Cyklosporínové deriváty substituované éterovou alebo tioéterovou skupinou v polohe 3 určenej na liečbu a prevenciu infekcie vírusom hepatitídy C

Číslo patentu: E 10814

Dátum: 30.09.2005

Autori: Fliri Hans Georg, Houck David Renwick

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález poskytuje cyklosporínové deriváty a farmaceutické kompozície, ktoré sú z týchto derivátov pripravené, na použitie pri liečbe alebo prevencii infekcie vírusom hepatitídy C u subjektu, ktorý liečbu alebo prevenciu0002 V roku 1989 bol nájdený vírus, ktorý zapríčiňuje potransfúznu hepatitídu a ktorý nie je typu A a ani typu B. Tento virus bol nazvaný vírus hepatitídy C (HCV). Od tej doby bolo okrem typov A, B a C nájdených niekoľko ďalších typov vírusov hepatitídy, pričom hepatitída spôsobená vírusom HCV je nazývaná hepatitída C. Predpokladá sa, že vírusom HCV je infikované niekolko percent svetovej populácie. Infekcia vírusom HCV obvykle prechádza do0003 Vírus HCV je obálkový RNA vírus, ktorého génom je tvorený jediným vláknom RNA s kladnou polaritou. Tento vírus patri do rodu Hepacivirus z čeľade Flavivirus (podľa Medzinárodnej komisie pre klasítikáciu vírusov,Medzinárodný zväz mikrobiologických spoločností). Rovnaké vírusy hepatitídy,napríklad vírusy hepatitídy B (HBV), čo sú DNA vírusy, sú vylučované imunitným systémom a napadnutie týmito vírusmi končí akútnou infekciou, s výnimkou novorodencov a kojencov s nevyvinutými imunologickými schopnosťami. Vírus HCV však pomocou dosiaľ neznámeho mechanizmu imunitnému systému uniká. Akonáhle dôjde k infekcii týmto vírusom, často sa rozvinie aj u dospelého jedinca s vyvinutým imunitným systémom trvalá infekcia.0004 Pokiaľ je s trvalou infekciou vírusom HCV spojená chronickáhepatítida, vyvinie sa veľmi často do cirhózy alebo rakoviny pečene. Operatívna enukleácia nádoru príliš nepomáha, pretože sa u subjektu často vyvinierekurentná rakovina pečene, ktorá je výsledkom pokračujúceho zápalu v0005 Z vyššie uvedeného vyplýva, že je stále potreba vyvíjať účinné terapeutické metódy liečby infekcie vírusom hepatitídy C. Okrem symptomatickej liečby, ktorá potláča zápal a ktorá používa protizápalové prostriedky, bol silný dopyt po terapeutickom prostriedku, ktorý znižuje infekciu vírusom HCV na úroveň, kedy zápal vymizne, a ktorý vírusy HCV úplne odstráni. Optimálny terapeutický prostriedok poskytuje virologickú odpoveď klasifikovanú ako trvalá virologická odpoveď, ktorá je deñnovaná akonedetegovatelné hladiny vírusu v krvi počas 6 mesiacov alebo dlhšie podokončení liečby hepatitídy C.0006 V súčasnosti je liečba interferónom ako samostatným Iiečebným prostriedkom alebo v kombinácii s ribavirínom jedinou účinnou metódou, pri ktorej je známe, že spôsobuje eradikáciu vírusu HCV. lnterferón však môže vírus eradikovat iba u približne 33 - 46 °/o liečenej populácie. U zostavajúcich subjektov nemá táto liečba žiadny účinok alebo poskytuje iba dočasný účinok. Lieky proti HCV, ktoré by bolo možné použit miesto interferónu alebo v kombinácii s ním, sú očakávané s veľkými nádejami.0007 Cyklosporín A je látkou, ktorá je známa svojou imunosupresívnou aktivitou a rozsahom terapeutických použití, vrátane protiplesňovej. antiparazitickej a protizápalovej aktivity a tiež aktivity proti HCV. U cyklosporínu A a určitých derivátov bola hlásená aktivita proti HCV, pozri publikácie Watashi a kol., 2003, Hepatology 3811282-1288, Nakagawa a kol., 2004, Biochem. Biopbys. Res. Commun. 313242-7, a Shimotohno a Watashi, 2004, American Transplant Congress, abstrakt č. 648 (American Journal of Transplantation,2004, 4(s 8)1-653).0008 Avšak problémom u niektorých cyklosporínov je ich nefrotoxicita. Napríklad cyklosporín A (Cyklosporín) môže spôsobiť nefrotoxicitu a hepatotoxicitu. Nefrotoxicita, vážna komplikácia pri cyklosporínovej terapii, je charakterizovaná intenzívnou renálnou vazokonstrikciou, ktorá často vedie kchronickému zraneniu s ireverzibilným poškodením štruktúry obličiek(Busauschina a kol., 2004 Myers a kol., 1988). Nefrotoxícita spojená s cyklosporínom bola zaznamenaná u 25 až 38 subjektov po transplantácii. Renálna dysfunkcia môže nastať kedykoľvek a jej rozsah sa môže pohybovať od skorého reverzibilného poškodenia cez neskorú progresiu až po ireverzibilné chronické zlyhanie obličiek. Akútna nefrotoxicita sa môže objaviť skoro po transplantácii alebo po niekoľkých týždňoch či mesiacoch a býva sprevádzaná oligúriou, akútnym znížením rýchlosti glomerulárnej ñltrácie a renálneho toku plazmy (Kahan, 1989).0009 Pri dlhodobom podávaní cyklosporínu je chronická nefrotoxicita charakterizovaná progresívnou a väčšinou ireverzibilnou poruchou funkcie obličiek a je podporovaná histologickými léziami, ktorých rozsah sa môže pohybovať od pruhovanej fibrózy po ischemický kolaps glomerulu, glomerulárnu sklerózu a tubulárnu atroñu.0010 V rámci celosvetového boja proti vírusu hepatitídy C je treba vyvinúť účinné metódy a kompozicie na liečbu alebo prevenciu infekcie, ktorú tento0011 Prekvapivo bolo zistené, že určité â-substituované cyklosporínové deriváty sú aktívne proti HCV. Bolo tiež zistené, že niektoré z uvedených 3 substituovaných cyklosporínových derivátov majú neočakávane velmi dobré0012 V jednom aspekte predložený vynález poskytuje cyklosporínové deriváty s aktivitou proti HCV. V určitých uskutočneniach predložený vynález zahŕňa 3-substituovaný cyklosporínový derivát vybraný zo skupiny obsahujúcej cyklosporín substituovaný éterovou skupinou v polohe 3 4-gamahydroxymetylleucín-cyklosporín substituovaný éterovou skupinou v polohe 3 cyklosporín substituovaný tioéterovou skupinou v polohe 3 4-gamahydroxymetylIeucín-cyklosporín substituovaný tioéterovou skupinou v polohe 3.0013 V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje cyklosporínovéderiváty s aktivitou proti HCV so zlepšenou bezpečnostnou rezervou (t.j. rozdielom medzi výškou dávky zlúčeniny požadovanou pre účinnú kontroluHCV a výškou dávky spôsobujúcou toxicitu).0014 V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje cyklosporínové deriváty so zlepšenou nefrotoxicitou a/alebo hepatotoxicitou v porovnaní so0015 V ďalšom aspekte predloženého vynálezu má cyklosporinový derivát vysoký terapeutický index proti vírusu hepatitídy C. Terapeutický index, alebo pomer cytotoxickej koncentrácie ku koncentrácii spôsobujúcej inhibiciu vírusu,je opísaný podrobnejšie nižšie.0016 Predložený vynález teda poskytuje cyklosporinový derivát snasledujúcim všeobecným vzorcom lsubstituent A je zvyšok vzorca lla alebo Ilbalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje jeden až šesť

MPK / Značky

MPK: C07K 7/64, A61P 31/14

Značky: prevenciu, cyklosporínové, liečbu, určenej, substituované, tioéterovou, skupinou, infekcie, vírusom, hepatitidy, polohe, deriváty, éterovou

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/77-e10814-cyklosporinove-derivaty-substituovane-eterovou-alebo-tioeterovou-skupinou-v-polohe-3-urcenej-na-liecbu-a-prevenciu-infekcie-virusom-hepatitidy-c.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Cyklosporínové deriváty substituované éterovou alebo tioéterovou skupinou v polohe 3 určenej na liečbu a prevenciu infekcie vírusom hepatitídy C</a>

Podobne patenty