Použitie hydroxylamínového derivátu na prípravu farmaceutického alebo kozmetického prostriedku na zvýšenie produkcie molekulových chaperónov, hydroxylamínový derivát a farmaceutické alebo kozmetické prostriedky s jeho obsahom

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísané použitie chemickej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na zvýšenie expresie molekulových chaperónov exprimovaných bunkou alebo v eukariotickej bunke, ktorá je vystavená fyziologickému stresu, na zvýšenie expresie molekulového chaperónu v bunke nad množstvo vyvolané daným fyziologickým stresom, alebo na liečenie choroby spojenej s funkciou chaperónového systému alebo spojenej s poškodením bunkovej membrány alebo membrány bunkovej organely, alebo na jej prevenciu, pričom chemickou zlúčeninou je hydroxylamínový derivát, ktorého tautomérne formy sú predstavované všeobecnými vzorcami (I) a (II), alebo jeho soľ, a/alebo akýkoľvek jeho opticky aktívny stereoizomér. Tiež je opísaný uvedený hydroxylamínový derivát a farmaceutické a/alebo kozmetické prostriedky s jeho obsahom.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka použitia hydroxylamínového derivátu na prípravu farmaceutického alebo kozmetického prostriedku na zvýšenie produkcie molekulových chaperónov a farmaceutických alebo kozmetických prostriedkov s obsahom tohto derivátu.Molekulové chaperóny sú bielkoviny, ktoré sprostredkovávąjú Skladanie bielkovinovej štruktúry. Viažu sa nekovalenme k odkrytým povrchom bielkovín, ktoré sú novosyntetizované, alebo denaturované, alebo zle zložené, napomáhajú im zložiť sa do správnej konformácie. Molekulové chaperóny sú tiež zapojené do radu bunkových pochodov, ako je syntéza bielkovín, translokácia bielkovín a replikácia DNA.Molekulové chaperóny zahŕňajú bielkoviny tepelného šoku, čo sú bielkoviny, ktorých expresia sa význanme zvyšuje v bunkách vystavených neobvykle vysokej teplote (tepelnému šoku) alebo vystavených širokej palete fyziologických stresov. Tento nárast expresíe molekulových chaperónov potom poskytuje bunkám ochranu proti škodlivým účinkom hypertémie, ako dokazuje tolerancia buniek proti teplotám, ktoré sú pre ne inak smrteľne vysoké, ak sú tieto bunky predkondicionované krátkym vystavením vysokej teplote.F yziologické stresy, ktoré indukujú bielkoviny tepelného šoku, zahmujú široký rad patologických stavov spojených s mnohými chorobami. Syntéza bielkovín tepelného šoku v bunkách vystavených takýmto stresom ukazuje tiež na ochranu daných buniek proti daným fyziologickým stresom, podobne ako v prípade reakcie na tepelný šok.Jedným takýmto patologickým stavom spojeným s indukciou molekulových chaperónov je ischemické poškodenie. Ischemické poškodenie tkaniva je dôsledkom obmedzenia zásobovania krvou z akejkoľvek príčiny. Napríklad pretrvávajúca koronárna oklúzia spôsobuje poškodenie myokardu, ktore vedie k nekróze srdcového svalu a ohrozuje šance na zahojenie, aj keď sa prúdenie krvi navráti. Časté poškodenia spôsobené ischémiou môžu byť v mozgu a môžu viest k odumretiu mozgového tkaniva.Bolo pozorované, že množstvo bielkoviny tepelného šoku hsp 70 sa zvyšovalo v myokarde počas ischémie vedúcej k nekróze dokonca vtedy, keď trvanie ischémie bolo krátke. V týchto prípadoch, podobne ako pri tepelnom šoku, ochraňoval zvýšený obsah bunkovej hsp 70 bunky proti dôsledkom ďalšej ischémie, ktorá by inak spôsobovala nekrózu (DAS, D. K. et al., Cardiovascular Res 578, 1993). Toto bolo pozorované tiež, keď boli ischémii podrobené potkanie bunky v bunkovej štruktúre (J. Clin. Invest. 93 759 - 767 (1994. Podľa tohto teda bielkoviny tepelného šoku syntetizované bunkami myokardu poskytujú ochranu proti ischemickému poškodeniu.Situácia v mozgovom tkanive je podobná, pričom cerebrálna ischémia vedie k zvýšeniu expresíe bielkovín tepelného šoku v mozgovom tkanive. Experimenty tiež potvrdili, že predchádzajúce pôsobenie subletálnej ischémie na zvieratá indukuje bielkovinu tepelného šoku (hsp 70) a chráni mozog proti závažnejšiemu následnému ischemickému napadnutiu (Simon et al., Neurosci. Lett. 163 135 ~Ešte ďalší priklad fyziologického stresu tkanív a orgánov spojený s molekulovýrni chaperónmi poskytuje zápalové ochorenie. Zápal je nešpecifickou odpoveďou hosti teľských buniek na prenilcnutie cudzej látky, ako je to V prípadoch infekcie rôznymi bakteriálnymi a vírusovými patogénmi a zahmuje zhlukovanie a aktiváciu leukocytov v mieste poranenia, čo vedie k tvorbe a uvoľneniu vysokých hladín reaktívnych foriem kyslíka a cytokínov. Tieto cytokiny a reaktívne kyslíkové radikály napádajú patogén, ale poškodzujú tiež hostiteľské tkanivo (Jacquier, Sarlin, Experientia 50 1031 - 1038 (1994. Uvažuje sa, že ako ochranu proti týmto toxickým mediátorom zápalu zvyšuje hostiteľské tkanivo produkciu molekulových chaperónov. Takto produkované molekulové chaperóny chránia hostiteľské bunky pred poškodením spôsobovaným reaktivnymi formami kyslika a ochraňujú bunky pred cytotoxicitou TNF a iných cytokínov a reaktívnych kyslíkových radikálov. V štúdiách na zvieratách bolo dokázané, že predchádzajúce vystavenie zvieraťa tepelnému šoku, ktorý spôsoboval nárast expresíe bielkoviny tepelného šoku (hsp 70), viedlo ku značnému zníženiu pulmonámych zápalov. Podľa tohto teda majú molekulové chaperóny protizápalovú funkciu. Príklady uvedene ilustrujú schopnost molekulových chaperónov chránit bunky pred rôznymi fyziologickými stresmi, ktoré narušujú bunkovú homeostatickú rovnováhu a spôsobujú poškodenie buniek. Pri molekulových chaperónoch sa tiež ukázalo, že sú výhodné pri liečení neoplaziem. Bolo napríklad uvedené, že ak sa nádorové bunky transfekujú génom kóduj úcim molekulový chaperón (65 kd hsp), strácajú svoju tumorigenicitu alebo vykazujú jej pokles (PCT prihláška č. PCT/GB 93/02339). Ďalej bolo tiež uvedené, že nádorové bunky v odpovedi na tepelný šok exprimujú molekulové chaperóny v zvýšenom množstve. Tie však nie sú prítomné v cytoplazme, ale na povrchu bunkových membrán (Ferrarini M. et al., Int. J. Cancer. 51 613 619 (1992. Zvýšená prítomnost molekulových chaperónov na bunkových povtchoch koreluje so zvýšenou citlivosťou NK (prirodzených zabíjacích) buniek na nádorové bunky, umožñujúcou lepšie cielenie, inñltráciu a zabíjanie nádorových buniek NK bunkami (Kurosawa et al., Eur. J.lmmunol. 23 1029 (1993. Vzhľadom na výhody spojené so zvýšenou expresioumolekulových chaperónov v bunkách by bola metóda na zvýšenie tejto expresíe alebo zvýšenie aktivity molekulových chaperónov veľmi žiaduca.Predložený vynález sa týka použitia chemickej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na zvýšenie expresíe molekulových chaperónov exprimovaných bunkou, ktorá je vystavené fyziologickému stresu na zvýšenie expresíe molekulového chaperónu v bunke nad množstvo vyvolané daným fyziologickým stresom, pričom chemickou zlúčeninou je hydroxylamínový derívát, ktorého tautoméme formy sú predstavované všeobecnými vzorcami (I) a (ll) alebo jeho soľ, a/alebo akýkoľvek jeho opticky aktívny stereoizomér, X X Ä o A Ž NX Ň włĺONR ľ (inA je alkyl, substituovaný alkyl, aralkyl, aralkyl substituovaný v arylovej a/alebo alkylovej časti, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, SK 284823 B 6Z je kovalentná väzba, kyslú( alebo NR, kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodika, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, aralkylu a aralkylu substituovaného v arylovej a/alebo alkylovej časti, R je alkyl alebo substituovaný alkyl, X v tautomére všeobecného vzorca (I) je halogén alebo substituovaný hydroxyl alebo amín, monosubstituovaný amín alebo disubstítuovaný amín, aX v tautomére všeobecného vzorca (II) je kyslík, ímín alebo substituovaný ímín, aR je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, aralkyl majúcí substituovanú arylovú alebo alkylovú časť, a acyl alebo substituovaný acyl, a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prípadne obsahujú intrarnolekulové kruhové štruktúry vytvorené spojením X a reaktívneho substituenta.V použití podľa vynálezu sa na bunku pôsobí pred fyziologickým stresom aj po fyziologickom strese.lným neobmedzujúcim uskutočnením vynálezu je použitie chemickej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na zvýšenie aktivity molekulového chaperónu v eukaryotickej bunke, ktorá je vystavené fyziologickému stresu na zvýšenie aktivity molekulového chaperónu v bunke nad množstvo vyvolané daným fyziologickým stresom,pričom chemickou zlúčeninou je hydroxylamínový derivát,ktorého tautoméme formy sú predstavované všeobecnými vzorcami (I) a (II) alebo jeho soľ, a/alebo akýkoľvek jeho opticky aktívny stereoizomér, x X z)/°g .ž l-z)-/°,l l l C ) kdeA je alkyl, substituovaný alkyl, aralkyl, aralkyl substituovaný v arylovej a/alebo alkylovej časti, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, Z je kovalentná väzba, kyslík alebo NR , kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substítuovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, aralkylu a aralkylu substituovaného v arylovej a/alebo alkylovej časti, R je alkyl alebo substituovaný alkyl, X v tautomére všeobecného vzorca (l) je halogén alebo substituovaný hydroxyl alebo amín, monosubstituovaný amín alebo disubstituovaný amín, aX v tautomére všeobecného vzorca (II) je kyslík, ímín alebo substituovaný ímín, aR je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, aralkyl majúci substituovanú arylovú alebo alkylovú časť, a acyl alebo substituovaný acyl, a zlúčeniny všeobecného vzorca (l) prípadne obsahujú intramolekulové kruhové štruktúry vytvorené spojením X a reaktívneho substituenta.iným predmetom je použitie chemickej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku alebo prípadne kozmetického prostriedku na liečenie choroby spojenej s funkciou chaperónového systému alebo spojenej s poškodením bunkovej membrány alebo membrány bunkovej organely,alebo na jej prevenciu, pričom chemickou zlúčeninou je hydroxylamínový derivát opísaný skôr.Ešte ďalším uskutočnením vynálezu je použitie hydroxylamínovćho derivátu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie kardiovaskulámych, vaskulámych,mozgových, alergických, imunitných, autoímúnnych ochorení, chorôb vírusového alebo bakteriálneho pôvodu, nádorových ochorení, chorôb kože a/alebo sliznice, alebochorôb epitelu obličkových kanálikov alebo stavov, ktoré môžu byť liečené kozmetickou intervenciou.Vynález sa tiež týka nových hydroxylarnínových derivátov, ktore majú široký rozsah biologických účinkov a vhodných na zvýšenie hladiny molekulových chaperónov v organizmoch alebo aktivity týchto molekulových chaperónov a na pripravu farmaceutických alebo kozmetických prostriedkov vhodných na tento účel.Ďalší predmet predloženého vynálezu predstavujú farmaceutické a kozmetické prostriedky, ktoré obsahujú nové hydroxylamínové deriváty spoločne s nosičmi a pomocnými látkami, ktoré sú všeobecne prijateľné v takýchto prostriedkoch.Tento vynález je aspoň čiastočne založený na neočakávanom objave, že hydroxylamínové deriváty, ktoré majú opísané štruktúry, sú schopné pri použití na pôsobenie na bunky zvyšovať množstvo molekulových chaperónov produkovaných týmito bunkami alebo zvyšovať ich aktivitu. Tento účinok je obzvlášť veľký, ked sú dané bunky pod fyziologickým stresom, ktorý indukuje expresiu molekulových chaperónov. V týchto prípadoch chemické zlúčeniny zvyšujú expresiu molekulových chaperónov na rrmožstvo vyvolané fyziologickým stresom samotným. Tento objav je významný z hľadiska úlohy, ktoré molekulové chaperóny zohrávajú v bunkách, ktorou sa samotné chránia pred patologickýrni účinkami rôznych chorôb, Teda, ked je nejaká zlúčenina schopná zvyšovať množstvo alebo aktivitu molekulových chaperónov exprimovaných bunkami, umožní to bunkám ochranu pred škodlivými účinkami chorôb alebo nápravu poškodenia nimi spôsobenú.Hydroxylamínové deriváty, ktorých tautoméme fonny sú predstavované všeobecnými vzorcami (I) a (II) alebo jeho soľ, a/alebo akýkoľvek jeho opticky aktívny stereoizomer, x X A A o A z N/ ą í z ÄR-/°RA je alkyl, substituovaný alkyl, aralkyl, aralkyl substituovaný v arylovej a/alebo alkylovej časti, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, Z je kovalentná väzba, kyslík alebo NR, kde R je vybrané zo skupiny pozostávąjúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substítuovaného arylu, aralkylu a aralkylu substituovaného v arylovej a/alebo alkylovej časti,R je alkyl alebo substituovaný alkyl, X v tautomére všeobecného vzorca (l) je halogén alebo substituovaný hydroxyl alebo amín, monosubstituovaný amín alebo disubstituovaný amín, aX v tautomére všeobecného vzorca (II) je kyshlc, ímín alebo substituovaný ímín, aR je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, aralkyl majúci substituovanú arylovú alebo alkylovú časť, a acyl alebo substituovaný acyl, a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prípadne obsahujú intramolekulové kruhové štruktúry vytvorené spojením X a reaktívneho substituenta.Tam, kde sa uvádza alkyl, rozumejú sa priame alebo rozvetvené alkylové skupiny zahŕňajúce krátke a dlhe reťazce. Typický počet uhlíkových atómov výhodných alkylových skupín s krátkym retazcom sa pohybuje od 1 do 8 a skupinou môže byť metylová, etylová, izopropylová, butylová, sek-butylová, pentylová, lerc-pentylová, hexylová,heptylová a oktylová skupina, a podobne, výhodnejšie sa pohybuje od l do 6 a skupinou môže byť metylová, etylo SK 284823 B 6Typický počet uhlikových atómov výhodných alkylových skupín s dlhým reťazcom sa pohybuje od 9 do 21 a skupinou môže byt nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová oktadeeylová, nonadeeylová, eícosylová a heneicosylová skupina, a podobne, výhodnejšie sa pohybuje od 9 do 17 a skupinou môže byť nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová a heptadecylová skupina.Výhodná cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá má krátky cykloalkylový reťazec od 3 do 8, a skupinou môže byť cyklopropylová, cyklobutylová,cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, a podobne výhodnejšie od 3 do 7, a skupinou môže byt cyklopropylová, cyklobutylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.Prípadne substituovaný aryl alebo alkyl znamená arylovú alebo alkylovú skupinu, ktorá má jednu alebo viac substituovaných skupin, ako je kyano-, hydroxylová, lcrátka alkylová (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová,butylová, izobutylová, sec-butylová, pentylová, terc-pentylová, hexylová, heptylová, oktylová a podobne), krátka alkoxylová (napr. metoxylová, etoxylová, propoxylová, izopropoxylová, butoxylová, izobutoxylová, sec-butoxylová,terc-butoxylová, pentoxylová, terc-pentyloxylová, hexylová a podobne), arylová (napr. fenylová, naftylová a podobne),nitro-, amino-, aminomonosubstituovaná krátkym alkylom(napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc-butyl) amino- a podobne, amino- disubstituované krátkymi alkylmi (napr. dimetylamino-, dietylaminoą dipropyIamino-, diizopropylamino-, dibutylamíno-, dipentylamino-, dihexylamjno-, a podobne), skupina mono-, di- alebo trihalogénového krátkeho alkylu (napr. chlórmetylová, LZ-dichlóretylová, trifluórmetylová a podobne) alebo halogénový atóm (napr. atóm fluóru, brómu a jódu), ako i podobné.Výhodná alkylová skupina znamená alkylovú skupinu s krátkym reťazcom, ako je opísane, substituovanú jednou alebo viacerými arylovými skupinami (pripadne substituovanú), a môže ňou byt skupina benzyl-, benzhydryI-, trityl-,l-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 2-benzhydryletyl-, S-fenylpropyl, l-metyl-2-fenyl-etyl-, l-fenylbutylą 4-tritylbutyl-, 1,1-dimetyl-2-fenetyl-, 4-fenylbutyl-, 5-fenylpentyl-, 6-fenylhexyl- a podobne, výhodnejšie nižšie alkylove skupiny s l až 4 uhlíkovými atómami substituovanými fenylovou skupinou, a môže ňou byť skupina benzyl-, Z-fenyletyl, l-metyl-Z-fenyletyla Výhodnými arylovými skupinami môžu byt skupiny fenyl-, naftyl-, pentalenyl-, antracenyl- a podobne,výhodnejšimi skupiny fenyl- a naftyl-.Výhodná 3- až S-členná, výhodnejšie 5- až 8-členná,nasýtená heterocyklická N-obsahujúca skupina znamená nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu l - 4 dusíkové atómy, a môže ňou byt skupina aziridinyl-, azatidinyl-, oxaziranyl-, pyrolidinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolidinyl-,perhydrotiazolyl-, perhydroizoxazolyh, piperídinyl-, piperazinyl-, perhydropiperidinyL, perhydropiperazinyh, morfolinyl-, perhydro- 1 H-azepinyl- a podobne.Výhodná heteroarylová skupina znamená nenasýtenú 3 až 8-člennú, výhodnejšie 5- až S-člennú, l až 4 dusíky obsahujúcu nenasýtenú heteromonocyklickú skupinu a môže ňou byt skupina pyrolyl-, pyrolinyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl- a jej N-oxid, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, triazolyl, tetrazolyl-, dihydrotriazinyl a podobne, alebo znamená nenasýtenú l - 5 dusíkov obsahujúcu kondenzovanú heterocyklickú skupinu a môže ňou byt skupina indolyl-, iZoindolyl-, indolizinyl-, benzimidazolyk, chino lyl-, izochinolyl-, indazolyl-, benzotriazolyl-, tetrazolopirídyl-, tetrazolopiridazinyL, dihydroüiazolopyridazinyl- a podobne, alebo znamená 3- až 6-člennú, výhodnejšie 5- až ó-člennú, l-2 kyslíky a l - 3 dusíky obsahujúcu nenasýtenú heteromonocyklickú skupinu a môže ňou byt skupina oxazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-(l,ZA-oxadiazolyl- a iné) a podobne, alebo znamená nenasýtenú 1-2 kyslíky a 1 - 3 dusíky obsahujúcu kondenzovanú heterocyklickú skupinu a môže ňou byť skupina benzoxazolyl-, benzoxadiazolyL, a podobne, alebo znamená 3-až 8- člennú, výhodnejšie 5- až ő-člennú, 1 - 2 síry a 1 -dusiky obsahujúcu nenasýtenú heteromonocyklickú skupinu a môže ňou byt skupina tienylu,alebo znamená 1 kyshk obsahujúcu nenasýtenú heteromonocyklickú skupinu a môže ňou byt skupina furylu, alebo znamená nenasýtenú 1-2 síry a l - 2 dusíky obsahujúcu kondenzovanú heterocyklickú skupinu a môže ňou byť skupina benzotiazolyl-, benzotiadiazolyl- a podobne.Výhodná aeylová skupina samotná alebo ako vytvárajúca časť acylovanej skupiny, znamená výhodne acylovú skupinu, ktorou môže byť alkanoyl- s krátkym reťazcom(napr. formyl-, acetyl-, propíonyl-, butyryl- a podobne), alkoxykarbonyl- s krátkym reťazcom (napr. metoxykarbonyL,etoxykarbonyk, propoxykarbonyl-, butoxykarbonyl-, tercbutoxykarbonyl- a podobne), alkylsu 1 fony 1-, s krátkym reťazcom (napr. metylsulfonyl-, etylsulfonyl- a podobne), arylsulfonyl- (napr. fenylsulfonyl- a podobne), aroyl- (napr. benzoy 1-, naftoyl-, a podobne), aryl-(alkanoyl s krátkym retazcom)-, (napr. fenylacetyl-, fenylpropionyl a podobne),cyklo-(alkyl s krátkym reťazeom)-, (alkanoyl s krátkym retazcom)-, (napr. cyklohexylacetyl a podobne), aryl-(alkoxy s krátkym reťazcom)-karbonyl- (napr. benzyloxykarbonyl a podobne), arylkarbamoyl- (napr. fenylkarbamoyl-, nañylkarbamoyl- a podobne), cykloalkylkarbamoyl- (napr. cyklohexylkarbamoyl- a podobne), skupina heteromonocyklickćho sulfonylu (napr. tíenylsulfonylu, furylsulfonylu a podobne), a daná acylová skupina môže byť pripadne substituovaná l-3 substituentmi, ako je napísané v odseku prípadne substituovaná.Výhodná w-aminoalkylová skupina znamená alkylovú skupinu s krátkym reťazcom obsahujúcu substituovaný N-atóm v polohe alkylověho reťazca a V ktorej je alkylový reťazec prípadne substituovaný jedným alebo viac substituentmi, výhodne jedným alebo dvoma halogćnmi (napr. chlórom, brómom, tluórom, jódom), hydroxylovou skupinou, alebo acetylénovou skupinou, kde acylová skupina je,ako bola definovaná, výhodnejšie jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s krátkym reťazcom, pričom definícia alkylu je rovnaká ako vyššie. N-Atóm V polohe alkylového reťazca môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s krátkym reťazcom, výhodne metylom, etylom, terc-butylom a podobne, cykloalkylkarbamoylom (napr. cyklohexylkarbamoylom a podobne), výhodnejšie môže byť N-atóm súčasťou nasýtenej heterocyklickej skupiny, ktorá obsahuje l-4 dusíkové atómy a ktorou môže byť skupina aziridinyI-, azatidinyl-, oxaziranyl-, pyrolidinyl-, imidazolidinyb, pyrazolidinyl-, perhydrotiazolyl-, perhydroizoxazolyh, piperidinyl-, piperazinyl-, perhydropiperidinyL, perhydropiperazinyl-, morfolinyl-, perhydro-lH-azepinyl- a podobne, N-atóm v polohe môže byt substituovaný arylovou skupinou (napr. fenylovou a podobne) a môže byť kvartemarizovaný krátkym alkylovým substituentom alebo oxidovaný.Ak je žiaduce, voľne bázy všeobecných vzorcov (I) a(Il) môžu byt premenené na adičné soli kyselín reakciou s organickými kyselinami a môžu byť acetáty, maleináty a podobne, alebo reakciou s anorganickýmí kyselinami a môžu byť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, SK 284823 B 6fosfáty a podobne, alebo reakciou s aminokyselinami a môžu byť arginínové soli, soli kyseliny glutámovej a podobne.V jednom neobmedzujúcom uskutočnení hydroxylamínového derivátu štruktúry I je Z kovalentná väzba alebo halogén, výhodne chlór alebo bróm. Výhodné zlúčeniny patriace k tejto skupine majú ako A a) aralkyl alebo aralkyl so substituovanou arylovou časťou, výhodne fenyl alkyl alebo fenyl alkyl, ktorý má jeden alebo dva substituenty, výhodne alkoxy, b) aryl alebo substituovaný aryl, výhodne fenyl alebo substituovaný fenyl, výhodne substituovaný fenyl obsahujúci jeden alebo viac alkylov, halogénov, haloalkylov, alkoxylov alebo nitroskupin, c) nañyl, d) N-obsahujúcu heteroarylovú skupinu vrátane tých, čo môžu byť kondenzované s benzénovým jadrom, výhodne pyridyl, e) S-obsahujúcu heteroarylovú skupinu, f) O-obsahujúcu heteroarylovú skupinu. Výhodne zlúčeniny patriace k tejto skupine majú ako R a) w-amino alkyl, b) w-amino alkyl, ktorý má mono- alebo disubstituovanú a.rr 1 ínovú časť a tiež substituovanú alkylovú časť hydroxy alebo acyloxy skupinou,výhodnou ako substitučnou skupinou alkylovej časti. Z w-aminoalkyl skupín a) až d) sú zvlášť výhodné tie, ktoré majú 3-8 uhlíkových atómov v alkylovej časti.Určité typy hydroxylamínových derivátov štruktúry l,ktore majú kovalentnú väzbu ako Z a halogén ako X, sú zverejnené v US patentoch č. 5 147 879, 5 328 906 a 5 296 606. Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené postupnú opísanými v citovaných US patentoch, výhodne diazotáciou zodpovedajúcich XNH 2 derivátov v prítonmosti príslušného hydrohalidu. Východiskové zlúčeniny možno získať známymi postupmi opísanými napr. v maďarskom patente č. lll 578 (1976), konkrétne spojením amídoximu štruktúry l (R 1 R 2 H) s napr. reaktívnym derivátom štruktúry 2 v prítomnosti bázy, a môžu byt diazotované obvykle bez izolácie a puriñkácie. Koncové skupiny A a R daných zlúčenín môžu byt ďalej amidifikované a derivované podľa potreby.V inom neobmedzujúcom uskutočnení hydroxylaminového derivátu štruktúry I je Z kovalentná väzba a X je hydroxy skupina OQ, kde Q je nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová alebo aralkylová skupina. Vo výhodnom uskutočnení je Q priamy alebo rozvetvený alkyl. V týchto zlúčeninách je A aryl alebo heteroaryl, výhodne N-obsahujúca heteroarylová skupina, a R je výhodne a) w-amino alkyl, b) u-amino alkyl, ktorý má mono- alebo disubstituovanú amínovú časť, c) -arrrino alkyl, ktorý má substituovanú alkylovú časť, d) -amino alkyl, ktorý má mono alebo disubstituovanú amínovú časť a tiež substituovanú alkylovú časť hydroxy alebo acylovou skupinou výhodnou ako substitučnou skupinou alkylovej časti. Z w-aminoalkyl skupin a) až d) sú zvlášť výhodné tie, ktoré majú 3 - 8 uhlikových atómov v alkylovej častí.Zvláštna skupina hydroxyamínových derivátov štruktúry I, kde Z je kovalentná väzba a X je OQ má štruktúru I. Štruktúra l obsahuje cyklus uzavretý prostredníctvom hydroxylovej skupiny. Tieto zlúčeniny predstavujú cyklíckú formu zlúčenín štruktúry I, pričom R je -CH 2-CH(OH)-R. R je priamy alebo rozvetvený alkyl, alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkyl, výhodne -amino alkyl, ktorý je prípadne substituovaný na svoje aminoskupine a výhodne obsahuje CH priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec. Najvýhodnejšie R je -amino alkyl mono- alebo disubstituovaný na aminoskupine, kde arninosubstituenty nezávisle od sebe môžu byt jeden alebo dva priame alebo rozvetvené alkyly alebo cykloalkyly, alebo dva aminosubstimenty spolu s priľahlým N-atómom tvoria 3- až 7-, výhodne S- až 7-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm. Z tohto majú výhodné zlúčeniny A, kto rým je fenyl, substituovaný fenyl, N-obsahujúci heteroaryl substituovaný N-obsahujúci heteroaryl, S-obsahujúci heteroaryl alebo substituovaný S-obsahujúci heteroaryl.Hydroxylamínové deriváty štruktúry I, ktoré majú kovalentnú väzbu ako Z a OQ, ako X sú zverejnené v mad skej patentovej prihláške č. 2385/1992. Tieto zlúčeniny možno pripraviť zo zodpovedajúcich halogénových derivátov uvedenej skupiny (hydroxylamínovýeh derivátov štruktúry I, kde Z je kovalentná väzba a X je halogén) postupmi opísanými v maďarskej patentovej prihláške č. 2385/1992, napr. reakciou s alkoxidmi alebo alkalickým uzavretím cyklu pre cyklícké zlúčeniny štruktúry I.V jednom neobmedzujúcom uskutočnení hydroxylamínovćho derivátu štruktúry I je Z kovalentná väzba a X je NRlkz, kde R 1 a R 2 nezávisle od seba sú H, priamy alebo rozvetvený alkyl, alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkyl, cykloalkyl, alebo R a R 2 spolu s dusikovým atómom k ním pripojeným tvorí nasýtený 3- až 7-, výhodne nasýtený 5- až 7-členný cyklus.Zo zlúčenín opísaných v práve predchádzajúcom odseku sú zvlášť výhodné tie, v ktorých je R a) w-amino alkyl,b) w-amino alkyl, ktorý má mono- alebo disubstituovanú amínovú časť, c) w-amino alkyl, ktorý má substituovanú alkylovú časť, d) w-amino alkyl, ktorý má mono- alebo disubstituovanú amínovú časť a tiež substituovanú alkylovú časť hydroxy alebo acyloxy skupinou výhodnou ako substitučnou skupinou alkylovej časti. Z týchto zlúčenín sú výhodnejšie tie, ktorých A je a) aralkyl alebo aralkyl so substituovanou arylovou časťou, Výhodne fenyl alkyl alebo fenyl alkyl, ktorý má jeden alebo dva substituenty, výhodne alkoxy, b) aryl alebo substituovaný aryl, výhodne fenyl alebo substituovaný fenyl, výhodne substituovaný fenyl obsahujúci jeden alebo viac alkylov, halogénov, haloalkylov,alkoxylov, nitroskupin alebo acylaminoskupín, c) naftyl, d) N-obsahujúcu heteroarylovú skupinu vrátane tých, čo môžu byt kondenzované s benzénovým jadrom, výhodne pyridyl,e) S-obsahujúcu heteroarylovú skupinu, t) O-obsahujúcu heteroarylovú skupinu.Hydroxylamínove deriváty štruktúry l, kde Z je kovalentná väzba a X je NRR 2 zahmujú známe, a tiež nové deriváty. Zlúčeniny, kde X je NH sú zverejnené v maďarskom patente č. 177578 (1976) a možno ich syntetizovať alkyláciou amidoximových derivátov štruktúry l (štruktúra I, kde RR 2 H) s reaktívnyrn derivátom štruktúry 2 v prítomnosti bázy.Zvláštna skupina hydroxyaminových derivátov štruktúry I, kde Z je kovalentná väzba a X je NRIRZ je poskytnutá štruktúrou I.Štruktúra l predstavuje cyklickú formu štruktúry l,ktorá obsahuje cyklus uzavretý prostredníctvom skupiny NRIRZ. Tieto zlúčeniny môžu byť odvodené zo zlúčenín štruktúry I, pričom R 2 je H a R je -CH 2-CH(OH)-R. R je priamy alebo rozvetvený alkyl, alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkyl.Zo zlúčenín štruktúry I sú výhodné tie, ktorých A je a) aryl alebo substituovaný aryl, výhodne fenyl alebo substituovaný fenyl, výhodne substituovaný fenyl obsahujúci jeden alebo viac alkylov, halogénov, haloalkylov, alkoxylov alebo nitroskupin, b) nañyl, c) N-obsahujúcu heteroarylovú skupinu vrátane tých, čo môm byt kondenzovane s benzénovým jadrom, výhodne pyridyl, d) S-obsahujúcu heteroarylovú skupinu, e) O-obsahujúcu heteroarylovú skupinu. Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny, ktoré obsahujú R, ktorým je a) w-amino alkyl, ktorý má mono- alebo disubstituovanú amínovú časť, b) w-amino alkyl, ktorý má mono- alebo disubstituovanú amínovú časť a tiež substituovanú alkylovú časť. Výhodne alkylová časť w-aminoalkylu z a) a b) obsa

MPK / Značky

MPK: C07D 295/08, C07D 213/78, C07D 213/89, C07D 413/04, A61K 31/44, C07D 217/26, C07D 307/68, C07D 333/38, C07C 259/02, C07D 215/54

Značky: kozmetického, derivátů, molekulových, prostriedky, použitie, produkcie, hydroxylamínového, prostriedku, kozmetické, obsahom, chaperónov, zvýšenie, přípravu, hydroxylamínový, derivát, farmaceutického, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/77-284823-pouzitie-hydroxylaminoveho-derivatu-na-pripravu-farmaceutickeho-alebo-kozmetickeho-prostriedku-na-zvysenie-produkcie-molekulovych-chaperonov-hydroxylaminovy-derivat-a-farmaceuticke.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie hydroxylamínového derivátu na prípravu farmaceutického alebo kozmetického prostriedku na zvýšenie produkcie molekulových chaperónov, hydroxylamínový derivát a farmaceutické alebo kozmetické prostriedky s jeho obsahom</a>

Podobne patenty