Stereoizomérne obohatené 3-aminokarbonylbicyklohepténpyrimidíndiamínové zlúčeniny a ich použitie

Číslo patentu: E 9008

Dátum: 15.11.2005

Autori: Argade Ankush, Singh Rajinder, Li Hui

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka stereoizomérne obohatených zmesí 4 N-(3-aminokarbonylbicyklo 2.2.1 hept-5-én-2-yl)-N 2-substituovaný fenyl-2,4-pyrimidíndiamínových zlúčenín, ktore vykazujú antiproliferatívne účinky, proliečiv týchto zlúčenin, medziproduktov a spôsobov syntézy na výrobu týchto zlúčenín a/alebo proliečiv, farmaceutických kompozícii, ktoré tieto zlúčeniny a/alebo proliečivá obsahujú, a tieto zlúčeniny a/alebo proliečivá V rôznych kontex toch, vrátane napríklad na použitie pri liečení nádorov a rakoviny.0002 Rakovina je skupina rôznych ochorení, ktoré sa vyznačujú nekontrolovaným rastom a širením abnormálnych buniek. Všeobecne sa na všetkých typoch rakoviny podieľa určitá abnormalita v kontrole rastu a delenia buniek. Dráhy regulujúce bunkové delenie a/alebo komunikáciu buniek sú pri rakovinových bunkách zmenené tak, že účinky týchto regulačných mechanizmov na kontrolu a obmedzenie rastu buniek nefungujú alebo ich tieto bunky obchádzajú. Prostredníctvom postupných mutácií a prírodného výberu sa v skupine abnormálnych buniek, všeobecne pochádzajúcich z jedinej zmutovanej bunky, hromadia ďalšie mutácie, ktoré im poskytujú selektívnu rastovú výhodu oproti iným bunkám a tak sa z nich vyvinie typ buniek, ktorý v mase buniek prevláda. Tento proces mutácií a prírodného výberu je zosilnený vďaka genetickej nestabilite, ktorú vykazujú mnohé typy rakovinových buniek. Túto nestabilitu získavajú bud v dôsledku somatických mutácií alebo zdedením zo Zárodočnej línie. Zvýšená mutabilita rakovinových buniek zvyšuje pravdepodobnosť, že sa budú vyvíjať smerom k vytvoreniu malígnych buniek. Ako sa rakovinové bunky vyvíjajú ďalej, niektoré z nich sa stávajú miestne invazívnymi a potom metastázujú, čím vnikajú do iných tkanív, ako je tkanivo, z ktorého tieto rakovinové bunky pochádzajú. Táto vlastnosť,spolu s rôznorodosťou rakovinových buniek, spôsobuje, že rakovina je ochorením, ktoré je obzvlášť ťažké liečiť a vyliečiť.0003 Tradičné spôsoby liečby rakoviny využívajú vyššiu proliferatívnu schopnosť rakovinových buniek a ich zvýšenú citlivosť na poškodenie DNA. Ošetrenie ionizujúcim žiarením. vrátane lúčov y a röntgenového žiarenia, a cytotoxickými činidlami, ako je bleomycín, cisplatina, vinblastín, cyklofosfamid, Sülluoruracil a metotrexát, spočíva vo všeobecnompoškodení DNA a dcstabilizžxcii chromozómovej štruktúry, čo nakoniec vedie k zničeniurakovinových buniek. Tieto ošetrenia sú obzvlášť účinné pri tých typoch rakoviny, ktoré majú chyby v kontrolnom bode bunkového cyklu, čo omedzuje schopnosť týchto buniek opravovať poškodenú DNA predtým, ako prebehne bunkové delenie. Neselektívna povaha týchto ošetrení má však často za následok vážne a vysílujúce vedľajšie účinky. Systémové použitie týchto liečiv môže mať za následok poškodenie normálnych zdravých orgánov a tkanív amôže ohrozovať dlhodobé zdravie pacienta.0004 Hoci boli vyvinuté selektívnejšie chemoterapeutické liečivá, vychádzejúce zo znalosti toho, ako sa v víaú rakovinové bunk , na ríklad látka s antiestro énn mi účinkami Y P tamoxifén, účinnosť všetkých spôsobov chemoterapeutických ošetrení je obmedzená v dôsledku vzniku rezistencie na tieto liečivá. Obzvlášť zvýšená expresia prenášačov cez bunkové membrány, ako je MdrI, spôsobuje vznik fenotypu rezistencie voči viacerým liečivám, ktorý je charakterizovaný zvýšeným odvádzaním liečiv z bunky. Tieto typy ada tácie rakovinovch buniek vážne obmedzuú účinnosť určitch sku ín chemol terapeutických činidiel. V dôsledku toho je zásadné identifikovať iné chemoterapeutické činidlá, obzvlášť účinné stereoizoméry a/alebo zmesi stereoizomérov, na ktorých základe je možne vyvinúť terapie účinné pri pôsobení na rôznorodú povahu proliferatívneho ochorenia a pri prekonávaní akejkoľvek rezistencie, ktorá sa môže vytvoriť v priebehu liečenia inými zlúčeninami. Okrem toho použitie kombinácií chemoterapeutických činidiel, vrátane rôznych stereoizomérov a/alebo zmesí stereoizomérov konkrétneho chemoterapeutického činidla,ktoré môžu mať odlišné vlastnosti a bunkové ciele, zvyšuje účinnost chemoterapie aobmedzuje vznik rezistencie voči liečivám. 0005 WO-A-03040141 opisuje 2,4 pyrimidín-diamíny na liečenie rakoviny. LSÚHRN0006 Podľa jedného aspektu vynálezu sa opisujú 4 N-(3-aminokarbonylbicyklo 2.2.lhept-5 én-2-yl)-2 N-substituovaný fenyl-Z,4-pyrimidindiamínové zlúčeniny, obohatené o špecifikované díasteroméry, ktoré vykazujú antiproliferatívne účinky proti množstvu rôznychtypov nádorových buniek. Podľa niektorých uskutočnení sa opisujú zlúčeniny štruktúmeho(ľ)1 NLN R s A 3 CCNH . , vrátane ich solí, hydrátov, solvátov a N-oxidov, ktoré sú obohatené o zodpovedajúci díasteromér štruktúmeho vzorca Ia, ktorý je označovaný ako (lR,2 R,3 S,4 S)-díasteromérkaždý zo symbolov R 1 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, nižšie alkyly,-(CH 3)-OH, -ORa, -O(CH 2)-R, -O(Cl~I 2)-Rb, -C(O)OR, halogény, -CF 3 a -OCF 3každý zo symbolov R 2 je nezávisle v braný zo sku in , ktorú tvoria vodík, nižšie alk l ,Y P Y Y Ykaždý zo symbolov R 3 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, nižšie alkyly,-(CH 2)-OH, -ORa, -O(CH 2)-R, -O(CH)-Rb, halogény, -CF 3, -OCF 3,každý zo symbolov R 4 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodik, nižšie alkyly,arylalkyly, -ORa, -NR°R°, -C(O)R, -C(O)OR a -C(O)NR°R°každý zo symbolov n nezávisle predstavuje cele číslo od l do 3každý zo symbolov R je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, nižšie alkyly a nižšie cykloalkylykaždý zo symbolov Rb je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria -ORa, -CF 3, -OCF 3, NR°R°, -C(O)Ra, -C(O)OR, -C(O)NR°R° a -C(O)NRRdkaždý zo symbolov R° je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík a nižšie alkyly,alebo alternatívne dva substituenty R môžu spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané,tvoriť 4- až 9-členný nasýtený kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 - 2 ďalšie heteroatómové skupiny vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)OR° a NR-C(O)NR akaždý zo symboov R nezávisle predstavuje nižší monohydroxyalkyl alebo nižší0007 Podľa niektorých uskutočnení sú zlúčeniny štruktúmeho vzorca I racemickou zmesouvrátane ich solí, hydrátov, solvátov a N-oxidov, kde majú symboly R 1, R 2, R 3 a R 5 významydefinované vyššie v prípade štruktúrneho vzorca I.0008 Podľa niektorých uskutočnení je touto zlúčeninou stereoizomérne obohatený diasteromér vyššie uvedeného štruktúmeho vzorca Ia, vrátane jeho solí, hydrátov, solvátov aN-oxidov, ktorý v podstate neobsahuje svoj enantiomér a akýkoľvek svoj iný diasteromér.0009 Opisujú sa tiež proliečivá týchto stereoizomérne obohatených zlúčenín. Tieto proliečivá môžu byť účinné vo forme proliečíva alebo môžu byt neúčinné až do doby, keď sa za fyziologických podmienok alebo iných podmienok použitia prevedú na formu účinného liečiva. V proliečivách je jedna alebo viac funkčných skupín stereoizomérne obohatených zlúčenín obsiahnuté. vo forme prekurzorových zvyškov, ktoré sa za podmienok použitia odštiepia z molekuly, obvykle hydrolyticky, enzymatickým štiepením alebo iným mechanizmom štiepenia, čím vzniknú funkčné skupiny. Napríklad primáme alebo sekundáme aminoskupiny môžu byt prítomné vo forme amidového prekurzorového zvyšku, ktorý sa štiepi za podmienok použitia za vzniku primámej alebo sekundárnej aminoskupiny. Proliečivátak obsahujú zvláštny typ chrániaeich skupín, označovaných prekurzorové skupiny,

MPK / Značky

MPK: C07D 413/12, C07D 239/48

Značky: zlúčeniny, 3-aminokarbonylbicyklohepténpyrimidíndiamínové, použitie, stereoizomérne, obohatené

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/76-e9008-stereoizomerne-obohatene-3-aminokarbonylbicykloheptenpyrimidindiaminove-zluceniny-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stereoizomérne obohatené 3-aminokarbonylbicyklohepténpyrimidíndiamínové zlúčeniny a ich použitie</a>

Podobne patenty