Chemické zlúčeniny

Číslo patentu: E 7857

Dátum: 15.02.2006

Autori: Yu Dingwei, Wang Bin, Mohr Peter, Han Yongxin, Lamb Michelle, Wang Tao

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka nových pyrazolových derivátov a farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú. Ďalej sa predkladaný vynález týka použitia týchto pyrazolo vých derivátov pri výrobe liečiv na použitie pri liečbe a prevencii rakovin.0002 Receptorové tyrozinkinázy (RTK) sú podrodinou proteínových kináz, ktoré majú významnú úlohu v bunkovej signalizácii, a ktoré sa podieľajú na množstve procesov súvisiacich s rakovinou, zahŕňajúc bunkovú proliferáciu, prežitie, angiogenézu a metastázu. V súčasnostibolo identifikovaných 100 rôznych RTK, vrátane kináz vzťahujúcich sa ktropomyozinu0003 Trk sú Vysoko afinitné receptory aktivované skupinou rozpustných rastových faktorov nazývaných neurotrofíny (NT). Rodina receptora Trk má troch členov - TrkA, TrkB a TrkC. Medzi NT patrí (i) nervový rastový faktor (NGF), ktorý aktivuje TrkA, (ii) rastový faktor odvodený od mozgu (BDNF) a NT-4/5, ktoré aktivujú TrkB a (iii) NT 3, ktorý aktivuje TrkC. Každý receptor Trk obsahuje extracelulárnu doménu (viažucu ligand), trans-membránovú oblast a intracelulámu doménu (vrátane kinázovej domény). Po väzbe ligandu kinázakatalyzuje autofosforyláciu a spúšťa signál transdukčných ciest.0004 Trk sú široko exprimované v nervovom tkanive počas ich vývoja, pričom Trk majú rozhodujúci význam pre udržanie a prežitie týchto buniek. Avšak post-embryonická úloha osi(alebo mostika) Trk/neurotroiin ostáva predmetom diskusie. Existujú správy, že Trk hrajú dôležitú úlohu ako vo vývoji, tak vo funkcii nervového systému (Patapoutían, A. et al Current0005 Vposlednom desaťročí bolo publikovaných množstvo prác vliteratúre, dokumentujúcich spojenie signalizácie Trk srakovinou. Napriklad, zatial čo Trk sú cxprimované v nízkych úrovniach mimo nervový systém dospelých, expresia Trk je zvýšená v poslednom štádiu rakoviny prostaty. Ako normálne prostatickć tkanivo, tak aj nádory prostaty závislé odzindrogénu, exprimujťi nízke hladiny Trk A a ncdetekovatcľné hladiny Trk B a C. Avšak, všetky izoformy receptorov Trk a rovnako ich príbuzné ligandy sú vo zvýšenej miere regulované v poslednom štádiu rakoviny prostaty nezávislej od androgénu. Existuje ďalší dôkaz, že tieto posledné štádia prostatickýeh rakovinových buniek sa stávajú, kvôli ich prežitiu, závislé od osi Trk/neurotrofín. Preto sa inhibitory Trk môžu stat uznávanou tríedou činidiel indukujúcich apoptózu špecifickú pre rakovinu prostaty nezávislú od androgénu(Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, 140-148).0006 Okrem toho, súčasné literárne práce tiež ukazujú, že nadexpresia, aktivácia,ampliñkácía a/alebo mutácia Trk sú spájané so sekrečným karcinómom prsníka (Cancer Cell,2002, 2, 367-376), kolorektálnou rakovinou (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949949) a rakovinou vaječnikov (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).0007 Existuje niekoľko správ o selektívnych inhibitoroch Trk tyrozínkinázy. Cefalon opísal CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) a iné analógy indolokarbazolu (WO 0114380) ako inhíbítory Trk. Preukázalo sa, že CEP-701 a/alebo CEP 75 l, pri kombinácii s chirurgicky alebo chemicky indukovanou abláciou androgénu sú účinnejšie v porovnani so samotnou monoterapiou. GlaxoSmithKline opisuje určité oxindolove zlúčeniny ako inhibitory Trk A v WO 0220479 a W 00220 Sl 3. Nedávno, Japan Tobacco opísal pyrazolylové kondenzované zlúčeniny ako inhibítory Trk (JP 2003231687 A).0008 Okrem uvedeného vyššie, Vertex Pharmaceuticals opísal pyrazolové zlúčeniny ako inhibítory GSK 3, Aurora, atď. v WOO 250065, WO 0262789,WO 03027 l 11 a WO 2004378 l 4a firma AstraZeneca opísala pyrazolové zlúčeniny ako inhibitory proti receptoru kinàzy lGF-l0009 V súlade s predkladaným vynálezom, prihlasovatelia objavili nove pyrazolové zlúčeniny alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré majú inhibičnú aktivitu proti Trk kináze, a sú preto využiteľné pre ich antiproliferatívnu a/alebo proapoptotickú (ako je motirakovínová) aktivitu. Vynález sa tiež týka spôsobtx prípravy uvedených pyrazolových zlúčenín alebo ich farmaceuticky prijateľný/ch solí, farmacculiekých kompozícii, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri výrobe liečiv na použitie pri vyvolaní antiproliferatívneho a/alcboproapoptotickćho účinku pri tcplokrvných živočíchoch, ako je človek.Predpokladá sa, že zlúčeniny nárokované týmto vynálezom budú účinné pri liečbe chorobných stavov, spojených s bunkovou proliferáciou, ako sú rakoviny (pevné nádory a leukémie) ñbroproliferatívne a diferenciačné choroby, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm,hemangióm, akútna a chronická nefropatia, ateróm, ateroskleróza, arteriálna restenóza,autoimúnne choroby, akútny a chronický zápal, choroby kostí a choroby očí s retinálnou0010 Ďalej sa predpokladá, že zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu budú cenné pri liečbe alebo prevencii rakovín vybraných zkongenitálneho ñbrosarkómu, mezoblastického nefrómu, mezoteliómu, akútnej myeloblastickej leukćmie,akútnej lymfocytickej leukémie, mnohonásobného myelómu, melanómu, rakoviny pažeráka,myelómu, hepatocelulárnej, pankreatickej, cervikálnej rakoviny, Ewingovho sarkómu,neuroblastómu, Kaposího sarkómu, rakoviny vaječníkov, rakoviny prsníka, vrátane sekrečnej rakoviny prsníka, kolorektálnej rakoviny, rakoviny prostaty, vrátane hormonálne refraktćrneho karcinómu prostaty, rakoviny močového mechúra, melanómu, rakoviny pľúc nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) a malobunkový karcinóm pľúc (SCLC), gastrickej rakoviny, rakoviny hlavy a krku, rakoviny obličiek, lymfómu, rakoviny štítnej žľazy vrátane papílárnej rakoviny štítnej žľazy, mezoteliómu a leukémie najmä rakoviny vaječníkov,rakoviny prsníka, kolorektálnej rakoviny, rakoviny prostaty a rakoviny pľúc - NSCLC aSCLC osobitne rakoviny prostaty, a osobitne hormonálne refraktérneho karcinómu prostaty.Pod robny opis gnálezu0011 Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)R a R 2 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria vodík, halogén, nitro, kyano,hydroxy, trifluórmetoxy, amino, karboxy, karbamoyl, sulfanyl, sulfamoyl, CMalkyl,Czóalkenyl, Cmalkinyl, Cmalkoxy, Cpgalkanoyl, Cmalkanoyloxy, N-(Cmalkylýamino,N,N-(C 1.5 alky 1)2 amino, Cnóalkanoylamino, N-(Cnőalkybkarbamoyl, N,N-(Ci.(,alkyl)2 karbamoyl, C 16 alkylS(O), kde a je 0 až 2, Cpóalkoxykarbonyl, N-(Cmalkybsulfamoyl,N,N-(Cóalkylhsulfamoyl, Cmalkylsulfonylamino, karbocyklyl alebo heterocyklyl kde R a R 2 môžu byť nezávisle od seba prípadne substítuované na uhlíku jedným alebo viacerými R 7 a kde pokiaľ uvedený heterocyklyl obsahuje časť -NH-, potom tento dusíkmôže byt prípadne substituovaný skupinou vybranou z RS X 1, X 2 a X 3 sú nezávisle N- alebo CR 9 R 3 a R 9 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria vodík, halogén, nitro, kyano,hydroxy, trifluórmetoxy, amino, karboxy, karbamoyl, sulfanyl, sulfamoyl, Cnöalkyl,Cmalkenyl, Czągalkinyl, Cmalkoxy, Cmalkanoyl, Cmalkanoyloxy, N-(Cnóalkybamino,N,N(C 1.5 a 1 kyl)2 amino, Cpőalkanoylamino, N-(Cmalkybkarbamoyl, N,N-(C 1.6 alkyl)karbamoyl, C 1.5 alky 1 S(O)a kde a je O až 2, Cnóalkoxykarbonyl, N-(CmalkyDsulfamoyl,N,N-(CLgalkybgsulfamoyl, Cmalkylsulfonylamino karboeyklyl-Rlo- alebo heterocyklyl-R- kde R 3 a R 9 môžu byť nezávisle od seba prípadne substituované na uhlíku jedným alebo viacerými R 12 a kde pokiaľ uvedený heterocyklyl obsahuje časť -NH-, potom tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z R 13R 4 a R 5 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria vodík, halogćn, nitro, kyano,hydroxy, triñuórmetoxy, amino, karboxy, karbamoyl, sulfanyl, sulfamoyl, Cnóalkyl, C 2. őalkenyl, Cmalkinyl, Ckóalkoxy, Cmalkanoyl, Cmalkanoyloxy, N-(Cmalkynamino,N,N-(C 5 alkyl)2 amino, Cmalkanoylamino, N-(Cpóalkybkarbamoyl, N,1 V-(C 1.5 alkyl)2 karbamoyl, C,.6 alkylS(O) kde a je O až 2, Cmalkoxykarbonyl, N-(Cmalkybsulfamoyl,N,N-(Cćalkybgsulfamoyl, Cmalkylsulfonylamino, karbocyklyl alebo heterocyklyl kde R 4 a R 5 môžu byt nezávisle od seba prípadne substituované na uhlíku jedným alebo viacerými RH a kde pokiaľ uvedený heterocyklyl obsahuje čast -NII-, potom tentodusík môže byt prípadne substituovaný skupinou vybranou z R 15A je priama väzba alebo Cmalkylćn kde uvedený Cmalkylćn môže byt prípadnesubslituovaný jedným alebo viaccrýixii RM

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, C07D 473/00, C07D 401/00, C07D 471/00, C07D 403/00, A61K 31/00

Značky: zlúčeniny, chemické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/76-e7857-chemicke-zluceniny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Chemické zlúčeniny</a>

Podobne patenty