Morfínanové deriváty kvartérnych amónnych solí substituované v polohe 14, spôsob ich prípravy a použitia

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

1 Morfinanove deriváty kvartérnych amónnych solí substítuované vpolohe 14, spôsob ich prípravy a použitiaPredložený vynález sa týka triedy moriinanových derivátov a ich kvartérnych amónnych solí substituovanýchrv polohe l 4,.ktoré.sa -môžu použiť ako vysoko účinné analgetiká alebo tiež ako opiátoví antagonisti Predložený vynález sa ďalej týka farmaceuticky akceptovateľných solí aicnľahko pripraviteľných derivátov, spôsobu ich výroby aich použitia na výrobu farmaceutických špecialít.Exístencia opiátových receptorov ako receptorov centrálneho nervového systému (CNS),ktoré dodávajú analgetické účinky, boli evidentne preukázateľne. Tieto receptory sú ďalej rozdelené do troch subtypov, , K a ö. Aktivácia týchto receptorov s opiátovýmí agonistami vedie k analgetickým účinkom. Aktivácia -receptoru zapríčiňuje vyšší analgetický účinok,pričom obzvlášť N-metylsubstituované morfínany s funkciou kyslíka v polohe 6 (morfin,oxymorfón, hydromorfón atď.) sú obzvlášť aktívni opiátoví agonisti asú používané ako účinné analgetiká. V minulosti hodne práce sa investovalo do štmktúrnej aktivity vrámci štúdií tejto triedy látok.V .lournal of Medicinal Chemistry 1984, 27, str 1575-1579 sú opísaná viaceré 14 metoxy-N-metylmorfínan-6-óny s rôznymi substituentmi v polohe 3. Tieto deriváty vykazujú vyššiu analgetickú aktivitu ako ich l 4-hydroxyanalógy.Detailná štúdia S-metyloxymorfónu ( l 4-hydroxy-5-metyldihydromorŕinóm je opísaná V Helvetica Chimica Acta (1988, 71, str 1801-1804), ktorá dospela k výsledku, že zavedenie S-metyl skupiny zníži opiátové agonisticke vlastnosti oxymorfónu.1989, 72, str. 1233-1239, v ktorej vplyv rôznych substituentov v polohe 3 a amino dusíka boli zhodnotenć.Nemecká zverejnená patentová prihláška DE 3412 727 opisuje 14-alkoxy-Nmetylmorfinatn-ő-ón (l 4-O-alkyloxymorfón) s vyššou aktivitou ako ich 14-hydroxy analógy.Ak namiesto N-metyl skupiny napríklad N-cyklopropylmetyl skupina, N-alyl skupina alebo N-tetrahydrofurfuryl skupina je zavedená, potom zvyčajne zlúčeniny spôsobujú čo je príčinou antagonistického účinku opiátových receptorov (pozri. Prog. Med. Chem. 1998, 35,83-132). Takí opiátoví antagonisti rušia oba analgeticke účinky ako aj vedľajší účinok opiátových agonístov (napr. respiračná depresia alebo obstipácia).Moifmanové deriváty a podobné heterocyklickć zlúčeniny sú tiež v nasledujúcej literatúre uvedenéKlein, P., et al., Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, American Chemical Society, Easton, US, Bd. 35, č. 24, 1992, strany 4589 až 4594Portoghese, P. S., et al., J ounal of Medícinal Chemistry, American Chemical Society,Washington, US, Bd. 37, č. 5,1994, strany 579 až 585Prekvapujúco sa teraz zístilo, že napriklad N-cyklopropylmetyl-, N-alyl- alebo Ntetrahydrofurfuryl substituované morfínan-ő-óny s arylalkylovými substituentmi alebo dlhšie zreťazené alkyl substituenti v polohe 14 sú vysoko aktívni opiátovi agonisti s výbornou analgetickou aktivitou. Veľmi vysoká analgetická aktivita umožňuje nizke dávkovanie, čo vedie k nižšiemu rozsahu vedľajšieho účinkuĎalej, tiež sa prekvapujúco zistilo, že kvarternizácia morfínan-6-ónov, ktoré vykazujú arylalkyl substituenti alebo alkyl substituenti v polohe 14, na jednej strane vedú k látkam s vyššou analgetickou aktivitou, ale na druhej strane k látkam s výborným opiátovým antagonizmom. Predtým oplsaná kvarternizácia l 4-hydroxy 1 n 0 rfinan-6-ónov (napr. oxymorfónu alebo naloxónu) vedie k významnému zoslabeniu účinnosti (pozri. M. A. lorio et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 1984, 19, 301-303). Okrem toho sa zistilo, že tieto nové látky rozvíjajú ich účinnost predovšetkým vperiférii, pretože nemôžu, alebo len v malom rozsahu, prekonať hematoencefalitickú bariéru.Predložený vynález poskytuje vysoko aktívne zlúčeniny vzorcov (l), (la), (IA) a (lAa) ako sú definované v nárokoch l a 2. Výhodné uskutočnenia sú dané v závislých nárokoch, spolu s ďalšími aspektmi vynálezu, ako sú kompozície a použitie. Formulácia zložená, najmä,v spojeni so zlúčeninami, ovýhodných uskutočneniach sa týka analogicky tiež ďalšíchaspektov vynálezu, ako sú kompozície a použitia.Ďalšie v hodne uskutočnenia sú definované ďaleĺ YZlúčeníny vzorcov (I) a (la), v ktorých substítuentí majú nasledujúci významR 1 Cj-Có-allkyl Cg-Có-alkenyl Cg-Có-alkinyl C 4-Cm-cykloalkylalkyl, kde cykloalkyl je C 3 Cm a alkyl je Cj-Có Cg-Cm-eykloalkylalkenyl, kde cykloalkyl je Cg-Cm a alkenyl je C 2 C 6 C 5-Cjó-cykloalkylalkinyl, kde cykloalkyl je C 3-Cj 0 a alkínyl je C 2 C() Cy-Cm-arylalkyl, kde aryl je Có-Cm-aryl a alkyl je Gj-Có-alkyl Cg-Cjó-arylalkenyl, kde arylje Có-Cgo-aryl a alkenyl je Cg-Có-alkenyl Cg-Cm-aŕylalkinyl kde aryl je Có-Cm-aryl a alkínyl je Cg-Có-alkinylR 2 C 4-C 6-alkyl Cg-Cóealkenyl CTCÓ-alkínyl C 4-Cjó-cykloalkylalkyl, kde cykloalkyl je C 3 cm a alkyl je CI-Cő C 5-Čĺjcàcykloalkylalkeňyl,kde cykloalkyl je C 3-Cm a alkenyl je C 2 C(3 Cg-C.G-cykloalkylalkínyl, kde cykloalkyl je C 3-C 10 a alkinyl je C 2 C 6 Cy-Cm-arylalkyl, kde aryl je C 6 C 0 aľyl a alkyl je Cj-Có-alkyl Cg-Cjó-arylalkenyl, kde aryl je Có-Cuy-aryl a alkenyl je Cg-Cg-alkenyl Cg-Cjó-arylalkinyl, kde aryl je Có-Cjg-aryl a alkinyl je Cg-Cgalkinyl C 3-C 6-alkenoyl C 3 C(,3 lklľl 0 yl Cg-Cjó-arylalkenoyl, kde aryl je C 6 C 0 aľyl a alkenoyl je Cj-Cú-Alkenoyl Cq-Cjó-arylalkinloyl, kde aryl je CG-Cm-aryl a alkinoyl je Cg-CóalkinoyR 3 vodík CjCó-ąlkyl Cg-Có-alkenyl Cy-Cm-arylalkyl, kde aryl je Có-Cjo-aryl a alkylje CCó-alkyl Cg-(Ějó-arylalkeląyl, kde aryl je Có-Cjo-aryl a alkenyl je Cz-Có-alkenyl alkoxyalkyl,kde alkoxy je Cj-Có-alkoxy a alkyl je Cj-Có-alkyl COg(Cj-C.~,-alkyl) CO 2 H CHgOH.R 4 vodík hydroxy Cj-Cg-alkyloxy Cg-Cjg-allçyloxyalkoxy, kde Alkyloxy je C|C 4 a alkoxy je CVCG-alkyloxy Cj-Có-alkyloxy Cz-Cg-alkenyloxy Cz-Có-alkinyloxy C 4-Cmcykloalkylalkyloxy, kde cykloalkyl je C 3-Cm a alkyl je Cj-Cg C 5-Cjó-cykloalkylalkenyloxy,kde cykloalkyl je Crcjo a alkenyl je Cz-Có C 5-Cjg-cykloalkylalkinyloxy, kde cykloalkyl je C ~.-Cm a alkínyl je C 2 C(, C 7-Cjó-arylalkyloxy, kde aryl je C 6 C| 0 aľyl a alkyl je Cj-Có-alkyl Cg-Cm-arylalkenyloxy, kde aryl je C 6 C| 0 aľyl a alkenyl je Cg-Có-alkenyl Cg-Cmarylalkinyloxy, kde aryl je C 6 C 10 aľyl a alkinyl je Cg-Có-alkinyl, Cj-Có-alkanoyloxy C C 6 alkenoyloxy Cj-Cg-alkinoyloxy Cy-Cm-arylalkanoyloxy, kde aryl je C 6 C|Qaľyl a alkanoyloxy je Cj-Có-alkylanoyloxy Cq-Cjó-arylalkenoyloxy, kde Aryl je C 6 C 0 aľyl a alkenoyloxy je Cgl-Cg-alkenoyloxyt Cy-Cló-arylalkinoyloxy, kde aryl je Có-Clg-aryl a alkínoyloxyje Cg-Có-alkínoyloxyR 5 vodík hydroxy Cj-Có-alkyloxy CTGO-alkyloxyalkoxy, kde alkyloxy je C.-C 4 a alkoxy je Cj-Có-alkyloxy Cj-Có-alkyloxy Cg-Có-alkenyloxy Cg-Có-alkínyloxy C 4-C,cykloalkylalkyloxy, kde cykloalkyl je C 3-Cjg a alkyl je Cj-Cg C 5-C,ó-cykloalkylalkenyloxy,kde cykloalkylje Cg-Cm a alkenyl je C 2 C(), Cg-Cm-cykloalkylalkinyloxy, kde cykloalkyl je Cg-Cm a alkínyl je Cz-Có Cy-Cjó-arylalkyloxy, kde aryl je Cg-Cw-aryl a alkyl je Cl-Có-alkyl Cg-Cjó-arylalkenyloxy, kde aryl je Có-Cm-aryl a alkenyl je Cg-Có-alkenyl Cg-Cjgarylalkínyloxy, kde aryl je C 6 C(aľyl a alkinyl je Cg-Cú-allcinyl Q-Cg-alkanoyloxy C 7 C| 6 zurylalkanoyloxy, kde aryl je CÓ-Cm-aryl a alkanoyloxy je Cj-Có-alkylanoyloxyv Vpredloženom vynáleze alkyl, alkenyl a alkinyl pozostáva zrozvetveneho alebo nerozvetveného alkylu, alkenylu a alkinyltl.Aryl môže byt nesubstítuovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle s hydroxy, halogeul, nítro, kyano, tíokyanato, trífluórmetyl, Cj-Cyalkyl, Cj-Cg-alkoxy, COzH, 4 CONH 2, CO 2(C.-C 3-alkyl), CONH(C.-C 3-alkyl), CON(C.-C 3-alkyl)2, CO(C.-C 3-alkyl) amino (Ci-Cg-monoalkylkunino, (C.-C 3-díalkyl)amino, C 5-Có-cykloalkylamino (C.-C 3 alkanoyl)an 1 ido, SH, SO 3 H, SO 3(C.-C 3-alkyl), S 0 g(C.-C 3-alkyl), S 0(C.-C 3-alkyl), C,-C 3 alkyltio alebo CpCg-alkanoyltio.Vyššie uvedené definície pre alkyl, alkenyl, alkinyl a aryl sú pre všetky substituenti predloženej prihlášky.Ak (cyklícká nasýtená skupina) obsahuje heteroatóm, potom sú to výhodne l až 3 heteroatómy, obzvlášť 1 až 2 najvýhodnejšie-jeden heteroatóm, výhodne vybraný z O, S, N,P a B a výhodnejšie O, S a N. i aVo vzorcoch (IA) a (IÁa) substítuentí majú výhodne nasledujúci významR. Q-Có-alkyl C 2-C 6-alkenyl Cz-Cçalkinyl C 4-Clg-cykloalkylalkyl, kde cykloalkyl je C 3 C 10 a alkyl je Cľcó Cg-C.g-cykloalkylalkenyl kde cykloalkyl je CyCm a alkenyl je CQ-Có C 5-C.ó-cykloalkylalkinyl, kde cykloalkyl je Cg-Cm a alkinyl je C 2 C(, Cy-Cm-arylalkyl, kde aryl je Có-Cm-aryl a alkyl je C.~C(,-alkyl Cg-Ció-arylalkenyl, kde aryl je C 6 C()aľyl a alkenyl je Cz-Có-alkenyl Cg-Cjó-arylalkinyl, kde aryl je Có-Clg-aryl a alkinyl je Cg-Có alkinylObidva substituentí R. môžu byt rovnaké alebo rôzneR 2 Cj-Có-alkyl Cg-Có-alkenyl Cg-Có-alkinyl C 4-Cm-cykloalkylalkyl, kde cykloalkyl je C 3 Cm a alkyl je Cl-Có Cg-Cjó-cykloalkylalkenyl, kde cykloalkyl je C 3-Cm a alkenyl je Cz-Cć Cg-C.ó-cykloalkylalkinyl, kde cykloalkyl je C 3-Cm a alkinyl je C 2 C 6 Cy-Ció-arylalkyl, kde aryl je Cú-Clo-aryl a alkyl je Cl-Có-alkyl Cg-Cm-arylalkenyl, kde aryl je Có-Clo-aryl a alkenyl je C 2 ~C 6-all(enyl Cg-Cm-arylalkinyl, kde aryl je Có-Cjg-aryl a alkinyl je Cz-Cç alkinyl CpCó-alkanoyl Cg-Có-alkenoyl Cg-Có-alkinoyl Cq-Cm-arylalkanoyl, kde aryl je C 6 Cĺo-aryl a alkanoyl je Q-Có-alkyl, Cg-Cló-arylalkenoyl, kde aryl je C 6 C| 0 aľyl a alkenoyl je Cg-Có-alkenoyl Cq-Cjó-arylalkinoyl, kde aryl je Cg-Cm-âĺyl a alkinoyl je Cg-Có-alkinoylR 3 vodík Cl-Có-alkyl Cg-Cg-alkenyl Cv-Cjó-arylalkyl, kde aryl je Có-Qo-aryl a alkyl je C,Cçalkyl Cg-Cló-arylalkenyl, kde aryl je Có-Cwaryl a alkenyl je Cz-Cg-alkenyl alkoxyalkyl,kde alkoxyje Cj-Cg-alkoxy a alkyl je C j-Có-alkyl COÄCI-Có-alkyl) CO 2 H CHZOH.R 4 vodík hydroxy Cl-CG-alkyloxy CyCm-alkyloxyalkoxy, kde alkyloxyje Ci-C a alkoxy je Q-Cú-alkyloxy Cj-Có-alkyloxy Cg-CG-alkenyloxy Cg-Có-alkinyloxy C 4-C,cykloalkylalkyloxy, kde cykloalkyl je C 3-Cm a alkyl je C j-Có C 5-C.çpcykloalkylalkenyloxy,kde cykloalkyl je C 3-Cm a alkenyl je C 2 C 6 Cg-C.g-cykloalkylalkinyloxy, kde cykloalkyl je Cg-Cm a alkinyl je Cz-Có Cy-Cm-arylalkyloxy, kde aryl je CÓ-Clo-aryl a alkyl je C .-C 6-alkyl Cg-Cm-arylalkenyloxy, kde aryl je CçCjg-aryl a alkenyl je Cg-Cg-alkenyl Cg-Cmarylalkinyloxy, kde aryl je Cô-Clg-aryl a alkinyl je Cg-Cçalkinyl Cl-Có-alkanoyloxy C.-C 6 ~ alkenoyloxy Q-CÓ-alkinoyloxy Cą-Cig-arylalkanoyloxy, kde aryl je Cg-Clg-aryl a alkanoyloxy je Q-Có-alkylanoyloxy Cg-Ció-arylalkenoyloxy, kde aryl je C 6 C| 0 aľyl a alkenoyloxy je Cg-Có-alkenoyloxy Cy-Cm-arylalkinoyloxy, kde aryl je Có-Clo-aryl aR 5. Vodík hydroxy C .-Cg,-alkyloxy Cz-Cm-alkyloxyalkoxy, kde alkyloxy je Ci-C 4 a alkoxy je Cj-Có-alkyloxy Cj-Có-alkyloxy Cg-Có-allçenyloxy Cg-Có-alkinyloxy C 4-C 16 cykloalkylalkyloxy, kde cykloalkylje C 3-Cm a alkyl je Cj-Có Cg-Cj 6-cykloalkylalkenyloxy,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/485, C07D 489/00, A61P 25/00

Značky: solí, polohe, substituované, spôsob, přípravy, kvartérnych, použitia, morfínanové, deriváty, amónnych

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/76-e3841-morfinanove-derivaty-kvarternych-amonnych-soli-substituovane-v-polohe-14-sposob-ich-pripravy-a-pouzitia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Morfínanové deriváty kvartérnych amónnych solí substituované v polohe 14, spôsob ich prípravy a použitia</a>

Podobne patenty