Spôsob prípravy karbonitrilov 7-subtituovaného-3-chinolínu a 3-chinol-4-ónu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Spôsob prípravy karbonitrilov 7-substituovaného-3-chinolinu a 3-chinol-4-ónu Vynález sa týka spôsobu prípravy 7-substituovaných-3-chinolínkarbonitrilov a medziproduktov užitočných v spôsobe prípravy 7-substituovaných-3-chinolín karbonitrilov a ich farmaceutický prijatelných solí.Proteínkinázy sú enzýmy, ktoré katalyzujú prenos fosfátovej skupiny z ATPbielkovine. Regulácia týchto proteínkináz je podstatná na riadenie širokého spektra udalosti v bunke, vrátane proliferácie a migrácie. Špecifické proteinkinázy sa priradujú rozmanitým stavom vrátane rakoviny Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)j, restenózy Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5, 200 (1995) Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16, 401 (1995), ateroskierózy Raines, E. W. , Bioessays, 18, 271 (1996),angiogenézy Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997) Folkman, J.,Nature Medicine,1, 27 (1995) a osteoporózy Boyce, J. Clin. Invest., 90, 1622(1992) a mŕtvice (Paul, R. a spol., Nature Medicine, 7 (2), 222 (2001). Účinná priprava zlúčenin, ktoré sú inhibitormi proteíntyrozinkináz a sú užitočné na liečenie rakoviny, je dôležitá.Zlúčeniny opísané v dokumente WO 9843960 (US 6,002,008) a vo W 0 0172711 sú 3-chinolínkarbonitrilové deriváty, ktoré sú inhibitormi proteíntyrozinkináz a sú užitočné na liečenie rakoviny. Vyššie uvedené zlúčeniny boli pripravenéspôsobmi, ktoré sú efektívne na počiatočnú prípravu cieľových látok. Požaduje sa.však nový a účinný alternatívny zdroj dôležitých medziproduktov užitočných vpríprave 3-chinolínkarbonitrilových derivátov. Okrem toho sa požaduje alternatívny spôsob prípravy 7-substituovaných-3-chinolínkarbonitrilov.Ďalší rad nových 3-chinolínkarbonitrilov, ktoré sú tiež vysoko účinnými inhibitormi proteíntyrozinkináz a sú užitočné na liečenie rakoviny, je opísaný v zverejnenej prihláške vynálezu WO 00/18740. Vhodné spôsoby prípravy 3 chinolínkarbonitrilov sú opísané v danom dokumente, avšak, stále je v tejto oblastipotreba ešte vhodnejších spôsobov prípravy dôležitých medziproduktov a2 konečných produktov užitočných pri príprave 3-chinolínkarbonitrílov užitočných na liečenie rakoviny.Preto sú metódy prípravy 7-substituovaných-3-chínolínkarbonitrllov a medziproduktov na uľahčenie ich prípravy veľmi cenné.Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť alternatívny spôsob prípravy 7 substituovaných-3-chínolínkarbonitrilov a medziproduktov užitočných v spôsobeprípravy 7-substítuovaných-3-chinolínkarbonitrilov, ktoré sú vysoko účinné akoinhibítory proteínkináz užitočných na liečenie rakoviny.Predmetom tohto vynálezu je poskytnút nový spôsob prípravy 7 substituovaných-3-chinolínkarbonítrilov pomocou nahradenia 7-fluórskupiny 7-fluór 4-(substituovaná aminoskupina)chíno|ínkarbonitrilov.Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť nový spôsob prípravy 7 substituovaných-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarbonitrilov pomocou nahradenia 7 fluórskupiny 7-fIuór-4-oxo-1 ,4-dihydro-3-chinolínkarbonitrilov.Tento vynález poskytuje spôsob prípravy 7-substituovaných-B-chinolín karbonitrilov vzorca Iq je celé číslo 0 až 5m je celé číslo 0 až 2n je celé číslo 2 až 5R 1 je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alebo aryl s 6 až 12 uhlíkovými atómami, alebo heteroarylový kruh, tento arylový alebo heteroarylový kruh je volitelne kondenzovaný na ďalší arylový alebo heteroarylový kruh, kde heteroaryl je určený ako 5 alebo 6 členná aromatická kruhová skupina obsahujúca najmenej jeden a až do 4 heteroatómov vybraných z O, S, a N tieto arylové alebo heteroarylové kruhy voliteľne.kondenzované môžu voliteľne byt substituované s 1 až 4 substituentami nezávislevybranými zo skupiny pozostávajúcej z -J, -NOg, -NHz, -OH, -SH, -CN, -N 3, -COOH,-CONH 2, -NHC(O)NH 2, -C(O)H, -or-ą, -OCF 3, -R 4, -OR 4, -NHR 4, -NR 4 R 4, -s(o)R 4,-NHSO 2 R 4, -RSOH, -R 5 OR 4, -R 5 NH 2, -R 5 NHR 4, -R 5 NR 4 R 4, -R 5 SH, -R 5 s(o),R 4,-NHRGOH, -N(R 4)R°OH, -N(R 4)R 6 OR 4, -NHRsNHg, -NHR 5 NHR 4, -NHR 6 NR 4 R 4,-N(R 4)R 5 NH 2, -N(R 4)R 6 NHR 4, -N(R 4)R 6 NHR 4 R 4, -ORSOH, -oReoRí -OR 5 NH 2,-ORGNHRÍ -OR 6 NR 4 R 4, -OC(O)R 4, -NHC(O)R 4, -NHC(O)NHR 4, -OR 5 C(O)R 4,-NHR 5 C(O)R 4, -C(O)R 4, -C(O)OR 4, -C(O)NHR 4, -C(O)NR 4 R 4, -R 5 C(O)H, -R 5 C(O)R 4,-R 5 C(O)OH, -R 5 c(o)oR 4, -R 5 C(O)NH 2. -R 5 C(O)NHR 4, -R 5 C(O)NR 4 R 4, -R 5 OC(O)R 4,R 5 OC(O)NH 2, -R 5 OC(O)NHR 4 a -R 5 OC(O)NR 4 R 4, a -YR 7 skupiny, kde Y je nezávisle vybrané z -o(o)-, -o(o)o-, -oc(o)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -Nl-lsoz-,-SO 2 NH-, -C(OH)H-, -Q(C(Rô)g)q-, -(C(R 8)2)q-, -(C(R 8)2)qQ-, -CEC-, cis- a transo je -o-, -s(o) -NH~,. alebo -NR 9 J je halogén vybraný z fluóru, chlóru, brómu a jóduR 2, R 2 a R 3 sú každý nezávisle vybraný z alkylovovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovýmiatómami, alkenylovej skupiny s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkinylovej skupinys 2 až 6 uhlíkovými atómami, kde každá nezávislá alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina je vollteľne substituovaná s -NOg, kyanoskupinou alebo -QR 4,alebo R 2, R 2 a R 3 sú každý nezávisle vybraný z -(C(R 8)2)q-ary|u, -(C(R 3)2)q-heteroarylu, -(C(R 8)2)q-heterocyklylu, -(C(R 8)2)-Q-(C(R 8)2)q-aryIu, -(C(R 8)2)-Q-(C(R 8)2)qheteroarylu, -(C(R 8)2)-Q-(C(Ra)g)q-heterocyklylu, -(C(RB)2)n-Q-(C(R 8)2)n-Q-arylu,-(C(R 8)2)-Q-(C(R 8)2)-Q~heteroarylu a -(C(R 8)2)-Q-(C(R 8)2)-Q-heterocyklylu, kde heterocyklylová skupina môže voliteľne byt substituovaná na uhlíku alebo dusíku skupinou vybranou z -R 4, -(C(R 8)2)q-arylu, -(C(R 8)2)q-heteroarylu, -(C(R 8)2)q-hetero-4 cyklylu, -(C(R 8)2)q-SO 2 R 4, alebo heterocyklylová skupina môže voliteľne byt substituovaná na uhlíku s (C(R 8)2)qQR 4, alebo heterocyklylová skupina môže voliteľne byt substituovaná na dusíku s -(C(R 8)2)-QR 4, a tiež kde arylová alebo heteroarylova skupina môže voliteľne byť substituovaná skupinou vybranou z -NOz,kyanoskupiny, -R 4, -(C(R 8)2)q-arylu, -(C(R 8)2)q-heteroarylu, -(C(R 8)2)q-heterocyklylu,-(C(R 8)2)q-SO 2 R 4 a -(C(R 8)2)q-QR 4 a ďalej za predpokladu, že R 2 a R 2 sa môžu voliteľne brat spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, čím tvoria heterocyklický-kruh, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z dusíka, kyslíka a síry, kde tento heterocyklický kruh môže voliteľne byt substituovaný na uhlíku alebo dusíku so skupinou -R 4, alebo tento heterocyklický kruh môže voliteľne byt substituovaný na uhliku s -(C(R 8)2)q-QR 4, alebo tento heterocyklický kruh môže voliteľne byt substituovaný na dusíku s -(C(R 8)2)-QR 4R 4 je monovalentá skupina nezávisle vybraná z alkylu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,alkenylu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, a alkinylu s 2 až 6 uhlíkovými atómamiR 5 je divalentná skupina nezávisle vybraná z alkylu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,alkenylu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, a alkinylu s 2 až 6 uhlíkovými atómamiR 6 je divalentná alkylová skupina s 2 až 6 uhlíkovými atómamiR 7 je cykloalkylový kruh s 3 až 10 uhlíkovými atómami voliteľne substituovaný s jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylový alebo heteroarylový kruh, voliteľne kondenzovaný na ďalší arylový alebo heteroarylový kruh, kde tento arylový alebo heteroarylový kruh voliteľne kondenzovaný, môže voliteľne byt substituovaný s 1 až 4 substituentmi vybranýmizo skupiny pozostávajúcej z arylu, -CHg-arylu, -NH-arylu, -O-arylu, -S(O)faryIu, -J,

MPK / Značky

MPK: C07D 215/54, C07D 409/12, C07D 405/12, C07D 417/12, C07D 401/12, C07D 215/22

Značky: spôsob, 7-subtituovaného-3-chinolínu, 3-chinol-4-ónu, karbonitrilov, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/75-e254-sposob-pripravy-karbonitrilov-7-subtituovaneho-3-chinolinu-a-3-chinol-4-onu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy karbonitrilov 7-subtituovaného-3-chinolínu a 3-chinol-4-ónu</a>

Podobne patenty