Nové makrolidy, používané proti zápalovým a alergickým chorobám

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Nové makrolidy, používané proti zápalovým a alergickým chorobám0001 Tento vynález sa týka nových makrolidových zlúčenín, použitia uvedených zlúčenín ako liečiv, predovšetkým pre liečbu alebo prevenciu zápalových a alergických chorôb,farmaceutických kompozícii obsahujúcich uvedené zlúčeniny a spôsobov ich prípravy. Vynález sa týka predovšetkým makrolidových zlúčenín s protizápalovou aktivitou sprostredkovanou primárne prostredníctvom inhíbície fosfodiesterázy 4 (PDE 4) čo ich činí užitočnými pre liečbu a/alebo prevenciu zápalových a alergických ochorení, ako je chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), astma, reumatická artrítída, atopícká dermatitída alebo0002 Cyklický adenozín monofosfát (cAMP) je kľúčový druhý messenger v bunkách. Je známe, že zvýšené úrovne cyklického AMP potláčajú bunkové odozvy v rôznych typoch zápalových a imunitných buniek, zahŕňajúcich lymfocyty, monocyty, makrofágy, neutrofily,eosinoiily, bazofily a pľúcne epiteliálne bunky. Intraceluláme koncentrácie cAMP sú regulované adenylyl cyklázou a cyklíckými nukleotidovými fosfodiesterázámi (PDE). PDE sú rodinou enzýmov, ktorá ínaktivuje cyklícké nukleotidy cAMP a cGMP prostrednictvom hydrolýzy na AMP a GMP. Enzým PDE 4 špecifický na cAMP je prevažne enzým v protízápalových bunkách. Je známe, že PDE 4 je zahrnutá v zápalových procesoch (pozri napr. Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, str. l 67 alebo Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol.(2005), 5, str. 238). Má sa za to, že inhibítory PDE 4 budú užitočné v liečbe a/alebo profylaxii zápalových a alergických chorobách, ako sú astma, chronická bronchitída, emfyzém, atopícká dermatitída, žihľavka, alergická rinitída, alergická konjuktivítída, psoriáza, reumatická artrítída, chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), septický šok, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, syndróm respíračného stresu dospelých a násobná skleróza.0003 Rad inhibítorov PDE 4 je opísaný v literatúre (pozri napríklad J. O. Odingo, Expert. Opin. Ther, Patents, 2005, 15(7), 773 M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicínal Chemistry (2004), vol. 22 (Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley VCH. Rad známych ínhibítorov PDE 4 vykazuje vedľajšie účinky závislé na dávke, ako je0004 Erytromycínové deriváty, ktoré majú päť-členný laktónový kruh kondenzovaný k ll,l 2-polohám makrolaktónového kruhu sú opísané napríklad v WO 02/16380, W 0 03/004509, WO 03/042228, WO 03/072588, W 0 03/024986, US 2004/0038915 a v WO 2005067919. Dokumenty W 0 02/16380, W 0 03/072588, W 0 03/024986 a US 2004/0038915 opisujú výlučne tzv. ketolidy majúce karbonylovú skupinu v polohe 3 erytromycínového kruhu. W 0 03/042228, WO 03/004509 a WO 200506791 opisujú makrolídové deriváty s 11,12 laktónovým kruhom a majúcim cladinosový cukrový substituent v polohe 3 erytromycínovej kostry. Tieto deriváty sú predsa len odlišné vo svojej štruktúre odštruktúry derivátov opísaných v tomto vynáleze ďalej.0005 Redukcia karbonylovej skupiny v polohe 9 erytromycínovej kostry je taktiež opisaná napríklad v Tetrahedron, 2003, S 9, str. 7033 alebo J . Med. Chem. 2003, 46, str. 2706.0006 Všetky makrolídové zlúčeniny opísané vo vyššie uvedených dokumentoch sú výhodné pre liečbu bakteriálnych infekcií. O makrolidoch odvodených od erytromycínu sa uvádza, že vykazujú protizápalovú aktivitu (napr. Joumal of Antimicrobial Chemotherapy,1998, 41, dodatok B, 37-46 alebo European Joumal of Pharmacology, vol. 429(l-3), str. 209229, 200). Ďalej je známe, že makrolidy odvodené od erytromycínu sa akumulujú v0007 S prekvapením bolo teraz zistené, že určité makrolídové zlúčeniny majúce päť-členný laktónový knih kondenzovaný k erytromycínovej kostre selektívne inhibujú PDE 4, novo nájdené aktivity, dosiaľ neopísané pre tento druh molekúl. Tieto makrolidy sú preto užitočné pre liečbu a/alebo prevenciu zápalových a alergických chorôb. Molekuly opísané v tomto dokumente sú štruktúme odlišné od bežne známych inhibítorov PDE 4 a preto majú potenciálprekonať vyššie uvedené vedľajšie účinky.0008 Predkladaný vynález sa týka makrolidových zlúčenín vzorca IX je väzba alebo lineáma skupina obsahujúca atómy vodíka a až 9 atómov vybraných z C, N, O a/alebo S, z ktorých až dva atómy môžu byť N a jeden atóm môže byť O alebo S, jeden atóm uhlíka sa môže vyskytovať ako skupina CO a atóm síry sa môže vyskytovať ako skupina SO a dva susedné atómy C môžu byť prítomné ako -CHCH- alebo -CšC- a kde skupina X je nesubstituovaná alebo substituovaná s -COO-W alebo -CONH-WQ je zvyšok -V-Al-L-A 2-W alebo, pokiaľ X nepredstavuje väzbu, môže taktiež byť -NR 6 R 7V je dvojväzná aromatická alebo heterocyklická skupinaW je aryl alebo heterocyklylAl, A 2 sú navzájom nezávisle bud neprítomné alebo C 1-C 4 alkylen skupinaR 2, R 3 spolu tvoria skupinu COR 4 je navzájom nezávisle pri každom výskyte vo vzorci I, vodík alebo nasýtená alebo nenasýtená alifatická skupina s 1, až 6 atómov uhlíkaR 6, R 7 sú nezávisle vybrané zo skupiny aryl aralkyl heterocyklyl a heterocyklylalkyl a jedna z R 6 a R 7 môžu taktiež byt skupina -L-W as výnimkou zlúčeniny vzorca l, kdeR 2, R 3 spolu tvoria skupinu COa0009 Pre účely predkladaného vynálezu je treba termín makrolidovej zlúčeniny chápať tak, že zahŕňa separátne stereoméme formy zlúčenín a rovnako diastereoméme zmesi.0010 Ďalej, termín makrolidovej zlúčeniny je treba v predkladanom vynáleze chápať tak, žezahŕňa farmaceutický prijateľné soli a N-oxidy zlúčenín vzorca (I), a rovnako in vivo0011 Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú významnú inhibíčnú aktivitu voči ľudskej fosfodiesteráze (PDE), predovšetkým voči PDE 4, o ktorej je známe, že je zahmutá v zápalových procesoch (pozri napr. Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, str. 167 alebo Giembycz M. A., Curr. Opín. Pharmacol. (2005), 5, str. 238). Toto je ukázané v príkladoch. Použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pre liečbu chorôb a chorôb u ľudí, ktoré môžu byť zmiemené inhibíciou ľudských fosfodiesteráz, predovšetkým fosfodíesterázy 4 je tak ďalší aspekt predkladaného vynálezu. Na základe tejto aktivity sú predkladané zlúčeniny predovšetkým užitočné pre prevenciu a/alebo liečbu zápalových chorôb a rovnako pre liečbu0012 Dôležité príklady takých chorôb sú chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), astma, reumatická artritída, atopická derrnatitída alebo zápalová choroba čriev.0013 Pre účely predkladaného vynálezu tenníny aromatická skupina a aryl sa týka aromatických skupín s jedným alebo viac výhodne 6-člennými kruh a obsahujúci 6 až 14 atómov uhlíka. Ako príklady sa predovšetkým uvádza fenyl, nañyl, antryl a fenantryl. Tieto skupiny môžu byť ďalej substituované l, 2, 3 alebo 4 substituentmí vybranými napríklad zo skupín alkyl ako je definovaný ďalej, nižší alkoxy, ako C 1-C 4 alkoxy napr. metoxy, etoxy,propyloxy alebo n-butoxy, C 3-C 7 cykloalkyloxy alebo Cg-Cycykloalkyl-C.-C 4 alkoxy ako

MPK / Značky

MPK: C07H 17/08, A61K 31/7048

Značky: makrolidy, alergickým, proti, zápalovým, chorobám, používané, nové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/75-e14895-nove-makrolidy-pouzivane-proti-zapalovym-a-alergickym-chorobam.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové makrolidy, používané proti zápalovým a alergickým chorobám</a>

Podobne patenty