Polymorfná kryštalická forma V 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazín hydrochlorid monohydrátu, spôsoby jej prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Polymorfná kryštalická forma V 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)- butyl] -4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu, ktorá má nasledujúce dáta difrakcie röntgenových lúčov uvedená v poradí číslo, medzirovinná vzdialenosť d v nm, uhol 2? a pomer intenzít I/I0: 1, 0,9466, 9,34, 14
2, 0,8166, 10,83, 15
3, 0,6807, 13,00, 20
4, 0,6569, 13,47, 12
5, 0,4742, 18,70, 16
6, 0,4563, 19,44, 100
7, 0,4416, 20,09, 32
8, 0,4231, 20,98, 12
9, 0,3503, 25,41, 64
a 10, 0,3408, 26,13, 14 a farmaceutická kompozícia s jej obsahom. Táto forma alebo kompozícia na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolárnych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie. Spôsoby prípravy tejto formy a jej použitie na výrobu liečiva.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka polymorfnej kryštalickej formy V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)-butyl-4-(2-karbamoy 1 benzofurán-S-yDpiperaZín hydrochlorid monohydrátu, spôsobov jej prípravy a použitia a farmaceutickej kompozície s jej obsahom.Sú známe 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazín, jeho fyziologicky prijateľné soli (US 5 532 241, stĺpec 7 riadok 30 až 58), spôsob ich prípravy (US 5 532 241, príklad 4) a ich použitie na liečenie niektorých chorôb (US 5 532 241 a W 0 00/72832).US 5 532241, príklad 4, opisuje prípravu hydrochloridu 1-4-(5-kyanoindol-3-y 1)butyl-4-(2-karbamoy 1 benzofurán-5-yl)piperazínu reakciou 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karboXybenzofurán-5-yl)piperazínu najprv s 2-chlór-1-metylpyridiummetánsulfonátom v N-metylpyrrolidíne, a potom s vysušeným amoniakom. Výsledkom obvyklého spracúvania je voľná zásada 1-4-(5-kyanoindol-3-y 1)butyl-4-(2-karboxybenzofurán-S-yhpiperazín. Rozpustí sa 700 mg tejto zásady v 30 ml Z-propanolu za ohrevu a spracuje sa 0,1 M roztokom 2-propanolu v kyseline chlorovodíkovej až do konca vyzrážania hydrochloridu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa pri teplote miestnosti, čím sa získa 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)-butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 269 až 272 °C. V dokumente nie je nikde zreteľný pokyn o nejakej alternatívnej ceste alebo modifikácii postupu, ktorá by poskytovala nové kryštálové modifikácie 1-4-(5-kya-noindol-3-y 1)butyl-4-(2- karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín-hydrochloridu alebo nové solváty alebo hydráty 1-4-(5-kyano-indol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín-hydrochloridu V odlišných kryštálových modifikáciách.Pôvodný 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)buty 1-4-(2-karbamoylben- zofurán-S-yl)piperazínhydroch 1 orid s teplotou topenia 269 až 272 °C je zmesou amorfného 1-4-(5-kyanoindol-3-y 1)butyl-4-(2-karbamoy 1 benzofurán-5-yl)piperazínhydrochloridu, kryštalického 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl -4-(2-karbamoylbenzofurán-5-y 1)-piperazínhydrochloridu a voľnej zásady 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-Q-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazínu.O niektoré kryštalická, teda morfologické formy farmaceutických zlúčenín môže byť záujem zo strany pracovmkov zaoberajúcich sa vývojom vhodných dávkovacích foriem, pretože pokiaľ nie je morfologická forma udržiavaná konštantná počas klinických alebo stabilitných štúdií, nemusí byť presne použité alebo odmerané dávkovanie porovnateľné medzi jednotlivými šaržami. Akonáhle je farmaceutický prostriedok vyrábaný na komerčné použitie, je dôležité rozpoznať morfologickú formu dodávanú v každej dávkovacej forme na zaistenie, že výrobný proces bude používať rovnaké formy a že rovnaké množstvo liečiva bude obsiahnuté v každej dávke. Je preto rozhodujúce zaistiť reprodukovateľnosť použitia jednej morfologickej formy alebo ich kombinácií vo farmaceutickom prostriedku. Určité morfologické formy môžu tiež vykazovať zvýšenú termodynamickú stabilitu a môžu byť vhodnejšie než ine morfologické formy na začlenenie do farmaceutických formulácií.Prvým aspektom predmetu vynálezu (základné vyhotovenie (i je polymorfná kryštalická forma V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu, ktorá má nasledujúce dáta difrakcie röntgenových lúčovDruhým aspektom predmetu vynálezu (vyhotovenie vynálezu ii je farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje polymorfnú kryštalickú formu V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa nároku 1 a jednu pomocnú látku alebo viac pomocných látok a/alebo nosičov.Tretím a štvrtým aspektom predmetu vynálezu je V 0 vyhotovení vynálezu iii) farmaceuticka kompozícia podľa vyhotovenia ii) na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolárnych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, ñbromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegalie, hypogonadizmu, sekundarnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie a vo vyhotovení vynálezu iv) farmaceutická kompozícia podľa prevedenia ii) na použitie na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentnej depresie.Piatym a šiestym aspektom predmetu vynálezu je vo vyhotovení vynálezu v) použitie polymorfnej kryštalickej formy V 1-4-(5-kyanoindol-ÉS-yDbutyl-4-(Z-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vyhotovenia i) na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolárnych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie,vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, alcromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie a vo vyhotovení vynálezu vi) použitie polymorfnej kryštalickej formy V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vyhotovenia i) na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentnej depresie.Siedmym a ôsmym aspektom predmetu vynálezu je vo vyhotovení vynálezu vii) polymorfná kryštalická forma V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-Q-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vyhotovenia i) na použitie na liečenie alebo prevenciu depresívnych porúch, úzkostlivosti, bipolárnych porúch, mánie, demencie, od substancie závislých porúch, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, fibromyalgie, porúch spánku, psychiatrických porúch, infarktu mozgu, tenzie, vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie, mozgových porúch, chronickej bolesti, akromegalie, hypogonadizmu, sekundamej amenorhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie a vo vyhotovení vynálezu viii) polymorfná kryštalická forma V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5 yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vyhotovenia i) na použitie na liečenie alebo prevenciu veľkých depresívnych porúch, dysthymických porúch alebo adolescentnej depresie.Deviatym až jedenástym aspektom predmetu vynálezu je vo vyhotovení ix) spôsob prípravy polymorfnej kryštalickej formy V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vyhotovenia i), pri ktoromi) 1-4-(5 -kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoyl-benzofurán-5 -yl)piperazín sa disperguje v tetrahydrofuráne, ii) báza 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu sa prevedie pridaním vodnej kyseliny chlorovodíkovej na hydrochloridovú soľ, iii) pri teplote miestnosti sa vyzráža forma V aiv) zrazenina formy V sa odñltruje a usuší vo vákuu pri teplote miestnosti vo vyhotovení x) spôsob prípravy polymorfnej kryštalickej formy V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-kaIbamoylbenzofurán-S-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vyhotovenia 1, pri ktoromi) forma IV 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazín hydrochlorid anhydrátu, ktorá má nasledujúce dáta difrakcie röntgenových lúčov0,4088 sa mieša vo vode použitej v 5- až 10-násobnom množstve oproti forme IV, h(ii) vyzrážaný 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrát sa odfiltruje a suší vo vákuu pri teplote miestnosti až do vytvorenia monohydrátu formy V bez nadbytočnej Vody a vo vyhotovení xi) spôsob prípravy polymorfnej kryštalickej formy V 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrátu podľa vyhotovenia i), pri ktorom) forma XIII l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazín dihydrochloridu, ktorá má nasledujúce dáta difrakcie röntgenových lúčovi) mieša vo vode aii) vyzrážaný 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín hydrochlorid monohydrát sa odfiltruje a usuší vo vákuu pri teplote miestnosti.V ďalšom opise je vynález objasňovaný v širšom kontexte, ako zodpovedá rozsahu, ktorý je predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu spadajú len aspekty explicitne uvedené vyššie a iba tie sú tiež predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis má len ilustratívny význam.Vynález je založený na tom, že bol vyvinutý spôsob prípravy čistých kryštálov 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínhydrochloridu. Okrem toho sa s prekvapením zistilo, že 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzoñlrán-Syhpiperazíndihydrochlorid vykazuje šesť (pät° dihydrochlorid XIII) nových foriem l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazínhydrochloriu, tri nové formy hydrátov l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-S-yhpiperazínhydrochloridu, šesť nových foriem solvátov 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínhydrochloridu a čistý amorfný 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)-piperazínhydrochlorid, v závislosti od spôsobu prípravy. Tieto formy sa tu označujú rímskymi číslicami I, II, IH, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI. Výraz forma sa tu používa ako synonymum výrazu modifikácia alebo kryštalická modifikácia.Vynález sa teda v širšom kontexte týka solvátov 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yhpiperazínhydrochloridu v kryštalických modifikáciách a ich použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipolárne poruchy, mánie, demencie, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie, poruchy prjímania potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku,psychiatrické poruchy, infarkt mozgu, hypertenzia, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, alcromegalia, hypogonadizmus, Sekundárna amenorhea, premenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia.Vynález sa ďalej týka hydrátov 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)-butyl-4-(2-karbamoylbenzofuIán-5-yl) piperazínhydrochloridu v kryštalickej modifikácii a ich použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipolárne poruchy, mánie, demencie, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy,infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia.Vynález sa ďalej týka anhydrátov 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínhydrochloridu v kryštalickej modifikácii a ich použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipolárne poruchy, mánie, demencie, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy,infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia.Vynález sa ďalej týka 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-ybpiperazíndihydrochloridu v kryštalickej modifikácii a jeho použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipolárne poruchy, mánia, demencia, od substancie závislé poruchy, sexuálne dys 1 Dfunkcie, poruchy prijímania potravy, obezita, ñbromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozgu, tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia,hypogonadizmus, Sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia. Vynález sa ďalej týka čistého amorfného 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínhydrochloridu a jeho použitia na liečenie a prevenciu porúch a stavov, ako sú depresívne poruchy, úzkostlivosť, bipolárne poruchy, mania, demencia, od substancie závislé poruchy, sexuálne dysfunkcie,poruchy prijímania potravy, obezita, fibromyalgia, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozgu,tenzie, vedľajšie účinky pri liečení hypertenzie, mozgové poruchy, chronická bolesť, akromegalia, hypogonadizmus, Sekundárna amenorhea, predmenštruačný syndróm a nežiaduca puerperálna laktácia. Vynález bližšie obj asňuje nasledujúci podrobný popis s pripojenými obrázkami.Zoznam obrázkov na výkresochNa oorázku 1 je IR absorpčné spektrum formy I.Na oorázku 2 je IR absorpčné spektrum formy II.Na oarázku 3 je IR absorpčné spektrum formy XV.Na oarázku 4 je IR absorpčné spektrum formy XI.Na oarázku 5 je IR absorpčné spektrum formy XIVNa oarázku 6 je IR absorpčné spektrum formy V.Na oarázku 7 je IR absorpčné spektrum formy VI.Na oorázku 8 je IR absorpčné spektrum formy VIII. Na oorázku 9 je IR absorpčné spektrum formy IV.Na oorázku 10 je IR absorpčné spektrum formy III.Na oorázku 11 je IR absorpčné spektrum formy VII. Na oorázku 1 až 11 je na osi X vždy číslo vlnovej dĺžky (cm 1) a na osi y sújednotky absorbancie. Na oorázku 12 je röntgenový difraktogram formy I.Na oarázku 13 je röntgenový difraktogram formy II. Na oarázku 14 je röntgenový difraktogram formy XV. Na oarázku 15 je röntgenový difraktogram formy X. Na oarázku 16 je röntgenový difraktogram formy XI. Na oarázku 17 je röntgenový difraktogram formy XIV. Na oarázku 18 je röntgenový difraktogram formy V. Na oorázku 19 je röntgenový difraktogram formy VI. Na oarázku 20 je röntgenový difraktogram formy VIII. Na oorázku 21 je röntgenový difraktogram formy IV. Na oorázku 22 je röntgenový difraktogram formy III. Na oorázku 23 je röntgenový difraktogram formy VII. Na oarázku 24 je röntgenový difraktogram formy IX. Na oarázku 25 je röntgenový difraktogram formy XIII. Na oarázku 26 je röntgenový difraktogram formy XVI. Na oarázku 12 až 26 je na osi x Z-téta stupnica a na osi y L (počet). Na oarázku 27 je diagram energie/teplota foriem III, IV, a VII. Na osi x je teplota, na osi y energia. Na oarázku 28 je diagram tepelnej analýzy formy I.Na oorázku 29 je diagram tepelnej analýzy formy II. Na oarázku 30 je diagram tepelnej analýzy formy III. Na oorázku 31 je diagram tepelnej analýzy formy IV. Na oorázku 32 je diagram tepelnej analýzy formy V. Na oorázku 33 je diagram tepelnej analýzy formy VI. Na oarázku 34 je diagram tepelnej analýzy formy VII. Na oarázku 35 je diagram tepelnej analýzy formy VIII. Na oarázku 36 je diagram tepelnej analýzy formy IX. Na oarázku 37 je diagram tepelnej analýzy formy XI. Na oarázku 38 je diagram tepelnej analýzy formy XIV. Na oarázku 39 je diagram tepelnej analýzy formy XV. Na ojrázku 28 až 39 je na osi X teplota meraná podľa Universal V 2.4 F TA Instruments, na osi y napravoNa oorázku 40 je Ramanove spektrum formy XIV.Na oorázku 41 je Ramanove spektrum formy XI.Na oorázku 42 je Ramanove spektrum formy V.

MPK / Značky

MPK: C07D 405/12, A61K 31/495

Značky: použitie, krystalická, spôsoby, hydrochlorid, polymorfná, farmaceutická, kompozícia, piperazín, monohydrátu, 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl, obsahom, forma, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/74-288334-polymorfna-krystalicka-forma-v-1-4-5-kyanoindol-3-ylbutyl-4-2-karbamoylbenzofuran-5-yl-piperazin-hydrochlorid-monohydratu-sposoby-jej-pripravy-pouzitie-a-farmaceuticka-kompozicia-s.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polymorfná kryštalická forma V 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazín hydrochlorid monohydrátu, spôsoby jej prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom</a>

Podobne patenty