Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich analógy, ktoré majú antagonistickú aktivitu k alfa4 integrínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie ako terapeutických látok pre rôzne choroby týkajúce sa alfa4 integrínu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových fenylalaninových derivátov a použitia fenylalanínových derivátov ako liekov. Tento vynález sa tiež týka zlúčenín použiteľných ako terapeutické látky alebo látky na prevenciu zápalových chorôb, pri ktorých sa V patológii zúčastňuje proces adhézie závislý od 04 integrínov. Uvádza sa, že 04 integríny sa zúčastňujú pri reumatoidnej artritíde, zápalovej chorobe Vnútornosti, systémovom lupus erythematosus, roztrúsenej skleróze, Sjögrenovom syndróme, astme, psoriáze, alergii, cukrovke, kardiovaskulárnych chorobách, arteriálnej skleróze, restenóze, proliferácíi tumorov, metastáze tumorov a odvrhnutí transplantátov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú antagonistický účinok na 044 integriny, sú použiteľné ako terapeutické látky alebo látky na prevenciu opísaných chorôb.Pri zápalových reakcíách sa všeobecne predpokladá, že keď nejaký mikroorganizmus napadne tkanivo alebo keď je tkanivo poranené, dôležitú úlohu pri vylučovaní mikroorganizmov alebo pri obnove poraneného tkaniva majú leukocyty. V takýchto prípadoch leukocyty obvykle cirkulujúce v krvi, musia prechádzať cez steny ciev a byt nanovo dodávané do poraneného tkaniva. Zistilo sa, že inñluácía leukocytov z krvných ciev do tkaniva sa uskutočňuje pomocou íntegrínových molekúl, ktoré sú skupinou heterodimérnych proteínov exprimovaných na leukocytoch. Integrínové molekuly sa triedia do najmenej 8 subrodín (B 1 až B 8 subrodiny) v závislosti od ích 6 reťazcov. Známe typické subrodiny sú B 1 a B 3 subrodiny, ktoré sú zahrnuté pri adhézii bunkových zložiek na extracelulámu matricu, ako napríklad kolagćn a fibronektin B 2 subrodina zahrnutá pri adhézii bunka-bunka v irnunitnom systéme a B 7 subrodina, ktorá sa hlavne zúčastňuje na inñltrácii leukocytov do tkanív slizníc (Shímizu a spol., Adv. Immunol. 72 325 - 380, 1999). Čo sa týka opísaných 014 integrinov, sú známe dva druhy ich molekúl. Existujú molekuly VLA-4 (veľmi neskorý antigén-4) patriace do B 1 subrodiny a zahrnujúce 02481 reťazec a molekuly LPAM-l (lymfocytová Peyerová škrvna HEV adhézna molekula-1) patriace do B 7 subrodiny a obsahujúce c 467 reťazec. Obvykle väčšina leukocytov cirkulujúcich v krvi má len nízku adhéznu añnitu pre Vaskuláme endotelové bunky a nemôžu sa pohybovať mimo krvných ciev. Ale lyrnfocyty hlavne zahrnujúce T bunky a B bunky sú schopné pohybu mimo krvných ciev pomocou takzvaného javu lyrnfocytového navádzania, keď sa pohybujú z krvi do lymfoidného tkaniva cez steny krvných ciev a potom sa môžu vrátit do krvi cez lymfaticke cievy za fyziologických podmienok. Je známe, že molekuly LPAM-l sa zúčastňujú pri lyrnfocytovom navádzaní do lymfoidného tkaniva intestinálneho traktu,ako napríklad Peyerové škvmy (Butcher a spol., Adv. Immunol. 72 209 - 253, 1999). Z druhej strany, ked sa vyskytne zápal, vaskulárne endotelové bunky sú aktivovanć pomocou cytokínov a chemokínov uvoľnených zo zapáleného tkaniva, tým sa vyvolá expresia skupiny antigénov bunkového povrchu (adhézne molekuly),ktorá sa zúčastňuje pri adhézií leukocytov na vaskuláme endotelové bunky, a veľa leukocytov sa inñltruje mimo krvných ciev smerom k zapálenému tkanivu cez adhézne molekuly.Ako antigény bunkového povrchu na vaskulámych endotelových bunkách, ktoré sa zúčastňujú pri adhézii leukocytov, boli známe E-selektín (adhézne molekuly, ktoré sa zúčastňujú hlavne pri adhézii neutroñlov),ICAM-l a VCAM-l, ktoré sa hlavne zúčastňujú pri adhézii lymfocytov, a MAdCAM-l, ktoré sa hlavne zúčastňujú pri adhézii lymfocytov v lymfoidnom tkanive intestinálneho traktu, ako napriklad Peyerové škvrny(Shímizu a spol., Adv Immunol. 72 325 - 380, 1999). Uvádza sa, že v týchto adhéznych molekulách VCAM 1 pôsobí ako ligand aj VLA-4, aj LPAM-l a že MAdCAM-l pôsobí ako ligand LPAM-l. Ako ligand aj VLA-4 aj LPAM-l je tiež známy ñbronektin, ktorý je druhom extracelulárnej matrice (Shímizu a spol., Adv. Immunol. 72 325 - 380, 1999). B 1 integrínová subrodina, ku ktorej VLA-4 patrí, zahrnuje najmenej 6 integrínov (VLA-l až VLA-6) používajúcich extra-celulárne matrice, ako napríklad ñbronektin, kolagén a larninín ako ligandy. Mnohé integríny použivajúce extracelulárne matrice ako ligandy, ako napríklad VLA-5, B 3 subrodina a B 5 subrodina, rozpoznávajú sekvenciu arginín-glycín-kyselina asparágová (RGD) vo ñbronektíne,vitronektine, tenaskine a osteopontíne. Z druhej strany, na interakcii VLA-4 a ñbronektínu sa nezúčastňuje RGD sekvencia, ale sa na nej zúčastňuje CS-l peptidový segment obsahujúci sekvenciu leucín-kyselina asparágová-valin (LDV) ako jadrovú sekvenciu (Pulido a spol., J. Biol. Chem. 266 l 024 l - 10245, 1991). Clements a spol. zistili sekvenciu podobnú na LDV v aminokyselinových sekvenciách VCAM-l a MAdCAM-l. Zistilo sa, že variant získaný čiastočnou modiñkáciou sekvencie podobnej na CS-l pri molekulách VCAM-l a MAdCAM-l, nemôže interagovať s VLA-4 alebo LPAM-l (Clements a spol., J. Cell Scí. 107 2127 - 2135,1994, Vonderheíde a spol., J. Cell. Biol. 125 215 - 222, 1994, Renz a spol., J. Cell. Biol. 125 1395 - 1406,1994, a Kilger a spol., Int. Immunol. 9 219 - 226, 1997). Zistilo sa teda, že sekvencia podobná na CS-l, je dôležitá pri interakcii VLA-4/LPAM-1 a VCAMl/MAdCAM-l.Tiež sa uvádza, že cyklický peptid, ktorý má štruktúru podobnú na CS-l, je antagonistický aj pri interakcii VLA-4 alebo LPAM-l s VCAM-l, MAdCAM-l aj CS-l peptidu (Vandersuce a spol., J. Immunol. 158 1710 - 1718, 1997). Opisaný fakt ukazuje, že všetky interakcie 044 integrínu a VCAM-l, MAdCAM-l alebofibronektínu môžu byť blokované použitím vhodných antagonistických látok pre 044 integríny (pojem autagonistická látka pre 014 integríny v tejto prihláške vynálezu označuje antagonistickú látku pre 01451 a/alebo 114/37 integríny).Je tiež známe, že expresia VCAM-l pri vaskulárnych endotelových bunkách je spôsobená zápalovými faktom-ni, ako napríklad LPS, TNFoz alebo IL-1, a že pri výskyte zápalu sa infiltrácia leukocytov z krvných ciev do tkaniva uskutočňuje pomocou VLA-4/V CAM-1 adhézneho mechanizmu (Elices, Cell 60 577 - 584,1990, Osborn a spol., Cell 59 l 203 - 1211, 1989 a Issekutz a spol., J. Eex. Med. 183 2175 - 2184, 1996). Pretože VLA-4 je exprimovaný na povrchu aktivovaných lymfocytov, monocytov, eozínoñlov, žírnych buniek a neutroñlov, adhézny mechanizmus VLA-4/VCAM-1 má dôležitú úlohu pri inñltrácii týchto buniek do zapáleného tkaniva. Uvádza sa, že VLA-4 je exprimovaný na rôznych sarkómových bunkách, ako napriklad melanómových bunkách, a tiež sa zistilo, že adhézny mechanizmus VLA-4/VCAM-1 sa zúčastňuje pri metastáze týchto tumorov. Skúmaním expresie VCAM-l V rôznych patologických tkanivách sa stalo zrejmýrn, že adhézny mechanizmus týchto VLA-4/VCAM-1 sa zúčastňuje v rôznych patologických štádiách. Menovite sa uvádza, že pri adicii na aktivované vaskulárne endotelovć bunky sa expresia VCAM-l zvýši v zapálených tkanivách u pacientov s autoimunitnými chorobami, ako napríklad reumatoidná mazotvomá blana (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147 4207 - 4210, 1991 a Morales-Ducret a spol., J. Immunol. 149 1424 - 1431,1992), epitel pľúc a dýchacích ciest pri astme (ten Hacken a spol., Clin. Exp. Allergy 12 1518 - 1525, 1998) a alergických chorobách (Randolph a spol., J. Clin. Invest. 104 1021 - 1029, 1999), pri systémovom lupus erythematosus (Takeuchi a spol., J. Clin. Invest. 92 3008 - 3016, 1993), pri Sjögrenovom syndróme (Edwards a spol., Ann. Rheum. Dis. 52 806 - 811, 1993), pri roztrúsenej skleróze (Steffen a spol., Am. J. Patol. 145 189 - 201 1994) a pri psoriáze (Groves a spol., J. Am. Acad. Dermatol. 29 67 - 72,1993) aterosklerotické plaky (OBrien a spol., J. Clin. Invest. 92 945 - 951, 1993), intestinálne tkanivá pacientov so zápalovými chorobami vnútomostí, ako napríklad Crohnova choroba a ulceratívna kolitída (Koizumi a spol., Gastroenterol. 103 840 - 847, 1992 a Nakamura a spol., Lab. Invest. 69 77 - 85, 1993), Zapálené tkanivá Langerhansových ostrovčekov pacientov s cukrovkou (Martin a spol., J. Autoimmun. 9 637 - 643, 1996) a implantáty počas odvrhnutia transplantátov srdca alebo obličiek (Herskowitz a spol. Am. J. Pathol. 145 1082 - 1094, 1994 a Hill a spol., Kidney Int. 47 1383 - 1391, 1995). Pri týchto rôznych chorobách sa zúčastňuje adhézny mechanizmus VLA 4/VCAM-1.Existujú mnohé práce, ktoré ukazujú, že in vivo podávanie VLA-4 alebo VCAM-l protilátok bolo účinne pri zlepšení týchto chorôb pri modeloch na zvieratách s týmito zápalovýrni chorobami. Konkrétne Yednock a spol. a Baron a spol. uviedli, že in vivo podávanie protilátok proti 04 integrínom bolo účinné pri kontrolovaní rozsahu výskytu alebo pri kontrolovaní encefalomyelitídy v experimentálnych modeloch autoimunitnej encefalomyelitidy, t. j. modeloch roztrúsenej sklerózy (Yednock a spol., Nature 356 63 - 66, 1992 a Baron a spol., J. Exp. Med. 177 57 - 68, 1993). Zeidler a spol. uviedol, že in vivo podávanie protilátok proti a 4-integrinom bolo účinné pri kontrolovaní rozsahu výskytu myšej kolagénovej artritídy (reumatoidné modely) (Zeidler a spol., Autoimmunity 21 245 - 252, 1995). Terapeutický účinok protilátok proti a 4-integrínu pri modeloch astmy opísal Abraham a spol. a Sagara a spol. (Abraham a spol., J. Clin. Invest. 93 776 - 787, 1994 a Sagara a spol., Int. Arch. Allergy Immunol. 112 287 - 294, 1997). Účinok protilátok proti (JA-integrínorn pri modeloch zápalových chorôb vnútomosti opísal Podolsky a spol. (Podolsky a spol., J. Clin. Invest. 92 372 - 380, 1993). Účinok protilátok proti a 4-integrínom a účinok proti VCAM protilátkam v modeloch od inzulínu závislej cukrovky opísal Baron a spol. (Baron a spol., J. Clin. Invest. 93 1700 - 1708, 1994). Pomocou modelov na paviánoch sa stalo zrejmým, že restenóza krvných ciev po angioplastike vykonanej v dôsledku arteriosklerózy môže byť inhibovaná pomocou podávania OA integrínových protilátok (Lumsden a spol., J. Vase. Surg. 26 87 - 93, 1997). Tiež sa uvádza, že 044 integrínové alebo VCAM protilátky sú účinné pri inhibovaní odvrhnutia implantatov alebo inhibovania metastáz rakoviny (Isobe a spol., J. Immunol. 153 5810 5818, 1994 a Okahara a spol., Cancer Res. 54 3233 - 3236, 1994).Ako je opísané, na rozdiel od VCAM-l, MAdCAM-l, ktorý je ligandom LPAM-l, sa konštitučne exprimuje na vysoko endotelových žilkách (HEV) V črevnej sliznici, olcružových lymfatických uzlinách, Peyerovej škvrne a slezine a zúčastňuje sa pri navádzaní sliznicových lyrnfocytov. Je tiež známe, že LPAM-I/MAdCAM-l adhézny mechanizmus má nielen fyziologicke úlohy pri navádzaní lymfocytov, ale tiež sa zúčastňuje pri niektorých patologických procesoch. Briskin a spol. opísali vzrast expresie MAdCAM-1 V zapálených oblastiach intestinálneho traktu pacientov so zápalovými chorobami vnútomostí, ako napríklad Crohnova choroba a ulcerózna kolitída (Briskin a spol., Am. J. Pathol. 151 97 - 110, 1997). Hanninen a spol. uviedli, že sa pozorovalo vyvolanie expresie v zapálenom tkanive Langerhansových ostrovčekov NOD myši,čo je model inzulinovo závislej cukrovky (Hanninen a spol., J . Immunol. 160 6018 - 6025, 1998). Skutočnosť, že LPAM-l/MAdCAM-l adhézny mechanizmus sa zúčastňuje pri vývoji chorôb, je zrejmé z faktu, že stav modelov na myšiach so zápalovými chorobami vnútomostí (Picarella a spol., J. Immunol. 158 2099 - 2106, 1997) a opísaných NOD modelov na myšiach, sa zlepšil pomocou in viva podávania protilátok pre MAdCAM alebo protilátok pre 67 integrín (Hanninen a spol., J. Immunol. 160 6018 - 6025, 1998 a Yang a spol., Diabetes 46 1542 - 1547, 1997).Opísané fakty ukazujú možnosť, že použitím blokovania VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-1 alebo LPAM-l/MAdCAM-l adhézneho mechanizmu pomocou vhodnej antagonistickej látky je možne účinné liečenie opísaných chronických zápalových chorôb. Použitie protilátok proti VLA-4 ako VLA-4 antagonistických látok je opísané v dokumentoch W 0 93/ 13798, W 0 93/ 15764, WO 94/ 16094 a WO 95/ 19790. Peptidové zlúčeniny ako VLA-4 antagonistické látky sú opísané v dokumentoch W 0 94/ 15958, W 0 95/ 15973,W 0 96/00581 a W 0 96/06108. Aminokyselinové deriváty použiteľné ako VLA-4 antagonistické látky sú opísané v dokumentoch WO 99/10312, W 0 99/10313, W 0 99/36393, W 0 99/37618 a W 0 99/43642. Ale,žiadne z nich nie sú v súčasnosti prakticky použité na terapeutícké pôsobenie pre nedostatočnú orálnu biologickú dostupnosť a imunogenické vlastnosti pri ich použití počas dlhej doby.Cieľom tohto vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín, ktoré majú (14 integrinový antagonistický účinok.Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie zlúčenín, ktoré majú 04 integrínový antagonistický účinok,ktoré sa môžu podávať orálne.Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie od integrínových antagonistických látok.Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje takéto nové zlúčeniny.Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť terapeutické látky alebo látky na prevenciu chorôb, pri ktorých sa v patológii zúčastňuje adhézny proces závislý od 024 integrínu, ako napríklad zápalové choroby, reumatoidná artritída, zápalové choroby Vnútornosti, systémový lupus erythematosus, roztrúsená skleróza, Sjögrenov syndróm, astma, psoriáza, alergia, cukrovka, kardiovaskuláme choroby, arteriálna skleróza, restenóza,proliferácia tumorov, metastázy tumorov a odvrhnutie transplantátov.Na účely riešenia opísaných problémov autori tohto vynálezu syntetizovali rôzne fenylalanínové deriváty a preverili ich 014 integrínovú antagonistickú aktivitu a zistili, že špecifikované nové fenylalaninove deriváty majú vynikajúcu 04 integrínovú antagonistickú aktivitu. Tento vynález bol zostavený na základe týchto zistení.Podstatou vynálezu sú fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (l) a ich farmaceutický prijateľné soli(I), kde A znamená jeden z nasledujúcich všeobecných vzorcov (2), (3) alebo (3-1)(2), (3), (3-1), kde Arm znamená cyklickú alkylovú skupinu alebo aromatický kruh obsahujúci 0, l, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov kyslíka, síry a dusíka, U, V a X znamenajú C(O), S(O)2, C(-R 5)(-R 6), C(C(R 5)(R 6, C(S), S(O), P(O)(-OH) alebo P(-H)(0), W znamená C(-R 7) alebo atóm dusíka, Rl, R 2, R 3, R 4 R 5, R 6 a R 7 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkínylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatón 1(y), arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substiruovanú cykloalkylovou skupinou(ami),ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(amí), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú cykloalkylovou skupin 0 u(amí), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltíoskupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú heteroarylovou skupiuou(ami), cykloalkyloxyskupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkenylovú skupinu, nižšiu hydroxylalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nižšiu halogénalkenylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu,aroylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu alebo amóniovú skupinu, R 5 a R 6 môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry,B znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo hydroxylaminoskupinu,C znamená atóm Vodika, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkínylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami) alebo nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(arni),D znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkínylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovat vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu,nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(a 1 ni), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(an 1 i), nižšiu alkylovú skupinu substítuovanú heteroarylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(arni), cykloalkyloxyskupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkenylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkenylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoslcupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu,karboxylovú skupinu, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu alebo substimovanú, alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu,C a D môžu byt spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry,T znamená medziatómovú väzbu, C(O), C(S), S(O), S(O)2, N(H)-C(0) alebo N(H)-C(S),J a J môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkyloxyskupinu alebo nitro-skupinu,kde nižšia alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka,nižšia alkenylová skupina má 2 až 6 atómov uhlíka,nižšia alkinylová skupina má 2 až 8 atómov uhlíka,nižšia alkoxylová skupina má l až 6 atómov uhlíka,cykloalkylová skupina má 3 až 8 atómov uhlíka,cykloalkylová skupina, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatómy znamená piperidylovú skupinu,piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a uracilovú Skupinu,arylová skupina znamená fenyl, l-naftyl a 2-naftyl,heteroarylová skupina znamená pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, pyrimídinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a benzirnidazolylovú skupinu,aroyl skupina znamená substituovanú alebo nesubstituovanú benzoylovú alebo pyridylkarbonylovú skupinu.Tento vynález poskytuje (x 4 integrínovú antagonistickú látku obsahujúeu ako aktívnu zložku opísaný fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.Tento vjmález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci opísaný fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

MPK / Značky

MPK: C07D 403/04, C07D 239/94, C07D 239/78, A61P 1/04, A61P 43/00, C07D 487/04, C07D 471/04, A61P 37/08, C07D 239/96, A61P 29/00, A61K 31/517, C07D 475/02, A61P 11/06, A61K 31/53, C07D 285/24, A61K 31/549, A61K 31/505, A61K 31/513, C07D 285/16, A61K 31/519, A61P 37/06, C07D 239/95, C07D 401/12, A61P 9/00, C07D 239/22, C07D 253/08, A61P 19/02, C07D 239/91, A61P 35/00, C07D 239/54, A61P 9/10, C07D 239/80, A61K 31/536, A61P 35/04, A61P 17/06, C07D 265/26, A61P 3/10, A61P 17/00

Značky: obsahom, fenylalanínové, deriváty, farmaceutický, použitie, prípravok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/71-287781-fenylalaninove-derivaty-farmaceuticky-pripravok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty