Zlúčeniny benzénsulfonamidov, spôsob ich syntézy a ich použitie v medicíne

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa vzťahuje na nové zlúčeniny benzén-sulfonamidov, ktoré zodpovedajú nasledujúcemu všeobecnému vzorcu (I)ako aj na zlúčeniny ako je liek na ich použitie vo farmaceutických zlúčeninách určených na použitie v lieku na humánne alebo veterinárne použitie.0002 Zlúčeníny z tohto vynálezu fungujú ako inhibitory enzýmu konverzie TNFa , ktorý sa nazýva TACE. Z tohto dôvodu sú užitočné pri liečbe chorôb, pri ktorých je cieľom obmedzenie výroby TN Fd.0003 Adamalyzíny (ADAM alebo A Disintegrin and Metalloproteinase) spadajú do skupiny enzýmov metaloendopeptidáz so zinkom. Ich proteázovú ektooblasť, ktorej aktivácia závisí od zinku, oblasť disintégrinu a oblasť bohatú na cysteiny. K dnešnému dňu bolo identifikovaných minimálne 30 rôznych ADAM, pričom prvým znich bol ADAM 17 nazývaný aj TACE (TNFo converting enzyme) Gueydan C et al. Med.Sci 1997, 13, 83-88 Black R.A et al. Nature 1997, 385 729-733 Moss et al. Nature 1997, 385 733-736. ARNm TACE je prítomný vmnohých tkanivách akonkrétne na úrovni monocytov,makrofágov, Iymfocytov T, ale aj napriklad na úrovni keratinocytov.0004 TACE je zodpovedný za prerušenie pro-TNFa, membránového proteínu 26 kDa, čo povedie k uvoľneniu rozpustného TNFa, proteínu 17 kDa, biologicky aktívneho Schlondorff et al. Biochem .J. 2000, 347, 131-138. Rozpustný TNFo uvoľnený bunkou dokáže fungovat na veľmi vzdialených miestach od miesta syntézy.0005 TNFa je zapojený do veľkého počtu biologických prozápalových procesov Aggarvval et al, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7 93-124. Viaceré farmakologické aklinické štúdie zjavne ukázali, že blokovanie účinkov TNFo so špeciñckými antičasticami alebo biologickými anti-TNFa (Etanercept, Adalimumab, lnfliximab) bolo výhodné pri liečbe autoimúnnych chorôb ako je reumatoidná artritída Feldman et al. Lancet, 1994, 344, 1105),diabetes melitus nezávislý od inzulínu Lohmander L.S et al. Artritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222, Crohnova choroba MacDonald et al. Clin. Exp. lmmunol. 1990, 81, 301. US 6,326,516 B 1 popisuje deriváty N-hydroxypropionamidu užitočné pri liečbe chorôb ako je artritída.0006 TNFa hrá takisto základnú úlohu v rámci zápaiového javu, ktorý prebieha-pri Iéziách alebo psoriáze. Špecifické pomery TNFCl sú zvýšené psoriatických pacientov Mussi A et al. J. Biol. Regui. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118 pomery TNFa sú zvýšené aj upsoriatických piatničiek Bonifati C. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387. Kľúčové bunky fyziopatológie psoriázy sú keratinocyty, dendritické bunky a niektoré lymfocyty T. Interakcia medzi týmito skupinami buniek vedie k zápalovej reakcii, ktorá vedie k Iéziám charakteristickým pre psoriázu s uvoľnením TNFo Kupper TS, N. EngI. J. Med,2003, 349, 1987-1990 Klinické štúdie pre liečbu miernej až závažnej psoriázy na doštičkách bioiogickými látkami anti-TNFo (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) ukázali svoju účinnost pri psoriatických Iéziách aj pri kvalite života pacientov Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt 2), 486-9 et 2005, 132, 9801-9870 0007 Zlúčeniny, ktoré tlmia produkciu TNFo majú teda veľký význam pre liečbu zápalových chorôb a chorôb uvoľňovania TNFa.0008 Tento vynález uvádza zlúčeniny benzén-sulfonamidov, ktoré odpovedajú vzorcu (l) ako je to zadetinované v patentovom nároku 1. Nové zlúčeniny tlmia enzým TACE (TNFo converting enzyme) a z tohto dôvodu tlmia vylučovanie rozpustného TNFa (aktívna forma TNFo) bunkami. Tieto nové zlúčeniny sú teda možnými aktívnymi princípmi pre liečbu patológií, ktoré znižujú alebo tlmia produkciu TNFa.0009 V dôsledku toho, v inom aspekte tohto vynálezu tento vynález obsahuje zlúčeniny,ktoré odpovedajú vzorcu (I) na ich použitie pri liečbe patológií zvolených zo skupiny pozostávajúcej zo septického šoku, hemodynamického šoku, malárie, zápalových chorôb čriev (IBD) ako je Crohnova choroba a ulceratívne kolitídy, zápalových chorôb kostí,mykobakteriálnych infekcií, fibrotických chorôb, srdcových chorôb, ischemického šoku,odmietnutia štepu, rakoviny, aterosklerózy, obezity, chorôb obsahujúcich angiogénne javy,autoimúnnych chorôb, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, spondylartritidy kĺbov,chronickej artritídy u detí, sklerózy multiplex, HlV, diabetu melitus nezávislého od inzulínu,alergických chorôb, astmy, chronickej choroby dýchacích obštrukcií (COPD), zápalov očí,zápalových chorôb kože, psoriázy, atopickej dermatídy a psoriatického reumatizmu.0010 Tieto zlúčeniny sú takisto aktívnymi potenciálnymi princípmi pre liečbu, neurologických chorôb so zápalovou schopnosťou, pri ktorých je významné zníženie produkcie TNFa. Vinom aspekte tohto vynálezu sa zlúčeniny zodpovedajúce vzorcu (I)dodávajú pre ich použitie pri neurologických chorobách zvolených zo skupiny pozostávajúcej Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, parkinsonových porúch,amytrofickej Iaterálnej sklerózy, autoimúnnych chorôb nervového systému, autonómnych chorôb nervového systému, bolestí chrbta, mozgových edémov, cerebrovaskulámychporúch, demencie, automimunitných chorôb demyelinácie nervových vláken nervového rsystému, diabetických neuropatii, encefalitídy, encefalomyelitidy, epilepsie, syndrómu chronickej únavy, artritídy obrovských buniek, GuiIIain-Barrovho syndrómu, bolestí hlavy,sklerózy multiplex, neuralge, chorôb periférneho nervového systému, polyneuropatií,polyradikuloneuropatie, radikulopatie, dýchacích paralýz, chorôb chrbtice, Tourettovho syndrómu, vaskulitídy centrálneho nervového systému, Huntingtonovej choroby a mozgovej príhody.0011 Je známe veľké množstvo inhibitorov TACE, ako je to uvedené nižšie. Veľké množstvo týchto inhibitorov však nepôsobí selektívne na enzým TACE vo vzťahu k ostatným enzýmom zo skupiny ADAM a/alebo meteloproteinovej matrice (MMP).0012 Neselektívne tlmenie týchto skupín enzýmov takisto vyvoláva neželané sekundáme účinky pozorované In Vivo. Napríklad tlmenie MMP-1 (kolagenáza-1) bolo spojené s problémami svalovo-skeletálnej toxicity.0013 Ako neselektívny inhibítor môžeme uviesť Apratastat, inhibítor známy a klinicky testovaný vo fáze 2 pri liečbe reumatoidnej artitídy (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov 7(11),1014-1019). Tento neselektívny inhibítor nie je selektívny na enzým TACE vo vzťahu k niektorým MMP (W 0 00/44709 strana 251, tabuľka 10, príklad 61).0014 Ďalšie inhibitory TACE, ktorú sú takisto známe a ktoré sú súčasťou tej istej skupiny ako Apratastat, a sice inhibitory derivátov cyklických benzén sulfonamidov, boli popísané vo W 0 00/44709 a W 0 97/18194. Ďalšie patenty (W 0 96/00214, W 0 97/22587) požadujú,aby inhibitory MMP a/alebo TACE, pri ktorých je časť benzén sulfonamidu oddelená od funkcie hydroxamickej kyseliny jedným atómom uhlíka. Publikácie, ktoré popisujú tento typ inhibitorov MMP širším spôsobom sú aj publikácie MacPherson et al. J. Med. Chem. 1997,40, 2525 a Tamura et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 640. Ďalšie príklady inhibitorov MMP/TACE, pri ktorých je funkcia sulfonamidu oddelená od hydroxamickej kyseliny reťazcom dvoch atómov uhlíkov tvoriacich cyklu sú popísané v patentoch W 0 98/16503,W 0 98/16506, W 0 98116514 a W 0 98/16520. Ďalšie príklady inhibitorov MMP, pri ktorých je funkcia sulfonamidu oddelená od hydroxamickej kyseliny reťazcom dvoch atómov uhlíkov, sú popísané vo W 0 2008/045671. Inak požiadavka momentálne odhaľuje neočakávaný a prekvapivý spôsob, akým nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vykazujú veľmi dobrú tlmiacu aktivitu TACE anajmä tlmia enzým TACE selektívnym spôsobom vo vzťahu k ostatným ADAM a MMP.0015 Tento vynález sa tak vzťahuje na zlúčeniny z nasledujúceho vzorca (l)s 02-10, radikál alkylu s 01.11, nahradený nenahradeným alebo nahradeným radikálomR 2 je atóm halogénu alebo alkyl radikálu s 01.4.R 3 je radikál alkylu s 01-10, radikál alkenylu s 02.11 radikál alkynylu s 02.111, radikálarylu, radikál alkylu s 01-10 nahradený nenahradeným alebo nahradeným radikálomR 4 je radikál alkylu s 01.111, radikál alkenylu s C 240, radikál alkynylu s 02.11 radikálarylu, radikál alkylu s 01.11, nahradený nenahradeným alebo nahradeným radikálomn môže mať hodnotu 1 ako aj prídavné soli uvedenej zlúčeniny zo vzorca (l) s farmaceutický prijateľnou kyselinou,prídavné soli uvedenej zlúčeniny zo vzorca (l) s farmaceuticky prijateľnou bázou a enantiomérmi uvedenej zlúčeniny zo vzorca (l), c ktorom môžu byť uvedené radikály alkylu s 01-11 alkenylu s C 240, alkynylu s 02.10 a cykloalkylu s 03,7 nahradené jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými spomedzi halogénu, alkoxylu s 01.11, a hydroxylu radikál alkylu predstavuje aromatický uhlovodíkový cyklus alebo dva spojené cykly aromatických uhľovodíkov heterocyklický radikál predstavuje reťaz cyklických alebo polycyklických uhľovodíkov, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktorá obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených spomedzi O, S a N pričom tieto radikály arylu a heterocyklické radikály môžu byt nahradené jednou alebo viacerými skupinami zvolenými spomedzi alkylu 01.10, alkoxylu s 01-11 arylu, halogénu, hydroxylu, kyano, rifluorometylu a nitro radikál heteroarylu predstavuje cyklický alebo polycyklický aromatický reťazec, ktorý obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených spomedzi O, S a N, pričom tento radikál heteroarylu sa môže nahradiť jednou alebo viacerými skupinami zvolenými spomedzi alkylu s 01-19, alkoxy s C 140, un arylu, nahradeného arylu, halogénu, hydroxy, kyano, trifluorometylu a nltro

MPK / Značky

MPK: C07D 215/14, C07D 261/20, C07D 471/04, C07D 295/26, C07D 209/10, A61P 29/00, A61P 25/00, A61P 35/00, C07D 213/30, A61K 31/4965

Značky: zlúčeniny, medicině, syntézy, spôsob, benzénsulfónamidov, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/70-e17304-zluceniny-benzensulfonamidov-sposob-ich-syntezy-a-ich-pouzitie-v-medicine.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny benzénsulfonamidov, spôsob ich syntézy a ich použitie v medicíne</a>

Podobne patenty