Deriváty kyseliny mandľovej a ich použitie ako inhibítorov trombínu

Číslo patentu: 287692

Dátum: 19.05.2011

Autori: Johansson Anders, Svensson Arne, Inghardt Tord

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny zvolené z Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C-(O)-Aze-Pab(OMe), Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) alebo Ph(3-Cl)(5-OCH-F2) -(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab, alebo farmaceuticky prijateľná soľ ktorejkoľvek z nich. Opisuje sa tiež farmaceutická formulácia, ktorá ich obsahuje v zmesi s farmaceuticky prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom. Zlúčeniny sú na použitie ako farmaceutikum, na použitie pri liečbe trombózy a na použitie ako antikoagulanty.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nových famiaceutícky užitočných zlúčenín, obzvlášť zlúčenín, ktoré sú, a/alebo zlúčenín, ktoré sú metabolizované na zlúčeniny, ktoré sú, kompetitívnyrni inhibítormi trypsínu podobných serínproteáz, obzvlášť trombínu, ich použitia ako liečiv, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú a syntetických postupov ich výroby.Zrážanie krvi je kľúčovým procesom zahrnutým tak v hemostáze (t. j. prevencia strát krvi z poškodenej cievy), ako aj v trombóze (t. j. tvorba krvnej zrazeniny v cieve niekedy vedúca k jej uzavretiu).Koagulácia je výsledkom komplexných sérií enzymatických reakcií. Jedným z konečných krokov v tomto rade reakcií je konverzia proenzýmu protrombinu na aktívny enzým trombín.O trombíne je známe, že v koagulácíi zohráva ústrednú úlohu. Aktivuje doštičky, čo vedie k ich agregácii,premieňa ñbrinogén na monoméry ñbrinu, ktoré spontánne polymerizujú na fibrínové polyméry, a aktivuje faktor XIII, ktorý naopak spája polyméry do sietí, aby sa vytvoril nerozpustný fibrín. Trombín navyše aktivuje faktor V a faktor VIII, čo vedie k pozitívnej spätnej väzbe pri tvorbe trombínu z protrombinu.Vďaka inhibícii agregácie doštičiek a tvorby a zosieťovanía ñbrínu sa dá V prípade účinných inhibítorov trombínu očakávať, že sa budú vyznačovať antitrombotickou aktivitou. Navyše by sa dalo očakávať, že antitrombotická aktivita by mohla byť posilnená účinnou inhibíciou mechanizmu pozitívnej spätnej väzby.Počiatočný vývoj inhibítorov trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou sa opisuje Cleassonom v Blood Coagul. Fibrinol., 5, 411 (1994).Blombäck a kol. v J. Clin. Lab. Invest., 24, Suppl. 107, 59, (1969) opísal inhibítory trombínu založené na sekvencii aminokyselín umiestnenej okolo miesta štiepenia A-a reťazca fibrinogénu. Z diskutovaných sekvencii aminokyselín títo autori navrhli ako najúčinnejší ínhibítor tripeptidylovú sekvenciu Phe-Val-Arg (P 9-PZ-Pl, ďalej označované ako sekvencía P 3-P 2-Pl).Inhibitory trombínu založené na dipetidylových derivátoch s mw-aminoalkylguanidínom v pozícii Pl sú známe z US patentu 4 346 078 a medzinárodnej patentovej prihlášky W 0 93/ 1 1 152. Opísali sa aj podobné,štruktúrne príbuzné dípeptídylové deriváty. Napríklad medzinárodná patentová prihláška W 0 94/29336 opisuje zlúčeniny, ktoré napríklad majú v pozícii Pl aminometylbenzamidiny, cyldické aminoalkylarnidíny a cyklické arninoalkylguanidiny (medzinárodná patentová prihláška WO 97/23499 opisuje prekurzory liečiv určitých týchto zlúčenín) európska patentová prihláška 0 648 780 opisuje zlúčeniny, ktoré majú v pozícii Pl napríklad cyklické aminoalkylguanidíny.Inhibitory trombínu založené na peptidylových derivátoch, ktoré majú v pozícii Pl takisto cyklické aminoalkylguanidíny (napr. buď 3- alebo 4-amínomety 1-1-amidinopiperidín) sú známe z európskych patentových prihlášok 0 468 231, 0 559 046 a 0 641 779.Inhibitory trombínu založené na tripeptidylových derivátoch s arginínaldehydom v pozícií Pl sa po prvýkrát opísali v európskej patentovej prihláške O 185 390.V nedávnom čase sa opísali peptidylové deriváty založené na arginínaldehyde modifikované v pozícii P 3.Napríklad medzinárodná patentová prihláška W 0 93/ 1 8060 opisuje hydroxykyseliny, európska patentová prihláška O 526 877 deaminokyseliny a európska patentová prihláška 0 542 525 kyseliny o-metylmandľové v pozícii P 3.Sú známe aj ínhibítory serínproteáz (napr. trombínu) založené na elektrotilných ketónoch V pozícii Pl. Napríklad európska patentová prihláška 0 195 212 opisuje peptídyl-a-ketoestery a amidy, európska patentová prihláška 0 362 002 iluóralkylamidketóny, európska patentová prihláška 0 364 344 oç/Lô-tríketozlúčeniny a európska patentová prihláška 0 530 167 oz-alkoxyketónové deriváty arginínu V pozícii Pl.Iné štruktúrne odlišné inhíbítory trypsinu podobných serínproteáz založené na derivátoch kyseliny boritej na C-konci arginínu a ich izotiouróníových analógoch sú známe z európskej patentovej prihlášky 0 293 881.V nedávnom čase sa zverejnili inhibítory trombínu založené na peptidylových derivátoch v európskej patentovej prihláške 0 669 317 a medzinárodných patentových príhláškach W 0 95/35309, W 0 95/23609, W 0 96/25426, W 0 97/02284, W 0 97/46577, W 0 96/32110, W 0 96/31504, W 0 96/03374, W 0 98/06740,WO 97/49404, W 0 98/57932, W 0 99/29664, W 0 00/35869 a W 0 00/42059.Najmä medzinárodné patentová prihlášky W 0 97/02284 a W 0 00/42059 opisujú inhibítory trombínu so substituovanou kyselinou rnandľovou v polohe P 3.Pretrváva však potreba účinných inhíbítorov trypsínu podobných serínproteáz, ako je trombín. Dalej existuje aj potreba zlúčenín, ktoré majú priaznivý farrnakokinetický profil a sú selektívne pri inhibícii trombínu v porovnaní sserínproteázami, najmä tie, ktoré sú zahrnuté v hemostáze. V prípade zlúčenín, ktoré sa vyznačujú kompetitívnou inhibičnou aktivitou proti trombínu, sa dá očakávať, že budú obzvlášť užitočné ako antikoagulanty a teda užitočné pri terapeutickorn liečení trombózy a súvisiacich porúch.Predmetom vynálezu je zlúčenina zvolená z Ph(3-C 1)(5-OCHF 2)-(R)CH(0 H)C(O)-Aze-Pab(OMe) vzorca10 alebo farmaceuticky prijateľné soľ ktorejkoľvek z nich. Opisuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I)R znamená skupinu -OH alebo skupinu -CH 10 H R znamená aspoň jeden prípadný halogénový substituent15 R 2 znamená jeden alebo dva alkoxysubstituenty obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, kde alkylové časti substituentov sú samotné substituované jedným alebo viacerými fluórovými substítuentmi (t. j. R 2 znamená jednu alebo dve fluóralkoxyskupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka)Y znamená skupinu -CHZ- alebo -(CH 2)2- a R 3 znamená štruktlírny fragment všeobecného vzorca (I(i alebo (I(iiR 4 znamená atóm vodíka alebo jeden, alebo viacero Íluórových substituentov a jedno alebo dve z X 1, X 2, X 3 a X 4 predstavuje skupinu -N- a zvyšné predstavujú skupinu -CH-,alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty.Výraz farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňa farmaceutický prijateľné soli (napríklad adičné soli s kyselinou).Skratky sú uvedené na konci opisu. Vlnité čiary na fragmentoch vzorcov (I(i a (I(ii označujú väzbové polohy fragmentov.Halogénové skupiny, ktoré môže predstavovať skupina R 1, zahŕňajú atóm tluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Aby sme sa vyhli pochybnostíam v predstave aspoň jednej prípadnej halogénovej skupiny,R môže alebo nemusí byť prítorrmé (a tak môže byť nahradené atómom vodíka, preto sú pravidlá pre valenciu pripojené) alebo môže predstavovať jeden alebo viacero atómov halogénu.Ak R 3 znamená štmktúmy fragment všeobecného vzorca (I(i, kde R 4 znamená jeden alebo viacero Íluórových substituentov, výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R znamená jeden fluórový substituent v polohe 2 alebo 3, alebo dva fluórové substituenty, bud v polohe 2 a 5, alebo výhodnejšie v polohe 2 a 6 (kde substitučné polohy sa určujú vzhľadom na miesto pripojenia štruktúrneho fragmentu všeobecného vzorca (I(i k zvyšku molekuly (t. j. k skupine -NHCHz-.Ak skupiny R 3 predstavujú štruktúmy fragment všeobecného vzorca (I(ii, výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tie zlúčeniny, v ktorých buď(a) jedno z X 1, X 2, X 3 a X 4 znamená skupinu -N- a zvyšné predstavujú skupinu -CH-g alebo(b) bud X 1 a X 3, alebo X 2 a X 4 obe znamenajú skupinu -N- a ostatné dve (ako je to vhodné) znamenajú skupinu -CH-.Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tie zlúčeniny, kdeR 1 znamená jeden fluórový substituent, jeden chlórový substituent alebo jeden brómový substituentR 2 znamená alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanú jedným alebo viacerými ŕluórovými substituentmi, ako sú -OCHFZ, -OCF 3, -OCHgCFg, -oCHgCHFg, -OCH 2 CH 2 F alebo -OCH(CH 2 F)2R 3 znamená štruktúrny fragrnent všeobecného vzorca (I(iVýhodnejšíe sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorýchR 1 znamená jeden chlórový substituentVýhodne polohy substitúcie R a R 2 na relevantnej fenylovej skupine zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú dve meta-polohy vzhľadom na miesto pripojenia tejto fenylovej skupiny k zvyšku molekuly (t. j. v polohe 3 a/alebo 5 (výhodne substitúcia 3,5) vzhľadom na atóm uhlíka nesúceho ct- alebo B-hydroxylovú skupinu kyseliny.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa môžu uviesť, zahŕňajú tie zlúčeniny, kdeR 2 znamená jeden alebo dva alkoxylové substituenty s 1 až 2 atómami uhlíka, kde alkylové časti týchto substituentov sú samotné substituované jedným alebo viacerými fluórovými substituentmiR 2 znamená jeden alebo dva alkoxylové substituenty s 3 atómarni uhlíka, kde alkylové časti týchto substituentov sú samotné substituované jedným alebo viacerými íluórovými substituentrni.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odbomíkovi známe, napríklad ako sa opisujú ďalej.Podľa ďalšieho aspektu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa(i) kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), Okde R, R a R 2 majú už deñnovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), 10kde Y a R 3 majú už definovaný význam, napríklad v prítomnosti kondenzačného činidla (napríklad oxalylchloridu v DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP alebo TBTU), príslušnej zásady (napríklad pyridínu,DMAP, TEA, 2,4,6-kolidínu alebo DIPEA) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu,acetoniuilu, EtOAc alebo DMF)(ii) kondenzácíu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), o Y R j 1 OH R o R 2kde R, R 1, R 2 a Y majú už defmovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V),(IV), R 3 CH 2 NH 2 (v), kde R 3 má už uvedený význam, napríklad použitím podmienok, aké sa skôr opísali v postupe (i)(iii) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R nie je prítomné, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ia), ako sa už definovala, kde R 5 znamená skupinu OR, kde R 5 a R 6 majú už definovaný význam, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad kovového katalyzátora na nosiči, ako je Pd/C (napríldad 10 (objem/objem) Pd/C) a vhodného rozpúšťadla (napríklad nižšieho (napríklad s l až 6 atómarni uhlíka) alkylalkoholu, ako je etanol) a prípadne v prítomnosti vhodnej kyseliny (napríklad kyseliny octovej) a/alebo ako sa opisuje v Synth. Commun. 28, 4351 (1998) alebo(iv) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIA) alebo (XVIB), ako sa opisuje ďalej, s vhodným zdrojom amoníaku (napríklad octanom amónnym alebo plyrmým amoniakom) použitím podmienok, ktoré sú odbomíkovi známe, ako je reakcia etylimidoátového medziproduktu (vytvoreného reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIA) alebo (XVB) s plynným HCl v etanole) s plynným amoniakom v etanole alebo použitím podmienok opísaných v Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999) uvádzaný tu ako odkaz (napríklad pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R 3 znamená štruktúmy fragment I(ii), kde X 2 alebo X 4 znamená atóm dusíka, reakcia zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIB) s octanom amónnym (napríklad 1 až 30 ekvivalentov octanu amónneho) v prítomnosti N-acetylcysteínu (napríklad l až 30 ekvivalentov N-acetylcysteínu) a vhodného rozpúšťadla (napríklad nižšieho (napríklad s 1 až 6 atómarni uhlíka) alkylalkoholu, ako je metanol).Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú dostupné použitím známych a/alebo štandardných techník.Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R znamená skupinu -OH, sa môžu pripraviť reakciou aldehydu všeobecného vzorca (VI), O HR (v 1), kde R a R 2 majú už definovaný význam, so(a) zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), RCN (VII),

MPK / Značky

MPK: A61K 31/506, C07C 69/734, C07D 403/12, A61K 31/401, C07C 59/52, C07C 59/64, A61K 31/397, A61K 31/4427, C07C 47/575, C07D 205/04, C07D 207/10, C07D 401/12, A61P 7/02

Značky: trombínu, mandľovej, deriváty, použitie, inhibítorov, kyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/70-287692-derivaty-kyseliny-mandlovej-a-ich-pouzitie-ako-inhibitorov-trombinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty kyseliny mandľovej a ich použitie ako inhibítorov trombínu</a>

Podobne patenty