Spôsob prípravy acetátovej soli metylesteru (2R,3S)-3-fenylizoserínu

Číslo patentu: E 6805

Dátum: 22.02.2007

Autori: Mitzel Frieder, Weber Beat, Gabetta Bruno, Vignola Nicola, Ciceri Daniele

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka čiastočnej syntézy taxánov, najmä prípravy acetátovej soli metylesteru (2 R,3 S)3-fenylizoserinu (l),ktorýje užitočným stavebným pilierom pre syntézu Paklitaxelu a Docetaxelu.0002 Paklitaxel (ll) je prirodzene sa vyskytujúci diterpenoidný taxán, ktorý je prítomný v nízkych konceniráciách v niektorých druhoch pomaly rastúcich stromov tisu (rod Taxus, čeľad Taxaceae), ktorý bol schválený na liečenie ťažko Iiečiternej, progresívnej rakoviny vaječnikov, rakoviny prsníka a Kaposiho0003 Docetaxel (lll) je syntetický diterpenoidný taxán, ktorý bol schválený na liečenie rakoviny prsníka,lokálne rozšírenej alebo metastatíckej nemalobunkovej rakoviny pľúc (v kombinácii s cisplatlnou) a rakoviny0004 Vzhľadom na komplexnú štruktúru taxánovéhojadra, je úplná syntéza paklitaxelu a docetaxelu veľmi dlhá a drahá, preto nie je vhodná pre priemyselnú výrobu. Doposiaľ bola priprava týchto zlúčenín vo veľkom rozsahu zabezpečená čiastočnou syntézou z vhodných východiskových materialov, ako je 10-deacetyIbakatinlII (N) (tu ďalej uvádzaný ako 10-DAB lll),biogenetický prekurzor paklitaxelu a enantiomérne čistý prekurzor 3-fenyl-izoserinylového bočného reťazca pri C-13. V US 2005/004929 v prihlasovatelom mene uvádza reakciu medzi IO-DAB chráneného v pozícii so0005 Zlúčenina (V) obsahuje ľahko odstrániteľnú dusíkovú ochrannú skupinu (2-nitrofenylsulfanylovú skupinu) a môže byť preto použitá pre syntézu obidvoch paklitaxelu aj docetaxelu, čo je samozrejme vhodné aj z priemyselného hľadiska.0006 Spôsoby syntézy enantioméme čistého metylesteru (ZR, 3 S)-3-fenyIizoserínu sú uvedené v literatúre. 0007 V Natural Product Letters, zv. 6, na str. 147-152 je opísaná reakcia benzaldehydu a metylesteru kyseliny chlóroctovej v prítomnosti metoxidu sodného, aby sa ziskal racemický metylester kyseliny trans 3 fenyl-epoxy-propánovej, ktorý je prevedený na racemický cis izomér prostredníctvom otvorenia epoxidového kruhu plynnou HCI v benzéne a následné zatvorenie epoxidu pôsobením Amberiitu 400 (OH). Racemický cisepoxid je potom spracovaný s KOH v etanole, aby sa získala draselná soľ, do ktorej sa pridá HCI na uvoľnenie racemickej kyseliny cis-fenyl-epoxy-propánovej. Spracovanie s D-()-efedrínom poskytuje zmes diastereomérnych solí, z ktorých môže byť frakčnou kryštalizáciou s acetónom získaná ()-efedrínovú soľ kyseliny cís-(ZR,3 S)-3 ~fenyI-epoxy-propánovej s 30 výťažkom. Kyslé spracovanie efedrínovej soli umožňuje získať opticky aktívnu kyselinu fenyI-epoxy-propánovú, ktorá môže byt spracovaná s amoniakom aby sa zlskala kyselina (ZR, 3 S)-3-fenyIizoserin. uskutočnenie tohto procesu vo väčšom meradle je problematické,pretože, ako je uvedené aj autormi, kyselina cis~fenyIepoxy-propánová je nestabilná a jej optické rozlíšenie jeúspešné len ak sa uskutoční rýchlo, čo je vo všeobecnosti v priemyselnom meradle veľmi ťažké dosiahnutelné.0008 V Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001) sa opisuje podobný postup na získanie racemického metylesteru kyseliny cis-3-fenyl-epoxy-propánovej. Podľa tohto dokumentu, spôsob pozostáva z reakcie racemického metylesteru kyseliny cis-3-fenyl-epoxy-propánovej s amoniakom za získania racemickeho treo-B-fenylizoserínamidu, ktorý sa hydrolyzuje s hydroxidom bárnatým na racemickú kyselinu treo-S-fenylizoserínovú aje upravená benzoyláciou aby sa získala racemická kyselina treo-N-benzoyl-3 fenylizoserln. Racemická zmes je oddelená frakčnou kryštalizáciou s S~(-)metyIbenzylamínom aby sa získala kyselina (ZR,3 S)-N-benzoyl-3-fenylizoserín. Táto zlúčenina nie je vhodná na výrobu metylesteru (2 R,3 S)-3 fenylizoserínu (l), pretože odstránenie benzoylovej skupiny si vyžaduje drsné podmienky (napr. 6 N HCI, rellux,48 hodín) a môže ovplyvniť stereochémiu molekuly.0009 Podľa US 6,025,516, metylester racemickej kyseliny trans-S-fenyl-epoxy-propánovej reaguje s amoniakom, čim sa vyrobí racemický erytro-a-fenylizoserínamid, ktorýje spracovaný s rozpüšťacím činldlom akým je kyselina vínna, dibenzoylvínna, mliečna, mandľová, gáfrosulfónová, čím sa získa zmes diastereomérnych soli. (2 S,3)-3-fenyIizoserlnamid môže byť získaný v enantiomérne čistej forme po rekryštalizácii zvhodných rozpúšťadiel. Avšak stereogénne centrum O 2 je stále v S-konñgurácii a na obrátenie konfigurácie sú potrebné ďalšie kroky aminoskupina musí byt chránená acetylovou skupinou a skupina 2-OH musí byt prevedená na svoj metánsulíónový derivát, aby sa získala oxazolinová zlúčenina, na ktorú sa pôsobí HCI v etanole, aby sa získal požadovaný metylester kyseliny (2 R,3 S)~ 3-fenyIizoserín.0010 VTetrahedron Letters, 35(18), 1994, 2845-2848 od Kearns J a kol. sa opisuje syntéza (2 R,3 S)fenylizoserínu kvasnicami katalyzovanou redukciou s cieľom zavedenia druhého chirálneho centra.0011 V Tetrahedron ll (2000) 2117-2123 od Wuts PMG a kol. sa opisuje syntéza (2 R,3 S)-izobutylfenylizoserínu enzymatíckou redukciou etyl-2-chIór-3-fenyI-3-oxo-propionátu.0012 Preto je stále potrebný vylepšený spôsob prípravy metylesteru (ZR, 3 S)-3-fenylizoserínu, ktorý prekoná hore uvedené nevýhody.Opls vynálezu 0013 Tento vynález sa týka spôsobu prípravy acetátovej soli metylesteru (ZR, 3 S)-3-fenylizoserínu (l),a) rozdelenie racemíckého treo 3-fenylizoserínamidu (VI)s enantioméme čistou organickou kyselinou na získanie príslušnej soli kyseliny (ZR,3 S)-3-fenylizoserínamidu b) spracovanie soli organickej kyseliny (ZR,3 S)-3-fenylizoserlnamidu so silnou anorganickou kyselinou v protickom rozpúšťadle. na získanie soli anorganickej kyseliny (ZR,3 S)-3-feny|izoserlnamiduc) spracovanie soli anorganickej kyseliny (2 R,3 S)-3-fenyIizoserínam idu s kyselinou chlorovodíkovou v protickom rozpúšťadle a následné spracovanie s kyselinou octovou, na kryštalizáciu acetátovej soli metylesteru (2 R,3 S)-3-fenyízoserínu (l).Krok (a) sa výhodne vykonáva s použitím enantiomérne čistej ()-vínnej kyseliny alebojej derivátu, akým je (-)dibenzoylvínna kyselina, vetanole ako rozpúšťadle pri refluxnej teplote. Hydrochlorid (2 R,3 S)-3 fenylizoserínamidu a soli (ZR,3 S)-3-fenylizoserlnamidu s kyselinou vínnou alebo kyselinou dibenzoylvinnou sú nové a sú dalším predmetom tohto vynálezu.Krok (b) sa výhodne vykonáva s použitím kyseliny sírovej alebo chlorovodíkovej v etanole ako rozpúštadIe pri teplote medzi 40 a 45 °C. Spracovanie s kyselinou chlorovodíkovou alebo sirovou v kroku c) sa výhodne vykonáva v metanole ako rozpúšťadle pri izbovej teplote a kryštalizácia konečného produktu sa výhodne vykonáva s použitím zmesi etylacetátu a heptánu ako rozpúšťadla. Acetátová soľ metylesteru (2 R,3 S)-3 fenylizoserínu (I) má enantiomérnu a chromatogratickú čistotu vyššiu ako 99,0 .0014 Racemický treo 3-fenylizoserinamid (Vl) môže byt pripravený ako je opísané napriklad v Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001), reakciou racemického metylesteru kyseliny cis-3-fenyl-epoxypropánovej (Vlla)s plynným amoniakom v metanole. 0015 Racemický metylester kyseliny cis-S-fenyl-epoxy-propánovej (Vlla) môže byť naopak pripravený známymi spôsobmi, napr. ako je opisané v Natural Product Letters zv. 6, str. 147-152. Podľa výhodnéhouskutočnenia tohto vynálezu, po Darzenovej reakcii medzi benzaldehydom a metylesterom kyseliny chlórootovej na vytvorenie racemického metylesteru trans-S-fenyl-epoxy-propánovej kyseliny (Vllh), Ozlúčenina (Vllb) sa spracuje s anhydridom kyseliny halogénvodikovej v aromatickom aprotickom rozpúšťadle,aby sa ziskal racemlcký treo halogénhydrid (VIII), ěkde X znamená atóm halogénu,ktorý je premenený na zlúčeninu (Vila) spracovaním s organickou alebo anorganickou zásadou, výhodnes uhličitanom sodným vo vode.0016 Spôsob podľa vynálezu je predovšetkým výhodný z pnemyselného hľadiska, pretože dovoľuje priamo uskutočniť rozdelenie tree-fenylizoserínamidu jednoduchším spôsobom než je to v spôsoboch známych v stave techniky, najmä v spôsobe podľa US 6,025,516, ktorý si vyžaduje inverziu konñgurácie stereogénneho centra v 2-polohe.0017 Nasledujúce príklady ilustrujú vynález podrobnejšie.Príprava 1 Racemický metylester kyseliny 3-bróm-2-hydroxy-3-fenyl-propánovej (porovnávací príklad) 0018 Zmes benzaldehydu (212,0 g, 2,0 móly) a metyl-chlóracetátu (282,0 g, 2,6 mólu) v metanole (320,0 g) bola pod dusikom ochladená na 0 °C. Metoxid sodný (4660 g 30 hmotn. roztok v metanole, 2,5 molu) bolpridávaný po dobu 2 hodin a zmes sa miešala dalších 60 minút pri 0 °C. Potom sa zmes ponechala, aby dosiahla 22 °C, a miešala sa dalšie 2 hodiny pri tejto teplote. Po pomalom pridaní kyseliny octovej (30,0 g, 0,5

MPK / Značky

MPK: C07C 233/00, C07C 227/00, C07C 229/00

Značky: 2r,3s)-3-fenylizoserínu, metylesteru, spôsob, acetátovej, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-e6805-sposob-pripravy-acetatovej-soli-metylesteru-2r3s-3-fenylizoserinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy acetátovej soli metylesteru (2R,3S)-3-fenylizoserínu</a>

Podobne patenty