Ribavirínové prostriedky vo forme sirupu

Číslo patentu: E 6214

Dátum: 31.10.2002

Autori: Sequeira Joel, Heimbecher Susan

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka oblasti kvapalných fannaceutických prostriedkov, ešte konkrétnejšie prostriedkov vo forme sirupu obsahujúceho ribavirín, ktorý má vylepšenú chuť a stabilitu.0002 Je známe, že ribavirín je užitočný pri liečbe hepatitídy C, rovnako ako aj rozličných iných chorobných stavov. Ribavirín, 1 B-D-ribofuranozyl-lH-1,2,4-triazol 3-karboxamid, taktiež známy ako RebetoI® vo forme kapsúl, alebo Virazole® v inhalalovateľnej forme, jeden dostupný od Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey a druhý od ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Kalifornia,je opísaný v Merck lndexe, zlúčenina č. 8199, jedenáste vydanie. Pozri taktiež U.S. patent č. 4,211,771.0003 Existujú určité populácie pacientov, ktoré majú problémy s prehĺtanim tabliet alebo kapsúl. Jedným bežným príkladom takejto populácie sú deti. Jedným riešením ako prekonať ťažkosti pri podávaní určitých liekovje poskytnúť lieky v kvapalnom prostriedku, napr. vo forme roztoku,emulzie, suspenzie alebo extraktu. Tieto kvapalné prostriedky sú výhodné pretože sa ľahko podávajú, a zvyčajne majú organoleptické vlastnosti, ktoré robia prostriedok prijatelnejším pre pacienta.0004 Prostriedky vo forme sirupu sa bežne používajú na doručenie famiakologických látok. Tradičné sirupy sú koncentrované roztoky cukru (zvyčajne sacharózy) v prečistenej vode, akým je napríklad Sirup, NF pripravený z 850 gramov sacharózy a adekvátneho množstva vody na prípravu 1000 ml podľa spôsobu opísaného v úradnej monograñi na strane 1990 z NF XVll The National Formulary, United States Phannacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. U.S.A., 1990. Keďže je to v danej oblasti techniky kladne hodnotené, sirupy sú mnohokrát ochutené, napríklad ovocnou alebo mätovou príchuťou, zvyčajne za účelom zamaskovania nepríjem nej chute spôsobenej prítomnosťou rozpustenej alebo suspendovanej farmakologicky účinnej látky. Príjemná chuť je obzvlášť dôležitá v prípade, že je prostriedok určený na užívanie deťmi.0005 Následkom typického vysokého obsahu cukru v sirupe sú sirupy náchylné k mikrobiálnej nákaze. Sirupy obvykle musia obsahovať antimikrobiálne zložky, aby sa tak zaručilo bezpečné skladovanie bez množenia patogénnych foriem, kvasiniek, baktérií a im podobných typickou antimikrobiálnou látkou považovanou za vhodnú na použitie v potravinách a iných prijímaných látkach je benzoan sodný, 0006 Hlavným predmetom záujmu u akéhokoľvek kvapalného prostriedku je stabilita účinnej zložky, či už krátkodobá alebo v priebehu času. Vo všeobecnosti sú liečivé látky menej stabilné vo vodnom médiu ako v tuhej dávkovej forme. Je teda dôležité náležite stabilizovať a ochrániť tieto prostriedky, najmä ak daný prostriedok obsahuje vodu. V týchto produktoch sa môžu uskutočniť chemické reakcie, ktoré môžu zapríčiniť interakciu zložka-zložka. Dalšou možnou reakciou je interakcia nádoba-produkt, ktorá môže meniť pH a teda, akje účinná zložka citlivá na pH, môže to viesť k nestabilite vo forme zrazenín alebo degradačných produktov. Ribavirín je jednou takouto účinnou zložkou, ktorá je citlivá na pH, a lahko podlieha degradácii hydrolýzou, ked sa nachádza v kvapalnom prostriedku.0007 Na trhu sa predávajú firmou ICN sirupy z doterajšieho stavu techniky, ktoré obsahujú ribavirín ako účinnú zložku. Tieto prostriedky však majú určité nevýhody, pokial ide ostabilitu vdlhšom časovom obdobi v porovnani so sirupmi podľa predkladaného vynálezu. Ribavirín sa v týchto prostriedkoch lahko degraduje hydrolýzou. Okrem toho, pH roztoku, ktoré podporuje hydrolýzu bude následne priamo spôsobovať degradáciu ribavirínu zvýšením množstva hydrolýzy ribavirínu. Navyše je stabilita ribavirínu ohrozená, ked dochádza k zvýšeniu tvorby redukčných látok v prostriedku, t.j. cukor sacharóza môže byt hydrolyzovaný na redukujúce cukry fruktózu a glukózu. Tieto cukry môžu následne zvyšovať hydrolýzu ribavirínu. Teda, je požadované poskytnúť kvapalný prostriedok ribavirínu stabilný pri skladovaní, ktorý má zlepšenú stabilitu v priebehu času aje bezpečný na užitie pacientmi.0008 Predkladaný vynález poskytuje kvapalný prostriedok obsahujúci ribavirín, tlmivý systém,pričom pH kvapalného prostriedku je v rozsahu od okolo 4,8 do okolo 5,3, prinajmenšom jedno farmaceutický prijateľné sladidlo, a prinajmenšom jednu farmaceutický prijateľnú látku zvyšujúcu viskozitu.0009 Predkladaný vynález taktiež poskytuje farmaceutický prijateľný prostriedok vo fonne sirupu obsahujúci ribavirín, tlmivý systém, pričom pH farmaceutický príjateľného prostriedku vo formesirupu je v rozsahu od okolo 4,8 do okolo 5,3, prinajmenšom jedno farrnaceuticky prijateľné sladidlo,a prinajmenšom jednu farmaceutický prijateľnú látku zvyšujúcu viskozitu.0010 Predkladaný vynález taktiež poskytuje farmaceutický prijateľný prostriedok vo forme sirupu obsahujúci ribavirín, tlmivý systém, pričom uvedený tlmivý systém obsahuje dihydrát citranu sodného a bezvodú kyselinu citrónovú, kde pH farrnaceuticky prijateľného prostriedku vo forme sirupu je v rozsahu od okolo 4,8 do okolo 5,3, prinajmenšom jedno famaceuticky prijateľné sladidlo,a prinajmenšom jednu farmaceutický prijateľnú látku zvyšujúcu viskozitu.0011 Tu použitý výraz koncentrácia znamená množstvo zložky v gramoch na liter sirupu, pokiaľ nebude určené inak.0012 Ako bolo určené vyššie, účinná zložka predkladaného vynálezu je ribavirín, dostupný od Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey. Ribavirín môže byt prítomný v prostriedku podľa tohto vynálezu v koncentrácii od okolo 10 do okolo 60 gramov/liter, ešte výhodnejšie, od okolo 30 do okolo 50 gramov/liter, a najvýhodnejšie okolo 40 gramov/liter.0013 Priemerný odborník v danej oblasti techniky si bude uvedomovať, že kvapalnými prostriedkami podľa predkladaného vynálezu môžu byť prostriedky vo fomte sirupu na báze vody majúce vysoký obsah cukru, ktorý zvyšuje chutnosť prostriedku pre pacienta. spravidla, ako v pripade väčšiny sirupov, prostriedok obsahuje prečístenú vodu v kombinácii so sacharózou. Avšak, môžu byť taktiež použité aj iné cukry alebo sladidlá, akými sú napríklad dextróza, sorbitol a glycerin, atd., buď na prekrytie chuti alebo na viskozitné účely, Famiaceuticky prijateľné neglykogénne látky, akými sú napríklad metylcelulóza alebo hydroxyetylcelulóza sa môžu pridať k prostriedku podľa predkladaného vynálezu, čim sa zvýši viskozita, rovnako ako aj umelo vytvorené sladidlá na použitie u díabetických pacientov, ktorí potrebujú liečbu.0014 Keď je prítomná sacharóza, koncentrácia sacharózy je od okolo 200 do okolo 500 gramov/liter, výhodne od okolo 250 do okolo 350 gramov/liter, najvýhodnejšie okolo 300 gramov/liter. Možný problém so sacharózou je však rýchla tvorba zubného kazu. Preto je taktiež možné použitie náhrad cukru. Keď sa použije cukor, tento môže byť pred použitím v prostriedku ožiarený, aby sa tak predišlo mikrobiálnemu rastu. Ked je prítomný sorbitol, koncentrácia sorbitolu môže byť od okolo 50 do okolo 300 gramov/liter, výhodne od okolo 100 do okolo 200 gramov/liter,najvýhodnejšie od okolo 100 do okolo 140 gramov/liter. Ked je prítomný bezvodý glycerol USP,koncentrácia bezvodého glycerolu môže byt od okolo 50 do okolo 300 gramov/liter, výhodne od okolo 100 do okolo 200 gramov/liter, a najvýhodnejšie okolo 150 gramov/liter.Vjednom uskutočnení je v kvapalnom prostriedku podľa predkladaného vynálezu prítomná granulovaná sacharóza v koncentrácii okolo 300 gramov/liter a roztok sorbitolu je prítomný v koncentrácii 100 gramov/liter až 150 gramov/liter.0015 Vhodný tlmivý systém na použitie v predkladanom vynáleze zahrnuje, len prostredníctvom príkladu, kyselinu vínnu, fumarovú, jablčnú, fosforečnú aoctovú asoli. Výhodné tlmivé systémy zahrnujú tlmivé systémy kyseliny citrónovej a kyseliny fosforećnej. Tlmivý systém kyseliny citrónovej výhodne obsahuje dihydrát citranu sodného USP vkombinácii sbezvodou kyselinou citrónovou USP, dostupný od Haarman Reimer. Výhodne sa tu nachádza okolo 5,1 až okolo 5,4 gramov/liter dihydrátu citranu sodného, najvýhodnejšie 5,27 gramov/liter dihydrátu citranu sodného, a okolo 2,05 až okolo 2,25 gramov/liter bezvodej kyseliny citrónovej, výhodne okolo 2,15 gramov/liter bezvodej kyseliny citrónovej.Vjednom uskutočnení je v kvapalnom prostriedku podľa predkladaného vynálezu dihydrát citranu sodného prítomný v koncentrácii okolo 5 gramov/liter a bezvodá kyselina citrónová je prítomná v koncentrácii okolo 2 gramy/liter.0016 Zatiaľ čo sirup podľa predkladaného vynálezuje prostriedok na báze vody, je výhodné zvýšiť nevodný podiel prostriedku, pretože sa veri, že pokles nevodného podielu prostriedku zvýši nepolárny charakter prostriedku, ateda zníži náchylnosť ribavirínu k hydrolýze. Preto môže byť v jednom aspekte predkladaného vynálezu prítomných okolo 0 do okolo 200 gramov/liter propylénglykolu, alebo výhodne okolo 100 gramov/liter.Vjednom uskutočnení kvapalného prostriedku podľa predkladaného vynálezu je ríbavirin prítomný v koncentrácii 20 až 65 gramov/liter.0017 Vodné cukrové médium je účinné živné médium pre rast mikroorganizmov. Ateda,v niektorých prostriedkoch je potrebné použiť antimikrobiálne konzervačné látky. Množstvo farrnaceutícky prijateľnej konzervačnej látky potrebnej na ochranu sirupu pred rastom mikróbov sa líši v závislosti od podielu vody dostupnej na rast, charakteru a prirodzenej konzervačnej aktivityniektorých materiálov prostriedku (akými je množstvo ochucovacích olejov, ktoré sú prirodzene sterilné a majú antimikrobiálny účinok), a od spôsobilosti samotnej konzervačnej látky. V skupine konzervačných látok bežne používaných na konzervovanie sirupov v zvyčajne účinných koncentráciách sú kyselina benzoová (0,1 až 0,2 ), benzoan sodný (0,1 až 0,2 ), a rozličné kombinácie metyl-, propyI-, a butylparabénov (celkovo okolo 0,1 ). Najvýhodnejším je benzoan sodný v koncentrácii okolo 1 gram/liter.0018 Väčšina sirupov je ochutených syntetickými príchutami alebo prirodzene sa vyskytujúcimi materiálmi, akými sú napriklad prchavé oleje (napr. pomarančový olej), vanilín, a iné, aby sa tak poskytla sirupu príjemná chut. Keďže sú sirupy vodné prípravky, musia mat tieto príchute postačujúcu rozpustnosť vo vode. Zvyčajne ochucovacie látky, ktoré sú bežne používané v osladených liekoch, jedle, cukríkoch, nápojoch sú taktiež užitočné v predkladanom vynáleze tieto materiály môžu poskytovať vône ako hrozno, čerešňa, citrus, broskyňa, jahoda, žuvačka, pepermint a množstvo iných je v rámci rozsahu predkladaného vynálezu. Výhodnou ochucovacou látkou je žuvačka Nat. and Art. 15864, dostupná od ñrginia Dare.0019 Na zvýšenie príťažlivosti sirupu sa všeobecne použije farmaceutický prijatelná farbiaca látka, ktorá je v súlade s použitou príchuťou (t.j. zelená s mätou, hnedá s čokoládou, atd.). Použité farbivo je všeobecne vo vode rozpustné, nereaktívne s inými zložkami sirupu, afarebne stále v danom rozsahu pH a pod intenzitou svetla, ktorej bude sirup počas svojej trvanlivosti pravdepodobne vystavený. Výber vhodnej farbiacej látky patrí do rozsahu danej oblasti techniky a táto sa nepridáva pre bezpečnostné účely.0020 Prostriedky vo forme sirupu podľa predkladaného vynálezu budú ďalej znázornená prostrednictvom nasledujúcich príkladov.Dihydrát citranu sodného USP/EPBezvodá kyselina citrónová 2,15 USP/EPExtra jemne granulovaná saoharóza USPPrečistená voda USP/EP podľa potreby do 1 l0022 Na prípravu prostriedku sa 35 objemu konečnej dávky prečistenej vody naplnilo a ohrialo sa na alebo pri teplote 60 - 80 °C. Pridal sa cukor, benzoan sodný, citran sodný a kyselina citrónová a zmes sa miešala pokiaľ sa všetky zložky nerozpustili. Roztok sa ochladil na teplotu 25 - 30 °C. Pridal sa sorbitol a glycerín, po čom nasledovalo pridanie predpripravenej zmesi, ktorá obsahovala propylénglykol a príchut - zmiešané spoločne. Nakoniec sa pridal ribavirín a rozpustil sa. Dávka sa doplnila na konečný hmotn. objem a následne prešla cez 1,2 m filter. Potom sa odmerala hodnota pH a špecifickej hmotnosti.0023 Stabilita prostriedku vo fonne sirupu podľa predkladaného vynálezu sa porovnala s bežnými kvapalnými prostriedkami obsahujúcimi ribavirín, ktoré sú predávané na trhu ñmiou ICN. Degradácia prostriedku vo forme sirupu obsahujúceho ribavirín sa pozorovala počas testovania stability v priebehu skladovania, a prejavila sa klesajúoou koncentráciou účinnej zložky a sprievodnou tvorbou degradačných produktov. Najbežnejším degradačným produktom, ktorý bol4 identiñkovaný je karboxylovo-kyselinový produkt ribavirínu. Na základe týchto testov sa verí, že prostriedky vo forme sirupu podľa predkladaného vynálezu majú trvanlivost dlhšiu ako dva roky.0024 Bola uskutočnená porovnávacia štúdia, v ktorej jedna vzorka ICN prostriedku a jedna vzorka prostriedku podľa predkladaného vynálezu z príkladu 1 bola ohrievaná pri teplote 50 C v priebehu jedného mesiaca. Vzorky sa potom vyhodnotili meraním množstva ribavirínu ajeho primárneho degradačného produktu, ribavirín triazolkarboxylovej kyseliny. Ako je uvedené vtabuľke nižšie,rýchlosť tvorby ribavirín karboxylovej kyseliny bola viac ako pätnásobne väčšia v ICN produkte akov prostriedku vo forme sirupu podľa predkladaného vynálezu. Obsah karboxylovej kyseliny 1 mesiac po nepretáitejPočiatočný obsah karboxylovej kyseliny teplote 50 °C 0,11 1,27 0,08 0,170025 Táto analýza sa uskutočnila pomocou HPLC metód, ktoré sú odborníkovi vdanej oblasti techniky známe. Údaje o stabilite sa taktiež ukázali na prostriedku podľa predkladaného vynálezu včase 18 mesiacov po vytvorení tohto prostriedku, a merali sa pomocou HPLC techník, ako sú známe odborníkovi zdanej oblasti techniky, ako sú uvedené vtabuľke 2 nižšie. Na prostriedku podľa predkladaného vynálezu sa uskutočnilo aj určenie dát stability po 18-tich mesiacoch od vytvorenia prostriedku, a tieto sa určili pomocou HPLC technik známych odborníkovi v danej oblasti techniky, ako je určené v tabuľke 2 nižšie.0026 Jedine výsledky, ktoré prekročili medzu stanoviteľnosti (LOQ) sa zahrnuli do priložených tabuliek. LOQ každého degradačného produktu je 0,05 . So syntézou súvisiace nečistoty ribavirínu, a-anomér a Stacetylribavirín, neboli degradačnými produktmi a nie sú sledované v Iiekovom produkte. Výsledok pre každý degradačný produkt bol zaokrúhlený na jednu platnú číslicu podľa pravidla pre zaokrúhľovanie opísaného v USP. Výsledky pre celkové degradačné produkty, ktoré boli odvodené od súčtu jednotlivých degradačných produktov, ktoré obsahujú viac platných číslic ako tých, ktoré sú uvedené v tabuľkách hodnôt a potom boli zaokrúhlené na jedno desatinné miesto.0027 Ribavirín sa podstatne nedegradoval skladovanim pri podmienkach 25 °C / 60 relatívna vlhkosť (RH) alebo 30 C / 60 RH po dobu do 12 mesiacov alebo dokonca pri lCH zrýchlených podmienkach 40 °C / 75 RH po dobu do 6 mesiacov.0028 Najvýznamnejším degradačným produktom ribavirí nu v sirupe podľa predkladaného vynálezu pri prechodných a zrýchlených podmienkach je ribóza triazolkarboxylová kyselina(RTCOOH). Tvorba tohto degradačného produktu bola najvýznamnejšie vo vzorke skladovanej pri podmienkach 40 C / 75 RH okolo B mesiacov. RTCOOH hladiny stúpli z 0,08 na 0,3 za týchto lCH zrýchlených podmienok. Celková degradácia vzrástla z 0,08 na 0.3 vďaka RTCOOH, po skladovaní pri podmienkach 25 °C l 60 RH po dobu do okolo 12 mesiacov. Celkové degradačné hladiny zostali nezmenene po skladovaní pri teplote okolo 4 °C po dobu do okolo 12 mesiacov. RTCOOH a celkové degradačné hladiny vzrástli z približne 0,08 na rozsah od okolo 0,1 do 0,2 skladovanim po dobu okolo 12 mesiacov pri podmienkach 30 °C l 60 RH.0029 Tento údaj sa určil v čase približne 18 mesiacov pri teplote 25 C a 60 relatívne vlhkosti. Hraničné hodnoty akceptovatelnosti sa určili nasledovne

MPK / Značky

MPK: A61K 47/10, A61K 47/26, A61K 31/70, A61K 47/12

Značky: sirupu, formě, prostriedky, ribavirínové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-e6214-ribavirinove-prostriedky-vo-forme-sirupu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Ribavirínové prostriedky vo forme sirupu</a>

Podobne patenty