Prostriedky s kyselinou lipoovou a benzylesterom kyseliny hyalurónovej vo farmaceutickej a kozmetickej oblasti

Číslo patentu: E 6101

Dátum: 24.05.2006

Autori: Senigaglia Doriana, Bellini Davide, Soranzo Carlo

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nových prostriedkov. zahmujúcich kyselinu lipoovú abenzylester kyseliny hyalurónovej so stupňom esteriñkácie v rozsahu 75 až 100 na použitie pri liečení chronických vredov, na regeneráciu poškodenej kože, prevenciu stamutia kože a pri systémovom užívaní na liečenie periférnych europatií a intoxikácií chemickými a/alebo biologickými látkami.Kyselina lipoová, tiež známa ako kyselina o-Iipoová alebo kyselina tioktová, je molekula fyziologicky produkovaná ľudským telom, v ktorom zohráva úlohu kofaktora v dôležitých enzymatických reakciách v rôznych metabolických procesoch vrátane Krebsovho cyklu. Vďaka svojej chemickej štruktúre je kyselina lipoová náchylná na oxidačno-redukčné reakcie, pričom vznikajú redukované formy kyseliny dihydrolipoovej. Môže tiež fungovať ako nosič elektrónov alebo acetylových skupín, alebo iných acylov. Kyselina lipoová má niektoré špeciálne vlastnosti, vdaka ktorým je nielen výnimočne účinná ako antioxidant, ale tiež absolútne nenahradítelná pre ľudské telo vboji proti poškodeniu, súvisiacemu stvorbou voľných radikálov. Týmito znakmi sú- vysoká absorbovateľnosť keďže ide o relatívne malú molekulu, je rýchlo absorbovaná a transportovaná cez bunkové membrány- viacúčelovosľ keďže je rozpustná vo vode aj vtukoch, zostáva aktívna vo vodných častiach bunky(cytoplazma, extracelulárne tekutíny) aj v tukových častiach bunky (bunkové membrány)- oxidačný potenciál oxidačná aktivita sa prejavuje v redukovanej (kyselina dihydrolipoová) aj v oxidovanej forme- široké spektrum aktivity je aktívna proti množstvu rôznych druhov radikálov, ako sú napriklad superoxidy. hydroperoxidy, radikály peroxidového, hydroxidového a peroxodusičného typu. Kyselina lipoová aj kyselina dihydrolipoová sú tiež chelátormi železa, medi a iných tranzitných kovov zodpovedných za stavy oxidativneho stresu (Scott B a spol. Free Rad Res, 1994, 202119-133).Vďaka týmto vlastnostiam (pozri tiež Reed LJ, Adv Enzymol, 1957, 18319) kyselina lipoová pôsobí v rôznych častiach ľudského organizmu, podporujúc napríklad obnovovanie iných antioxidantov, ako sú napríklad Vitamin C a nepriamo vitamín E, zlepšujúc transport glukózy v rámci buniek pri súčasnom zvyšovaní účinnosti inzulínu (Jacob S a spol., Diabetes, 1996. 45 1024-1029), chrániac nervy pred poškodením rôznymi spôsobmi (ochraňujúc ich pred voľnými radíkálmi, zvyšujúc ich rýchlosť prenosu a produkciu neuropeptidu Y s následným antalgickým efektom) a stimulujúc reaktivitu pečeñových buniek poškodených hubovými toxinmi. čim znateľne zlepšujú procesy hojenia rán kože poškodenej pôsobením voľných radikálov (autoimunitné ochorenia, dráždivé, atopické, kontaktné a alergické dermatitídy, zápalové ochorenia, rany, vredy, starnutie a starnutia kože slnenim).Bolo preukázané, že kyselina lipoová podaná bud orálnou, alebo parenterálnou cestou je účinná pri ochrane kože pred zápalom (Fuchs J a spol., Skin Pharmacol, 1994 278-284) azlepšuje hojenie rán (Di Mezza F., Arch ltal Sci Farmacol, 1961, 11 339-340). Patentová literatúra tiež obsahuje opisy spôsobov liečenia poškodenej kože použitím kyseliny Iipoovej ajej derivátov spolu sďalšími aktivnymi látkami (EP 863774), formulovanýmí v nosičoch bežne používaných v dermatológií a/alebo kozmetike vedecká literatúra tiež obsahuje správy o použití krému na báze kyseliny lípoovej, ktorý jednoznačne zlepšuje vzhľad kože poškodenej starnutím vplyvom slnenia (Beltner H., Br J Dermatol. 2003, 149 841-849).Predložený wnález sa týka nových prostriedkov obsahujúcich kyselinu lipoovú v spojeni spolysacharidom, ktorý výrazne zlepšuje ich účinok týkajúci sa homogénnej distribúcie avďaka svojím osobitým vlastnostiam účinkuje synergicky s kyselinou lipoovou, čím zlepšuje antioxidačné a protizápalové vlastnosti, ako aj vlastnosti vychytávania voľných radikálov a hojenia rán. Tým sa prekonávajú obmedzenia doterajšieho stavu techniky, kde je kyselina lipoová jednoducho nesená vo farmaceutickýchlkozmetických nosíčoch. Vsúlade spredloženým vynálezom je polysacharídom spojeným skyselinou lípoovou kyselina hyaluronová (HA). známa svojou schopnosťou účinkovať ako dodací systém na uvoľňovanie farmakologlcky a/alebo biologicky aktívnych látok na lokálne podanie (EP 197718) kyselina hyalurónová sa tiež vyznačuje protizápalovým účinkom inhibovaním aktivity zápalových cytokínov, ako sú napríklad inteleukin 1 (IL-1) a nekrotický nádorový faktor (TNF).HA je heteropolysacharid zložený zo striedajúcich sa zvyškov kyseliny D-glukurónovej a N-aoetyl-Dglukózamínu. Je to polymér s priamym reťazcom s molekulovou hmotnosťou, ktorá sa pohybuje medzi 50 000 a 13 x 105 Da, podľa zdroja, z ktorého sa získava a spôsobov jej prípravy. HA je v prírode všadeprítomná(napriklad vpericelulárnych géloch, je to základna substancia spojivových tkanív vorganizmoch stavovcov,v synoviálnej tekutine klbov, vsklovci, vpupočnej šnúre) a plni množstvo dôležitých funkcii vbiologickom-2 organizme. Účinkuje ako mechanická podpora buniek mnohých tkanív, ako sú napríklad koža, šľachy. svaly a chrupavky, a pomocou svojho membránového receptora CD 44 ovplyvňuje množstvo procesov bunkovej iyziológie a biológie, ako sú napríklad bunková proliferácia, migrácia a diferenciácia, a angiogenéza. Preukázalo sa, že HA plní základnú úlohu v procese opravy tkanív, a to nielen zo štrukturálneho hľadiska (pri organizovaní extracelulárnej matrix a regulovaní jej hydratácie), ale aj ako stimulátor množstva procesov. v ktorých sa zúčastňuje buď priamo. alebo nepriamo (tvorenie krvných zrazenin, fagocytová aktivita,proliferàcia ñbroplastov, neovaskularizácia, re-epitelializácia, atd.) (Weigel P. a spol., J Theoretical Biol, 1986 219-234 Abatangelo G aspol., J Surg Res, 1983, 35 410-416 Goa Kaspol Drugs, 1994 536-566). Kyselina hyalurónová sa chemicky modítikovala s cieľom zlepšiť jej mechanické vlastnosti, avšak bez zmeny jej biologických vlastností biokompatibility a biologickej odbúrateľnosti, za vznikuHYAFF® esterov HA s alifatickými, aralifatickými, cykloalifatickými aromatickými, cyklickými a heterocyklíckými alkoholmí, so stupňom esteríñkácie, ktorý sa môže meniť vzávislosti od typu adlžky použitého alkoholu. výhodne v rozsahu 0,1 až 100 , pričom zostávajúce percento neesteritikovanej HA môže byť salifikované s organickými a/alebo anorganickými bázami EP 216453 B 1)HYADDT amidov HA s alifatickými, aralifatickými, cykloalifatickými, aromatickými. cyklickými a heterocyklíckými amínmi, so stupňom amidácie v rozsahu 0,1 až 50 , pričom zostávajúce percento HA,ktoré nebolo amidované, može byť saliñkované s organickými a/alebo anorganickými bázami (EP 1095064 B 1)derivátov HA sulfátovaných na O do 4. stupňa sulfatizácie (EP 702699 B 1)ACP® vnútorných esterov HA so stupňom esteritikácie nepresahujúcim 20 , výhodne v rozsahu 0,05 až 10 esteriñkácie, pričom zostávajúce percento neesteriñkovanej HA môže byť saliñkované s organickými a/alebo anorganickými bázami EP 341745 B 1)deacetylovaných produktov HA odvodených zdeacetylácie N-acetyI-glukózaminovej frakcie s výhodným stupňom deacetylácie v rozsahu 0,1 až 30 . pričom všetky karboxylové skupiny HA môžu byť salifikované s organickými a/alebo anorganickými bázami (EP 13131772 B 1)HYOXXW perkarboxylovaných derivátov HA získaných oxidovaním primárneho hydroxylu N-acetyIglukózamínovej frakcie so stupňom perkarboxylácie v rozsahu 0,1 až 100 a výhodne v rozsahu 25 až 75 . Všetky karboxylové skupiny HA môžu byť salitikované sorganickými a/alebo anorganickými bázami (EP 1339753).Známe je tiež použitie derivátov HA pn tvorbe vlákien (EP 618817), ktoré po spracovaní do netkanej textílie vytvárajú trojrozmernú matricu, ktorú možno použiť v oblastí dermatológia.Kyselinu hyalurónovú, použitú vpredloženom vynáleze, možno získať zakéhokolvek zdroja. napríklad extrakciou zkohútích hrebeňov (EP 138572), fermentáciou (EP 716688) alebo technologickými postupmi, a môže mať molekulovú hmotnosť v rozsahu 400 až 3 x 105 Da.Predložený vynález sa týka prostriedkov s kyselinou Iipoovou spojenou s benzylesterom kyseliny hyalurónovej so stupňom esteritikácie vrozsahu 75 až 100 na použitie vpodstate na lokálnu liečbu všetkých kožných stavov. vyznačujúcich sa oxidativnym stresom a rozsiahlou prítomnosťou volných radikálov,ako sú napríklad autoimunitné ochorenia, alebo dráždivé, atopické, kontaktné alebo alergické dermatitídy,zápalové stavy, poranenia alebo vredy. Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na dermatokozmetickú liečbu príznakov starnutia kože a starnutia kože slnením. Vpredloženom vynáleze je kyselina lipoová, použitá v koncentrácii vrozsahu 0,5 až 15 , výhodne vrozsahu 1 až 10 , úspešne spojená sderivátmi kyseliny hyalurónovej, ziskanými chemickou moditikáciou esteritíkácie sallfatickými,aralifatickými, cykloalifatickými, aromatickými, cyklickými a heterocyklíckými alkoholmi (HYAFF®).Deriváty získané vyššie uvedeným spôsobom si zachovávajú biologické vlastnosti biokompatibility a biologickej odbúrateľností východiskovej molekuly, ale majú lepšie mechanické vlastnosti, lepšiu bioadhezivnosť, kontrolované uvoľňovanie kyseliny Iipoovej a čas zotrvania spojenia HA/kyseliny Iipoovej. čo výrazne zlepšuje všetky fyzikálnochemické, biologické a farmakologické vlastnosti kyseliny hyalurónovej aj kyseliny Iipoovej.Vďaka svojim špecifickým vlastnostiam sa vyššie opísaný prostriedok môže použiť tiež na systémové a/alebo Iokoregionálne podanie, napriklad pri liečbe intoxikácie chemickými a/alebo biologickými látkami a pri periférnych neuropatiách. Z rôznych stavov, pri ktorých možno využiť lokálne podanie vyššie opísaných prostriedkov, sú významné najmä žilové vredy. Žilové vredy dolných končatín majú značný sociálny dopad kvôli svojmu výskytu v populácii (1 ) a pomalému hojeniu. Všeobecne sa hojenie chronických vredov značne brzdí disregulačným efektom chronického zápalu na cytokínovej kaskáde a fyziologických opravných procesoch. Konkrétne sa žilové vredy vyznačujú nadmernou expresiou metaloproteázy (MMP), ktorá spolu so stratou ínhibítorov fyziologických tkanív rozhoduje onadmernej proteolýze extracelulárnej matrix (ECM). O takejto palologickej proteolýze rozhoduje prítomnosť značného množstva železa v tkanivách obklopujúcichvred, ktoré indukuje tvorbu voľných radikálov a sťahovanie makrofágov, ktoré musia prekonávať oxidatívny stres ako dôsledok nadmernej fagocytózy kovu. Veľké množstvo železa aktivuje expresiu vyššie opisanej MMP a aktivita MMP sa dalej zosilňuje spätnou väzbou vznikajúcou kvôli samotným produktom degradácie ECM. Problém liečenia žilových vredov sa teda rieši prostriedkami, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, obsahujúcimi kyselinu lipoovú a kyselinu hyalurónovú a/alebo jej deriváty. Kyselina lipoová ako antioxidant a chelátor železa vychytáva voľné radikály, najmä železo, ztkanlv obklopujúcich vred, čim brzdl účinok MMP, a tým napomáha tvorbe ECM. Kyselinu Iipoovú vtomto procese podporuje prítomnost kyseliny hyalurónovej a/alebo jej derivátov. Z množstva derivátov je na tento typ aplikácie vhodný najmä benzylester kyseliny hyalurónovej (HYAFF®-11), vktorom je percento esterifikácíe vrozsahu 0,1 až 100 , výhodne v rozsahu 50 až 100 a ešte výhodnejšie v rozsahu 75 až 100 . Je spracovaný vo forme netkanej textílie a vytvára mäkký vankúšik, ktorý možno prispôsobiť veľkosti a tvaru vredu, a ktorý je tiež bioadhezivny. Jeho obsah kyseliny hyalurónovej je aktívny na rôznych úrovniach- vytvára vlhké prostredie, ktoré uľahčuje hojenie rán- bojuje proti zápalom tkanív zameriavanim sa proti aktivite IL-1 a iných zápalových cytoklnov- podporuje proliferáciu fibroblastov, neovaskularizáciu, re-epitelializáciu, a tým opravenie poškodeného tkaniva- zabezpečuje rovnomemú distribúciu kyseliny lipoovej.Synergický účinok prostriedkov podľa predloženého vynálezu umožňuje ľahšie aefektívnejšie hojenie vredov v porovnaní s doteraz používanými obkladmi. otvárajú sa teda nové terapeutické možnosti,ktoré prekračujú doterajší stav techniky.Podobné výsledky možno podľa typu liečeneho poranenia dosiahnuť použitím kyseliny hyalurónovej a/alebo jej derivátov vo forme gélu, krému. mastí, mlíek, suspenzií na intradermálne/subkutánne použitie (vrátane výplní) na liečenie ochorení kože, ako sú napríklad dermatitida rôznych druhov a autoimunitné ochorenia, na prevenciu a dermokozmetické liečenie príznakov starnutia a starnutia vplyvom slnenia a na všetky prejavy kože, vyznačujúce sa nefyziologickou prítomnosťou voľných radikálov a alterácii v oxidačno-redukčnej rovnováhe. V takýchto situáciách je antioxídačný účinok a efekt vychytávania voľných radikálov kyselinou Iipoovou podporovaný azosilnený prítomnosťou HA a/alebo jej derivátov. Okrem toho kyselina hyalurónová zabezpečuje rovnomemú distribúciu kyseliny Iípoovej v prostriedku, čim sa garantuje jej nepretržite a plynulé uvoľňovanie po podaní.Preto sa vynález týka aj prostriedkov skyselinou Iipoovou spojenou sbenzylesterom kyseliny hyalurónovej so stupňom esteritikácie vrozsahu 75 až 100 na systémové podanie, napriklad orálnou,rektálnou, lokoregionálnou alebo injekčnou (intradermálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne,intraperitoneálne) cestou, na použitie pri liečbe iných ochorení, pri ktorej sa využíva vychytávanie voľných radikálov, napriklad intoxikácia chemickými a/alebo bíologickými látkami okrem vyššie opísaných efektov HA rýchlo zachytené pečeňovýmí bunkami umožňuje kyseline Iípoovej účinkovať špecificky na pečeñové bunky ínterakcíou s jej membránovým receptorom CD 44. čim sa stimuluje ich regenerácia periféme neuropatie HA významne prispieva k hladkému, nepretržitemu a plynulému uvoľňovaníu.Predložený vynález je výlučne na opisné účely, a to bez obmedzenia jeho rozsahu aje objasnený podrobnejšie v nasledovných príkladoch.Príklad 1. Príprava prostriedku obsahujúceho netkanú textíliu HYAFF® 11-p 75 impregnovanú kyselinou IipoovouNetkaná textilia HYAFF® 11-p 75 s rozmermi 10 x 10 cm sa nechá nasiaknuť 5 roztokom kyseliny Iípoovej v absolútnom etanole. Liečenie zahrnuje ponechanie netkanej textílie v etanolovom roztoku kyseliny Iípoovej po dobu 3 minút. Na konci tohto času sa nadmerná tekutina odstráni a netkaná textilia sa vysuši eliminovaním zvyšku rozpúšťadla extrakciou vákuom na platni variča zahríatej na 30 C. Produkt sa potom analyzuje s cieľom stanoviť množstvo kyseliny lipoovej, ktoré bolo absorbované netkanou štruktúrou, čo by malo byť 100 až 200 g na každý kus s rozmermi 10 x 10 cm.Príklady 2 až 8 nie sú súčasťou vynálezu.Príklad 2. Príprava prostriedku obsahujúcehoperkarboxylovany derívát kyseliny hyalurónovej (HY-OXXW) a kyselinu ligoovúPerkarboxylovaný derívát sa solubilizuje v DMF (dímetyformamid) pri koncentrácii 80 až 120 mg/ml a koaguluje v roztoku tvorenom 2 kyselinou Iipoovou vabsolútnom etanole. Toto spracovanie umožňuje absorpciu kyseliny Iípoovej perkarboxylovaným derivátom. Produkt vo forme filmu sa vysuši vo vàkuu na platni zahríatej na 30 °C a analyzuje sa s cieľom stanoviť množstvo obsiahnutej kyseliny lipoovej, ktoré by malo byť v rozsahu 100 až 200 mg na každý kus s rozmermi 10 x 10 cm.4 Príklad 3. Príprava prostriedku obsahuiúceho sulfátovanú kyselinu hyalurónovú so stupňom sulfatácie 3 a kyselinu lipoovú5 g sulfátovanej kyseliny hyalurónovej so stupňom sulfatácie 3 (7,05 milimolu) apriemernou molekulovou hmotnosťou 200 Kda sa solubiiizuje V 50 ml vody. Roztok sa silno premieša magnetickým míešaćom, pričom sa pomaly pridáva roztok 1 kyseliny Iipoovej v etanole pripravený rozpustenim 500 mg kyseliny Iipoovej v 50 ml 96 etanolu.Výsledná emulzia sa vysuší mrazom.Takto získaný produkt sa analyzuje scielom stanoviť množstvo kyseliny Iipoovej obsiahnutej vprodukte vysušenom mrazom. ktoré by malo byľ vrozsahu 80 až 100 mg kyseliny Iipoovej na gram suliátovaného derivátu.Príklad 4. Príprava prostriedku obsahuiúceho amidoyy derivát kyseliny hyalurónove sdodecylaminom a kyselinu lipoovú2 g dodecyi amidu kyseliny hyalurónovej (HYADDTM-3) pri 5 (4.88 milimolu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 200 Kda sa solubiiizuje v 100 ml vody. Roztok sa silno premieša magnetickým miešačom. pričom sa pomaly pridáva roztok 20 kyseliny Iipoovej v 96 etanole pripravený rozpustenim 200 mg kyseliny Iipoovej v 1 ml 96 etanolu. Výsledná emulzia sa presunie do 2 ml sklenenej injekčnej striekačky asterilizuje sa parou. Takto sa získa obklad na lokálne použitie vo forme sterilného gélu,zahrnujúceho amidový derivát obsahujúci 10 kyseliny Iipoovej. Produkt sa analyzuje s cieľom stanoviť množstvo kyseliny Iipoovej obsiahnutej v géli, ktoré by malo byť v rozsahu 80 až 100 mg kyseliny lipoovej na gram amidového derivátu kyseliny hyalurónovej.Príklad 5. Príprava prostriedku obsahuiúceho amidoy derivát kyseliny hyalurónovej shexadecylamínom a kyselinu lipoovú2 g hexadecyl amidu kyseliny hyalurónovej (HYADDW-4) pri 3 (4,90 milimolu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 500 Kda sa solubiiizuje v 100 ml vody. Roztok sa silno premieša magnetickým miešačom, pričom sa pomaly pridáva roztok 10 kyseliny Iipoovej v 96 etanole pripravený rozpustenim 100 mg kyseliny Iipoovej v 1 ml 96 etanolu. Výsledná emulzia sa presunie do 2 ml sklenenej injekčnej striekačky a sterilizuje parou. Takto sa získa obklad na lokálne použitie vo forme sterilného gélu,zahrnujúceho amidový derivát obsahujúci 5 kyseliny Iipoovej. Produkt sa analyzuje scíelom stanoviť množstvo kyseliny Iipoovej obsiahnutej v géli, ktoré by malo byť v rozsahu 40 až 50 mg kyseliny Iipoovej na gram amidového derivátu kyseliny hyalurónovej.Príklad 6. Pri rava rostriedku obsahuúceho auto-zosieťovan derivát k selin h alurónove ACP® a kyselinu lipoovú1 g kyseliny hyalurónovej zosieťovanej na stupeň 10 (2,52 milimolu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 200 Kda sa solubiiizuje v 100 ml vody. Roztok sa silno premieša magnetickým miešačom, pričom sa pomaly pridáva roztok 10 kyseliny lipoovej V 96 etanole pripravený rozpustenim 100 mg kyseliny Iipoovej v 1 ml 96 etanolu. Výsledná emulzia sa presunie do 2 ml sklenenej injekčnej striekačky a sterilizuje parou. Takto sa získa obklad na lokálne použitie vo forme sterilného gélu, zahrnujúceho auto-zosieťovaný derivát obsahujúci 10 kyseliny Iipoovej.Produkt sa analyzuje. aby sa stanovilo množstvo kyseliny Iipoovej obsiahnutej v géli, ktoré by malo byť v rozsahu 80 až 100 mg kyseliny Iipoovej na gram zosieťovaného derivátu kyseliny hyalurónovej.Príklad 7. Príprava prostriedku obsahuúceho zmes sodne soli kyseliny hyalurónovej a kyseliny lipoovei.vopred naplnená injekčná striekačka s objemom 2 ml obsahuje- sodnú soľ kyseliny hyalurónovej (PM 500 Kda) 15 mg- voda do injekcie 2 ml.Výsledná suspenzia je vhodná do injekcii abali sa vo vopred naplnených striekačkách sterilizovaných parou.Príklad 8. Príprava prostriedku obsahuiúceho zmes zahrngúcu auto-zosieťovanú kyselinu hyalurónovú

MPK / Značky

MPK: A61K 31/726, A61P 17/00, A61P 39/00, A61L 15/16, A61K 31/385

Značky: lipoovou, hyaluronovej, oblastí, kozmetickej, benzylesterom, kyselinou, kyseliny, farmaceutickej, prostriedky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-e6101-prostriedky-s-kyselinou-lipoovou-a-benzylesterom-kyseliny-hyaluronovej-vo-farmaceutickej-a-kozmetickej-oblasti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Prostriedky s kyselinou lipoovou a benzylesterom kyseliny hyalurónovej vo farmaceutickej a kozmetickej oblasti</a>

Podobne patenty