Farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie infekcie alebo koinfekcie vírusom hepatitídy B

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané farmaceutické prostriedky na použitie na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B, na podávanie jedenkrát denne, ktoré obsahujú od 0,5 mg do 1,0 mg entekavírusu priľnutého k povrchu farmaceuticky prijateľného substrátu.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B, na podávanie raz denne. Vynález sa obzvlášť týka farmaceutického prostriedku na perorálne podanie nízkej dávky entekavírusu, ktorý obsahuje nízku dávku entekavírusu priľnutého k povrchu nosného substrátu.Entekavírus je chemická zlúčenina lS-(la,3 a,4 | 3)-2-amino-1,9-dihydro-9-4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)-2-metyléncyklopentyl-6 H-purin-6-ón vzorcaktorá má antivírusové účinky.Entekavírus a jeho použitie v liečbe hepatitídy Bje opísané Zahlerom a kol. V US patente č. 5 206 244. V tomto patente je opísané, že účinná antivírusová dávka na perorálne alebo parenterálne podanie je pravdepodobne v rozmedzí od približne 1,0 do 50 mg na 1 kg telesnej hmotnosti a že požadovanú dávku možno podávať niekoľkokrát denne vo vhodných intervaloch.Zlepšené spôsoby syntézy entekavírusu opísal Bisacchi a kol. V dokumente W 0 98/09964.V súčasnosti entekavírus prechádza klinickým hodnotením na liečbu infekcie vírusom hepetítídy B. T 0 vedie k hľadaniu nového a optimálneho farmaceutického prostriedku na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B.Predmetom tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B, na podávanie jedenkrát denne, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje od 0,5 mg do 1,0 mg entekavírusu priľnutého k povrchu farmaceutický prijateľného substrátu.Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu prostriedok obsahuje entekavírus 0,5 mg. Podľa iného výhodného uskutočnenia tohto vynálezu prostriedok obsahuje entekavírus v množstve 1,0 mg.Podľa ešte iného výhodného uskutočnenia tohto vynálezu prostriedokje vo forme tablety alebo kapsuly.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka vírusom hepatitídy B, na perorálne podanie nízkej dávky entekavírusu, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje od 0,5 mg do 1,0 mg entekavírusu priľnutého k povrchu nosného substrátu, pričom nosný substrát je zvolený z mikrokryštalickej celulózy, fosforečnanu vápenatého, dextrínu, dextrózy, dextrátov, manitolu, sorbitolu a sacharózy, a entekavírusje priľnutý na uvedený substrát pomocou farmaceuticky prijateľnej adhezívnej látky, ktorou je polymérny materiál zvolený z povídónu, metylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, hydroxypropylmetycelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, želatíny, guarovej gumy a xantánovej gumy.Podľa výhodného uskutočnenia takýto prostriedok obsahuje mazadlo a rozvoľňovadlo. Účelne je mazadlo zvolené zo stearanu horečnatého, kyseliny steárovej, stearylfumaranu sodného a laurylsíranu sodného a rozvoľňovadlo je zvolené z krospovidónu, sodnej soli kroskarmelózy, sodnej soli glykolátu škrobu, predželatínovaného škrobu a kukuričného škrobu.Údaje uvedené ďalej majú detailnejšie objasniť predložený vynález.Ako je zrejmé z údajov uvedených skôr, tento vynález je zameraný na farmaceutické prostriedky obsahujúce nízku dávku entekavírusu a na použitie takéhoto prostriedku s nízkou dávkou na bezpečné a účinné liečenie infekcie vírusom hepatitídy B.Tento vynález je rovnako zameraný na farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, ktore obsahujú nizke dávky farmaceuticky účinnej látky. Tohto výsledku sa dosiahne zachytením častíc farmaceuticky účinnej látky na povrchu nosného substrátu. Spôsob depozicie účinnej látky na nosnom substráte je riadený, aby sa minimalizovalo zhromažďovanie častíc účinnej látky a nosného substrátu.Tento vynález je zameraný na farmaceutické prostriedky obsahujúce nízku dávku od približne 0,001 mg do približne 25 mg účinnej antivírusovej látky entekavírusu na podanie jedenkrát denne na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B u dospelých ľudských pacientov. Výhodné farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 0,0 l mg do približne 10 mg entekavírusu a veľmi výhodné farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 0,0 l mg do približne 5 mg entekavírusu. Tieto výhodné a veľmi výhodné farmaceutické prostriedky sa taktiež podávajú jedenkrát denne na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B u dospelých ľudských pacientov.Pojem dospelý ľudský pacient sa definuje ako pacient vo veku asi 16 rokov alebo starší a s hmotnosťou približne 50 kilogramov alebo väčšou. Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú entekavírus bližšie k spodnej hranici rozmedzia hodnôt uvedených skôr, sú vhodné na podanie pediatrickým pacientom alebo dospelým pacientom s hmotnosťou nižšou ako približne 50 kilogramov.Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu opísané skôr na podanie denne možno taktiež podať určitým pacientom menej často. Napríklad pacienti, ktorí boli dosiaľ liečení denným podávaním farmaceutických prostriedkov s nízkou dávkou entekavírusu tak, že ich infekcia vírusom hepatitídy B je v súčasnosti pod kontrolou, môžu byť liečení udržiavacím dávkovým režimom kvôli tomu, aby boli ochránení pred ďalšou infekciou. Takéto udržiavacie liečenie môže zahrňovať podávanie prostriedku s nízkou dávkou entekavírusu menej často ako denne. Dostačujúca môže byť napriklad jednotlivá dávka podávaná jedenkrát za tri alebo štyri dni alebo za týždeň.Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu podľa tohto vynálezu možno pripraviť na podanie akýmkoľvek vhodným spôsobom, Napríklad prostriedky na perorálne podanie, ktoré sú výhodné, môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov alebo vo forme tinktúr, roztokov alebo suspenzií. Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu možno taktiež pripraviť na podanie parenterálne, rektálne,transdermálne alebo nazálne podľa spôsobov dobre známych odborníkovi v odbore. Takéto prostriedky môžu obsahovať farmaceuticky vhodné excipicienciá vrátane plnív, mazadiel, uvoľňovadíel, spojív atď., ktoré sú často v takýchto prostriedkoch používané. Taktiež prostriedky s riadeným uvoľňovaním sú zahrnuté V rozsahu tohto vynálezu.Prekvapivo sa zistilo, že podanie farmaceutických prostriedkov s nízkou dávkou entekavírusu podľa tohto vynálezu jedenkrát denne je účinné v liečení infekcie vírusom hepatitídy B bez toho, aby pritom dochádzalo k nežiaducim vedľajším účinkom, ku ktorým môže dôjsť V dôsledku podania vyššieho dávkovacieho režimu,ako je opísané v US patente č. 5 206 244.Tento vynález je taktiež zameraný na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané, v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceuticky účinnými látkami. Vhodné farmaceuticky účinné látky na tento účel zahŕňajújednu alebo viaceré antívírusové látky, napríklad didanozín, lamivudin, abakavir, adefovir, adefovir dipivoxil, famciklovir, (2 R,4 R)-4-(2,6-diamino-9 H-purin 9-yl)-2-hydroxymetyl-l,3-dioxolán (DAPD), imuno-mudulačné proteíny hepatitídy B (EHT 899 od Enzo Biochem), emtricitabin, l-Q-deoxy-Z-tluór-B-D-arabinoiíimarozybtymín (FMAU), GLQ-233 (zlúčenina A,a-trichosantin), epavudin (L-dT), epcitabin (L-dC), ribavirin, tenofovir (PMPA), 2,3-dideoxy-2,3-didehydro-3-L(-)-5-fluórcytidín L-(-)Fd 4 C, rovnako ako iné fluórované L- a D-nukleozidy. Vhodné farmaceuticky účinné látky na tento ciel zahŕňajújeden alebo viacero imunomodulátorov, napríklad interferón a, interferón B, pegylovaný interferón, tymozín o a vakcíny proti hepatitíde B, ako sú HBV/MF 59, Hepagene a Theradígm-HBV.V prípade, že iná farmaceuticky účinná látka alebo látky sú vhodné na perorálne podanie, možno ich kombinovať s nízkou dávkou entekavírusu do jednejltablety alebo kapsuly. Pokiaľ iná farmaceuticky účinná látka alebo látky nie sú kompatibilné s entekavírusom na spoločné podanie v jednej dávkovej forme, napríklad pokiaľ je spôsob podania odlišný alebo pokiaľ je odlišná frekvencia podania, potom možno príslušnú inú farmaceuticky vhodnú látku alebo látky podať oddelene. Množstvo príslušnej inej látky alebo látok je také, ktoré sa bežne používa v monoterapii alebo je znížené podľa toho, ako určí ošetrujúci lekár. Samostatné dávkové formy možno podať súčasne alebo postupne podľa predpísanej schémy.Tento vynález taktiež zahŕňa liečenie pacientov s koinfekciou prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané. Pacient s koinfekciou je pacient, ktorý je infikovaný inou vírusovou alebo nevirusovou chorobou spolu s hepatitidou B. Najmä je takéto liečenie možné u pacientov s koinfekciou hepatitidou C alebo HlV. Takíto pacienti s koinfekciou sa výhodne liečia prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané V kombinácii s jednou alebo viacerými inými farmaceuticky účinnými látkami, ako je opísané skôr. Napríklad pacienta koinfikovaného hepatitidou B a hepatitidou C možno liečiť prostriedkom s nízkou dávkouentekavírusu okrem liečenia ribavirínom a interferónom. .iným aspektom tohto vynálezu je priprava farmaceutických prostriedkov, najmä tabliet a kapsúl, obsahujúcich entekavírus v množstve menšom alebo rovnajúcom sa približne 10 mg. Takéto prostriedky nemožno pripraviť s dobrou rovnorodosťou obsahu iba samotným zmiešaním účinnej látky s excipientmi. Tradičné spôsoby granulácie taktiež nie sú vhodné pre prostriedky účinné v takto nízkych dávkach.Prostriedky, predstavované tabletami alebo kapsulami s obsahom od približne 0,001 mg do približne l 0 mg entekavírusu sa pripravujú spôsobmi uvedenými ďalej, ktoré zaísťujú vysokú účinnosť a dobrú rovnorodosť výrobku. Prostriedky sa pripravujú najskôr starostlivou depozíciou entekavírusu na povrchu častíc nosného substrátu. Tento krok sa dosiahne vytvorením roztoku entekavírusu v rozpúšťadle s adhezívnou látkou pri teplotách v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C a aplikáciou tohto roztoku ako spreja alebo prúdu, zatiaľ čo častice nosného substrátu sú v pohybe. Podmienky sa riadia s cieľom minimalizovať zhlukovanie častíc. Následne sa rozpúšťadlo odstráni z povrchu nosiča a častice entekavírusu zostanú priľnuté k povrchu nosného substrátu. Takto sa zabráni oddeleniu entekavírusu od substrátu a minimalizujú sa straty entekavírusu V priebehu následného spracovania.Potom nasleduje vysušenie tým, že častice nosiča pokryté entekavírusom sa zmiešajú s akýmikoľvek inými súčasťami, ako rozvoľňovadlami a/alebo mazadlami, aby sa zahrnuli do prostriedku. Výsledný prášok sa potom zlisuje do tabliet alebo sa naplní do kapsúl.Častice nosného substrátu sa udržiavajú v pohybe v priebehu fázy sprejovania spôsobmi mechanickými alebo prúdom vzduchu. Pri spôsobe pomocou mechanického pohybu sa nosný substrát umiestni V mechanickom mixéri (s vysokým strihom) a premiešava sa. Roztok obsahujúci entekavirus a adhezívnu látku udržiavaný pri teplote od približne 25 °C do približne 80 °C sa nasprejuje na častice nosného substrátu pri kontrolovanej rýchlosti a rozprašovacom tlaku (0 až 2 x 105 Pa). Aby sa maxímalizovalo množstvo entekavírusu deponovaného na nosiči, pozícia sprejovacieho zariadenia sa nastaví tak, aby sa zaistilo, že sprejovanie smeruje iba na nosič. Rýchlosť depozícíe a nastavenia sprejovanía sa kontroluje, aby sa minimalizovalo zhlukovanie častíc. Potom, čo dôjde k depozícii roztoku obsahujúceho entekavirus, vlhké častice entekavírusu/nosného substrátu sa premiestnia do sušiarne, vhodná je bud sušiareň bez prúdiaceho vzduchu alebo tluidná sušiareň. Rozpúšťadlo sa odstráni za zvýšenej teploty. Pokial je rozpúšťadlom voda alebo voda s upraveným pH, je vhodna teplota od približne 50 °C do približne 80 °C.V spôsobe uvádzania do pohybu pomocou prúdu vzduchu sa nosný substrát umiestni do misky s priehradkou s jemným sitom na dne. Privádzaný prúd vzduchu sa upraví tak, aby pohyb častíc substrátu bol stály a plynulý. Nosná látka sa udržiava pri teplote v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C. Roztok obsahujúci entekavírus a adhezívnu látku, ktorého teplota sa udržiava pri teplote v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C, sa rozprašuje na častice nosného substrátu ríadenou rýchlosťou a rozprašovacím tlakom,ako je opísané. Pozícia sprejovacieho zariadenia sa nastaví tak, aby sa zaistilo, že sprejovanie smeruje iba na nosič a rýchlosť depozícíe sa riadi, aby sa minimalizovalo zhlukovanie častíc. Potom, čo dôjde k depozícii roztoku entekavírusu, sa zvýši teplota, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Pokiaľje rozpúšťadlom voda alebo voda s upraveným pH,je vhodná teplota od približne 50 °C do približne 80 °C. V spôsobe uvádzania do pohybu pomocou prúdu vzduchu sa ako depozícía entekavírusu na nosný substrát, tak odstránenie rozpúšťadla uskutočňuje vjednom stupni, zatial čo spôsob pomocou mechanického pohybu vyžaduje dve operácie.Spôsoby opísané skôr majú ďalšiu výhodu, spočívajúcu V tom, že sa znižuje expozícia výrobného personálu entekavírusu V prostredí výrobného vybavenia.Zatiaľ čo skôr uvedené spôsoby sú opísané na prípravu farmaceutických prostriedkov s obsahom od približne 0,005 mg do približne 10 mg entekavírusu, možno taktiež využiť na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nižšie dávky akejkoľvek rozpustnej farmaceutický účinnej látky.Výhodnými rozpúšťadlami v spôsoboch opísaných skôr sú voda a voda s upraveným pH. Rozpustnosť entekavírusu vo vode možno zvýšiť znížením pH vody pridaním kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo zvýšením pH vody pridaním bázy, ako je hydroxid amónny.Adhezívnou látkou je výhodne polymérny materiál, ktorý má vysoký stupeň príľnavosti. Vhodné materiály zahŕňajú povídón, metylcelulózu, hydroxymetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, želatínu, guarovú gumu a xantánovú gumu a výhodné sú ich zmesi s povídónom. Adhezívna látka je v konečnom prostriedku výhodne prítomná od približne 0,0 l do približne 10 celkovej hmotnosti prostriedku.Nosným substrátom je farmaceuticky vhodná látka, ktorú možno ľahko potiahnuť nasprejovaním a ktorá sa pritom neľahko zhlukuje. Vhodné materiály zahŕňajú laktózu, mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, dextrín, dextrózu, dextráty, manitol, sorbitol a sacharózu a výhodné sú ich zmesi s laktózou a mikrokryštalickou celulózou a ich zmesi. Nosný substrátje v konečnom prostriedku výhodne prítomný od približne 80 do približne 95 celkovej hmotnosti prostriedku.Rozvoľňovadloje v konečnom prostriedku výhodne prítomné od približne l do približne 7 celkovej hmotnosti prostriedku. Výhodné rozvoľňovadlá zahŕňajú krospovidón, kroskarmelózu, sodnú soľ glykolátu škrobu, predželatínovaný škrob, kukuričný škrob a výhodné sú ich zmesi s krospovidónom.Mazadlo je v konečnom prostriedku výhodne prítomné od približne 0,1 do približne 5 celkovej hmotnosti prostriedku. Výhodné mazadlá zahŕňajú stearan horečnatý, kyselinu steárovú, stearylftunaran sodný a laurylsiran sodný, pričom stearan horečnatý je uprednostňovaný.Výslednú tabletu alebo kapsulu možno potiahnuť filmom, aby sa uľahčilo podanie. Vhodnými materiálmi5 na potiahnutie filmom sú polymérne poťahovacíe látky, pigmenty, zmäkčovadlá, solubilizančné činídlá atď. Vhodné poťahovacie látky zahŕňajú hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy atď. Polyetylénglykol možno zahrnúť do poťahovacej zmesi tvoriacej film ako zmäkčovadlo. Ďalšie zmäkčovadlá, ako je dietylcitrát a trietylcitrát možno taktiež zahrnúť do poťahovacej zmesi tvoriacej film. Vhodné solubilizačné činidlá zahŕňajú estery mastných kyselín s polyoxy 10 lénsorbitanom, najmä polysorbát 80. Vhodné pigmenty zahŕňajú oxid titaničitý a rôzne oxidy železa.Zložky poťahovacích zmesí sa dispergujú vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne vo vode. Poťahovaciu zmes možno aplikovať na tablety alebo kapsuly s použitím konvenčných spôsobov poťahovania V bubne alebo poť ahovania sprejovaním.Nasledujúce príklady opisujú prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu, ktore sú zahrnuté v rozsahu tohto20 Príklad l S oužitím sôsobov uveden ch skôr sa riraví tableta so silou 0,5 m entekavírusu, hmotnjhmotn. V tablete ZPríklad 2 S oužitím sôsobov uveden ch skôr sa riraví tableta so silou 0,1 m entekavírusu.Príklad 3 S oužitím s ôsobov uveden ch skôr sa ri raví tableta so silou 0,0 l m entekavírusu.zložka Množstvo Množstvo hmotn./hmotn. v tablete Entekavírus 0,0 l m

MPK / Značky

MPK: A61K 31/52

Značky: liečenie, farmaceutický, použitie, infekcie, prostriedok, hepatitidy, vírusom, koinfekcie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-288008-farmaceuticky-prostriedok-na-pouzitie-na-liecenie-infekcie-alebo-koinfekcie-virusom-hepatitidy-b.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie infekcie alebo koinfekcie vírusom hepatitídy B</a>

Podobne patenty