Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín

Číslo patentu: 287398

Dátum: 28.07.2010

Autori: Beria Italo, Cozzi Paolo, Geroni Maria Cristina Rosa

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje farmaceuticky prijateľný nosič alebo excipient a ako aktívnu látku derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a gemcitabín v množstvách účinných na vytvorenie synergického účinku. Výhodným derivátom akryloyldistamycínu vzorca (I) je brostalicin. Opísané sú tiež kombinované prostriedky obsahujúce uvedené aktívne látky na simultánne separátne alebo sekvenčné podanie pri liečbe nádorov a použitie derivátov akryloyldistamycínu vzorca (I) na prípravu lieku na použitie v kombinovanej terapii s gemcitabínom na liečbu nádorov, na prevenciu alebo liečbu metastáz a na liečbu nádorov inhibíciou angiogenézy.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález poskytuje protinádorový prostriedok obsahujúci derivát substituovaného akryloyldistamycínu, najmä derivát a-bróm- alebo a-chlórakryloyldistamycínu a gemcitabín, so synergickým antineoplastíckým účinkom.Doteraj ší stav technikyDistamycín A a jeho analógy, ďalej uvádzané ako distamycín a distamycínu podobné deriváty, sú v odbore známe ako cytotoxické činidlá použiteľné pri nádorovej terapii.Distamycín A je antibiotikum s antivírusovou a antiptotozoárnou aktivitou, vyznačujúce sa polypyrolovou štruktúrou Nature 203 1064 (1964) J. Med. Chem. 32 774-778 (1989). Medzinárodné patentové prihlášky WO 90/11 277, W 0 98/21 202, W 0 99/50 265, W 0 99/50 266 a W 0 01/40 181 (nárokujúce prioritu od britskej patentovej prihlášky č. 9 928 703.9), všetky od rovnakého prihlasovateľa a tu zaradené do odkazov, uvádzajú deriváty akryloyldistamycínu, kde amidínová skupina distamycínu je voliteľné nahradená dusíkatými koncovými skupinami, napr. kyánarnidino, N-metylamidino, guanidíno, karbamoyl, amidoxím, kyano a pod., a/alebo kde polypyrolová štruktúra distamycínu alebo jej časť je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickými skupinami.Tento vynález podľa prvého aspektu poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie V antineoplastickej terapii cicavcov vrátane ľudí, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient, a - derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I)0 (I),v ktorom R je atóm brómu alebo chlóru R 2 je distamycin alebo distamycínu podobná štruktúra alebo ich farmaceutický prijateľné soľ aPodstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci akýkoľvek z možných ízomérov zahŕňajúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), samostatne alebo ako primes, ako aj metabolity a farmaceutický prijateľné bioprekurzory (známe aj ako preliečivá) zlúčením všeobecného vzorca (I).V opise tohto vynálezu, pokiaľ nebude inak špecifikované, je termínom distamycín alebo distamycínu podobná štruktúra R 2 myslená akákoľvek skupina štruktúrne blízka vlastnému distamycínu, napr. voliteľne nahradzujúca koncovú amidínovú skupinu distamycínu a/alebo jeho polypyrolovú kostru alebo jej časť.Antimetabolity sú v odbore široko známe ako protinádorové činidlá, pozri odkaz na všeobecnú prácu Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 432-452 a 467-483.Preferované metabolity sú napriklad antifoláty, t. j. metotrexát, trimetrexát, tomudex, S-fluoropyrimidíny,t. j. S-FU, íloxuridín, ftorafur, kapecitabín, cytidínové analógy, t. j. cytarabín, azacitidín a gemcitabín.Mimoriadne preferované antimetabolity sú S-íluorouracil alebo gemcitabín.Podľa iného preferovaného znenia vynálezu sú týmto poskytované uvedené farmaceutické prostriedky,kde V deriváte akryloyldístamycínu (I) má R uvedený význam a R 2 e skupina všeobecného vzorca (II)mje cele číslo od 0 do 2, nje celé číslo od 2 do 5, r je 0 alebo 1, X a Y sú rovnaké alebo odlišné a nezávislé pre každý heterocyklický kruh, atóm dusíka alebo CH skupina, lOG je fenylén, 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s l až 3 heteroatómami vybranýrnj z N, O alebo S alebo je to skupina všeobecného vzorca (III)(III), kde Q je atóm dusíka alebo CH skupina, W je atóm kyslíka alebo síry, alebo skupina NR 3, v ktorej R 3 je vodík alebo C 1-C 4 alkyl, B je vybrané zo skupiny zahŕňajúcejkde R 4 je skupina kyano, amino, hydroxy alebo C 1-C 4 alkoxy, R 5, R 6 a R 7 sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť vodík alebo C 1-C 4 alkyl.V tomto opise, pokiaľ nebude špecifikované inak, je termínom Cl-Ci alkyl alebo alkoxy skupina myslená priama alebo rozvetvená skupina, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy alebo terc-butoxy.Ešte viac sú preferované farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujúce uvedený derivat akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R je bróm alebo chlór, R 2 je uvedená skupina všeobecného vzorca (II), kde r je O, m je O alebo l, n je 4, X a Y sú CH skupiny a B je vybrané z týchto skupínkde R 4 je skupina kyano alebo hydroxy a R 5 , R 6 a R 7 sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť vodík alebo C 1-C 4Farmaceuticky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú soli farmaceuticky prij ateľných anorganických alebo organických kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej , bromovodíkovej , sírovej, dusičnej, octovej propiónovej, jantárovej, malónovej , citrónovej, vínnej, metánsulfónovej, p-to-luéusulfónovej a pod.Prikladmi preferovaných derivátov akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) v prostriedkoch podľa vynálezu, voliteľne vo forme farmaceuticky prij ateľných solí, výhodne ako soľ kyseliny chlorovodikovej sú l. N-(S-í (5-í 5- í (2- i amino(imino)metylamíno)etyl)amino-karbonylł -l -metyl- lH-pyrol-3-yl)aminokarbonyl) -1-metyl-lH-pyrol-3-yl)aminokarbonyl- 1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)-4-(2-brórnakryloyl)amino- l-metyl- l H-pyrol-Z-karboxamid hydrochlorid 2. N-(S-ł (5-í S-í(2-amino(imino)metylamíno)propyl)-arninokarbonyl-1-metyl-1 H-pyrol-3-yl)-aminokarbonyl j ~ l -metyl- 1 H-pyrol-3-yl)an 1 inokarbonyl - 1 -metyl- l H-pyrol-3-yl)-4-(2-brón 1 akry 1 oyl)-arr 1 ino - 1 -metyl- lH-pyrol-Z-karboxamid hydrochlorid 3. N-(S-ł (5 - ~ 5-~ (3 -aInino-3-innnopropyl)an 1 inokarbonyl j - 1 -metyl- l H-pyrol-3 -yl)aminokarbonylj -1-metyl-1 H-pyrol-3 -yl) aminokarbonyl j - 1 -metyl- lH-pyrol-3-yl) -4-(2-brón 1 akryloyl) amino- l -metyl-1 H-pyrol-2 -karboxamid hydrochlorid 4. N-(5- í (5- í S-í (3 -amino-3 -irninopropyl)aminokarbonyl)-1-mety 1-1 H-pyrol-a-yl)aminokarbonyl~- l -metyl- l H-pyrol-3-yl)arninokarbonylł - 1 -metyl- l H-pyrol-3-yl)-4- (2-brómakryloyl)arnino- l -metyl- 1 H-inudazol-Z-karbox-amid hydrochloridUvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), bud špecificky identiñkované samotné alebo všeobecným vzorcom, sú známe alebo ľahko pripravované spôsobmi uvedenými napr. v uvedených medzinárodných patentových prihláškach W 0 90/11 277, W 0 98/04 524, W 0 98/21 202, W 0 99/50 265, W 0 99/50 266 a W 0 01/40 181.Tento vynález ďalej poskytuje prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca(I), ako bolo uvedené a antimetabolit ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie v protinádorovej terapíi.Z tohto hľadiska je mimoriadne preferovaný prostriedok obsahujúci N-(S-(KS-ł 5-((2-(arr 1 ino-(imino)mety 1 amino)etyl)a 1 ninokarbonyl-1-metyl-lH-pyrol-3-yl)aminokarbonylł - 1 -metyl- 1 H-pyrol-3-yl)aminokarbonylł - 1 -metyl- l H-pyrol-3 -yl)-4-(2-brómakryloyl)amino- l -metyl- lH-pyrol-2-karboxarnid hydrochlorid (intemý kód PNU 166196) a gemcitabín, ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné požitie v protinádorovej terapii.Ďalším aspektom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok na liečenie cicavcov vrátane ľ di trpiacich neoplastickými chorobnýrni stavmi, ktorý obsahuje uvedený akryloyldistamycín všeobecného vzorca (I) a antímetabolit, v rrmožstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.Tento vynález poskytuje aj farmaceutický prostriedok na použitie pri znižovaní vedľajších účinkov spôsobených antineoplastickou terapiou antineoplastickým činidlom u cicavcov vrátane ľudí, v pripade potreby. Kombinovaný prípravok obsahuje derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a anti-metabolit, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.Tu používaným termínom synergický antineoplastický účinok je myslená inhibícia rastu nádoru, výhodne kompletná regresia nádoru, vyvolaná účinným množstvom kombinácie obsahujúcej derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a antimetabolit podávanej cicavcom, vrátane ľudí.Tu používaným termínom podávaný alebo podávaniď je myslené parenterálne a/alebo orálne podávanie, termínom parenterálny je myslený intravenózny, podkožný alebo intramuskulárny spôsob podávania.Pri spôsobe podľa tohto vynálezu môže byť derivát akryloyldistamycínu vo forme na simultánne podávanie s antimetabolitom. Altematívne môžu byť tieto dva lieky vo forme na sekvenčné podávanie, v ľubovoľnom poradí.Výhodne sú liečivá vo forme na sekvenčné podávanie, v ľubovoľnom poradí.V tomto ohľade je dôležité, že aktuálny preferovaný spôsob a poradie podávania sa zmení okrem iného podľa toho, ktorá konkrétna receptúra derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) bola použitá,ktorá konkrétna receptúra antimetabolitu bola použitá, aký konkrétny nádor je liečený, ako aj aký konkrétny hostiteľ je liečený, Pri podávaní derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa vynálezu sa všeobecne používaný postup terapie skladá z dávok, ktoré sa menia asi od 0,05 do 100 mg/mz povrchu tela, výhodnejšie asi od 0,1 do 50 mg/mz povrchu tela.Pri podávaní antimetabolitu spôsobom podľa vynálezu všeobecne uplatňovaná terapia zahŕňa dávky, ktoré sa menia asi od 0,1 do 10 mg/mz povrchu tela, výhodnejšie asi od l do 5 mg/mz povrchu tela.Antineoplastická terapia podľa tohto vynálezu je vhodná najmä na liečbu nádorov prsníka, vaječníkov,pľúc, hrubého čreva, ľadvín, žalúdka, panlcreasu, pečene, melanómu, leukémie anádorov mozgu cicavcov vrátane ľudí.Vynález sa ďalej týka prípravy farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné množstvo definovaného derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (l) a antimetabolitu, s cieľom pripraviť liečivo na prevenciu alebo liečenie metastáz alebo na liečenie nádorov inhibíciou angiogenézy.Ako bolo predtým konštatované, účinok deñnovaného derivátu akryloyldistamycinu všeobecného vzorca(I) s antimetabolitom sa podstatne zvyšuje bez paralelného zvýšenia toxícity. Inými slovami, kombinovaná terapia podľa tohto vynálezu zlepšuje protinádorové účinky derivátu alcryloyldistamycinu všeobecného vzorca (I) a antirnetabolitu alebo a z tohto dôvodu poskytuje najúčinnej šiu a najmenej toxickú liečbu nádorov.Superaditívne účinky kombinovaných preparátov podľa tohto vynálezu prezentujú napr. nasledujúce testy in vivo, ktoré tento vynález ilustrujú bez akýchkoľvek obmedzení.Tabuľka 1 znázorňuje protileukerniekú aktivitu preparátu, ktorá je Sledovaná na roztrúsenej leukémii L 12 l 0 u myší. Aktivita preparátu sa získala kombináciou zlúčeniny N-(S-í (5-5-((2-(amino(imino)metylamino§ety 1)amino-karbony 1-l-metyl-1 H-pyro 1-3-yl)aminokarbonylł-1-metyl-lH-pyrol-3 -yl)-aminokarbony 1 - 1 -metyl- lH-pyrol-3 -yl)-4-(2-brómakryloyl)amíno- l -metyl- lH-pyrol-Z-karboxamid hydrochloridu, predstavujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I) - interný kód PNU 166196, s gemcitabínom. Pri dávke 10 mg/kg gemcitabínu samotného (deň l po vstreknuti nádoru a 2 hodiny po podaní PNU 166196) a pri dávke 0,52 mg/kg PNU 166196 samotného (dni 1) sa spojili bez toxicity, hodnoty ILS 58 a 33 resp. Kombináciou gemcitabinu a PNU 166196 pri rovnakých dávkach a pri rovnakom programe bol pozorovaný nárast hodnoty ILS na 100, čo dokazuje synergický účinok.Protileukemická aktivita derivátu akryloyldistamycínu 1 V kombinácii s gemcitabínom pri roztrúsenej leukćrnii L 121 o u myšíZlúčenina Liečebný Dávka ro ram (m/k deň)ge iv 1 () l. Leukemické bunky L 1210 (10 /myš) boli vstreknuté intravenózne (IV) v deň O. 2 Liečba začína v deň 1 po transplantácii nádoru (deň 0).3. Zvýšenie životnosti (ILS) (stredný čas prežitia liečenej myši/stredný čas prežitia kontrolnej vzorky) x 100 - 100.() liečba 2 hodiny po podaní PNU 166196.l. Farmaceutický prostriedok, V y z n a č u j ú c i s a t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient a ako aktívnu prísadu derivát akryloyldistamycinu všeobecného vzorca (l)V ktorom R je atóm brómu alebo chlóru,R 2 je skupina vzorca (II)

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, A61K 31/7042, A61K 31/409

Značky: derivát, akryloyldistamycínu, farmaceutický, obsahujúci, gemcitabín, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-287398-farmaceuticky-prostriedok-obsahujuci-derivat-akryloyldistamycinu-a-gemcitabin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín</a>

Podobne patenty