Použitie 4-{(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyrid-3-yl)pyrimidin- 2-ylamino]fenyl}-benzamidu na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie gastrointestinálnych strómových tumorov

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie 4-{(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyrid-3-yl)-pyrimidin- 2-ylamino]fenyl}benzamidu vzorca (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie gastrointestinálnych strómových tumorov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia 4-ł(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-4-metyl-3-(4-pyrid-3-yl)pyrirnidin-2-ylarrnnofeny 1 benzarnidu (ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu fannaceutických kompozícii na použitie pri liečbe gastrointestinálnych strómových tumorov (GIST),použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farrnaceuticky prijateľnej soli pri liečbe GIST a spôsobu liečby teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, ktorí sú postihnutí ochorením GIST, podávaním účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi.Doteraj ší stav technikyGastrointestinálne strómové tumory (GIST) sú nedávno charakterizovanou skupinou mezenchyrnálnych novotvarov, ktoré vznikajú v gastrointestinálnom trakte, zvyčajne v žalúdku (60 až 70 všetkých GIST). V minulosti boli tieto tumory rôzne klasifikované ako leiomyómy, leiomyoblastómy alebo leiomyosarkómy. Teraz je však zrejmé, že GIST predstavujú zreteľnú klinickopatologickú skupinu chorôb založenú na ich špecifickej molekulárnej patogenéze a klinických rysoch. GIST sa vyskytujú zvyčajne v prípade ľudí stredného alebo pokročilého veku s priemerným vekom 50 až 60 rokov, pri prezentácii a vo výskyte sa neprejavuje žiadny výrazný rozdiel, pokiaľ ide o pohlavie. Odhaduje sa, že najmenej 10 až 30 z GIST je rnalígnych, pri ktorých dochádza k intraabdominálnemu rozšíreniu a k metastázarn, ktoré sa najčastejšie nachádzajú v pečení a v peritoneu. Malígne GIST sa vyskytujú v ročnej frekvencii asi 0,3 nových prípadov na 100 000. Najčastejšie sa vyskytujúcim symptómom je neurčitá bolesť v hornej časti brucha. Mnohé (30 ) sú asymptomatické a GIST môžu byt diagnostikované V priebehu vyhodnotenia anémie v dôsledku gastrointestinálneho kwácania spojeného s tumorom.Snaha o zvládnutie metastatických a neodstránjteľných gastroíntestinálnych strómových tumorov predstavuje veľký problém, pretože tieto tumory nereagujú na rakovinovú chemoterapiu. Napríklad vo fáze II jednej nedávnej série 12 z 18 (67 ) pacientov s pokročilýrni leiomyosarkómami reagovalo na aplikáciu dacarbazínu (dacarbasine), mitomycinu, doxorubicínu, cisplatiny a sargramostimu, ale iba jeden (5 ) z 21 gastrointestinálnych strómových tumorov reagoval na túto liečbu (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Contrast of response to D-MAP sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients With other advanced leiomyosarcornas - Rozdiel odpovede na D-MAP sargramostín medzi pacientmi s pokročilýrni malígnymi gastrointestinálnyrni strómovýrni tumorrni a pacientmi s inými pokročilýrni leiomyosarkómanri, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 18, 541 a (1999. Výsledky liečby zostali rovnako nepresvedčivé ako ine chemoterapeutickć režimy. V súlade s klinickou chemorezistenciou je expresia P-glykoproteínu a proteínu viacliekovej rezistencie MRPI, ktorá súvisí s viacliekovou rezistenciou (MDR), výraznejšia v prípade malígnych gastroíntestinálnych strómových tumorov než v prípade leiomyosarkómov.Teraz sa neočakávane preukázalo, že gastrointestinálne strómové tumory sa môžu úspešne liečiť zlúčeninou všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou.Zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-4-rnetyl-3-(4-pyrid-3-yl)pyrimidin-2-ylan 1 inofenyl)-benzamid(1) Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jej použitie, najmä ako antitumorového prostriedku, sa opísujú v príldade 21 európskej patentovej prihlášky EP-A-0 564 409, ktorá bola publikovaná 6. októbra 1993 a v ekvivalentných prihláškach a patentoch v rade iných krajín, napr. v US patente 5,521,184 a v japonskom patente 2 706 682.Farrnaceuticky prijateľné soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú famiaceuticky prijateľné adičné soli s kyselínami, ako napríklad s anorganickými kyselínami, ako s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou alebo s kyselinou fosforečnou, alebo s vhodnými organickými karboxylovýnlí kyselínami alebo sulfónovýrni kyselínami, napriklad s alifatickými monokarboxylovými alebo dikarboxylovými kyselínami, ako s kyselinou tritluóroctovou, s kyselinou octovou, s kyselinou propiónovou, s kyselinou glykolovou, s kyselinou jantárovou, s kyselinou maleínovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou hydroxymaleínovou, s kyselinou jablčnou, s kyselinou vínnou, s kyselinou citrónovou alebo s kyselinou šťaveľovou, alebo s aminokyselinami,ako s arginínom alebo lyzinom, s aromatickými karboxylovými kyselínami, ako s kyselinou benzoovou, s kyselinou Z-fenoxybenzoovou, s kyselinou 2-acetoxybenzoovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou 4-arninosalicylovou, s aromatickoalifatickýrni karboxylovými kyselínami, ako s kyselinou mandľovou alebo kyselinou škoricovou, s heteroaromatickými karboxylovýrni kyselínami, ako s kyselinou nikotínovou alebo s kyselinou izonikotínovou, s alifatickými sulfónovými kyselínami, ako s kyselinou metánsulfónovou, s kyselinou etánsulfónovou alebo s kyselinou Z-hydroxyetánsulfónovou, alebo s aromatickýnli sulfónovýmí kyselinami, napríklad s kyselinou benzénsulfónovou, s kyselinou p-toluénsulfónovou alebo s kyselinou naftalén-2-sulfónovou.Adičná sol zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s kyselinou monometánsulfónovou (ďalej sol všeobecného vzorca (1 a jej výhodná kryštalická forma sa opisujú v patentovej prihláške PCT WO 99/03854 publikovanej 28. januára 1999.Nasleduje opis výsledkov liečby prvého pacienta s pevným tumorom neodstrániteľného metastázujúceho GIST-u, liečeného soľou všeobecného vzorca (I). Pacient mal rýchlo progredujúci metastázujúci gastroíntestinálny strómový tumor rezistenmý proti chemoterapii bez inej možnosti liečby než účasti v klinickom pokuse. Pacient mal dokumentovanú rýchlu progresiu gastrointestinálneho strómového tumoru rezistentného proti chemoterapii na mnohých miestach. Soľ všeobecného vzorca (I) sa podávala orálne v dávke 400 mg denne. Liečebný účinok sa vyhodnotil longitudinálne pomocou zobrazovacích štúdii (vrátane zobrazovania dynamickou rnagnetickou rezonanciou (MRI) a pozitrónovou emisnou tomograñou (PET), pričom sa použila F-fluórdeoxyglukóza ako stopovaci izotop (tracer. Okrem toho sa vyhodnotili sériové biopsie metastatického tumoru z pečene na dôkaz histopatologického účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Úplná metabolická odpoveď v tumore pri negativnom zobrazení PET sa dosiahla v priebehu 1 mesiaca po začatí liečby soľou všeobecného vzorca (I), ked sa objem tumoru zmenšil o 52 v zobrazeni magnetickou rezonanciou (MRI), t. j. 52 redukcia celkového objemu metastáz v pečení sa dosiahlo v priebehu 1 mesiaca po začatí liečby zlúčeninou všeobecného vzorca (I) pri zobrazeni magnetickou rezonanciou. Mnohé metastázy v pečení sa stali cystickými a zobrazenie pomocou dynamickej magnetickej rezonancie ukázalo zreteľne znížené zväčšenie tumoru preukazujúce zníženú životaschopnosť tumoru. Okrem toho histopatologické vyhodnotenie získané sériovými biopsiami tumoru potvrdilo protírakovinovú aktivitu tejto liečby. Zobrazenie pozitrónovou emisnou tomograñou (PET) ukázalo, že absorpcia mF-fluórdeoxyglukózy (FDG) tumorom s vysokou aviditou bola negatívna v priebehu 1 mesiaca liečby soľou všeobecného vzorca (I). Obraz zvýšenia kontrastu tumoru dynamickým zobrazovaním magnetickou rezonanciou sa znížil dramaticky v priebehu 2 týždňov po začatí podávania soli všeobecného vzorca (I) a mnohé metastatické lézie sa stali v priebehu sledovania cystickými. Malígne tkanivo gastrointestináhieho tumoru sa nahradilo ñbrózou a nekrózou v sérii punkčných biopsií. S pokračujúcou liečbou došlo k postupnému zmršteniu veľkosti pečeňových lézií a pozitrónovou emisnou tomograñou sa zaznamenali V pečení hypometabolické plochy v mieste hypermetabolických pečeňových metastáz. Z týchto zistení sa môže usudzovať, že pretrvávajúce reziduálne lézie v pečení viditeľné na zobrazeniach magnetickou rezonanciou, zrejme obsahujú málo alebo žiadne životaschopné chorobné zmeny. Tieto priaznivé klinické a zobrazené odozvy sa dokumentovali počas 7 mesiacov liečby.Dôležité je, že profil klinickej toxicity orálnej terapie soľou všeobecného vzorca (I) bol pozoruhodné priaznivý a spočíval najmä v miernej cytopénii a mierne zvýšenej frekvencii pohybu čriev.V závislosti od druhu, veku, individuálneho stavu, spôsobu podávania a daného klinického obrazu sa podávajú teplokrvným živočíchom s telesnou hmotnosťou asi 70 kg účinné dávky, napr. denné dávky asi 100 až 1000 mg, výhodne 200 až 600 mg, najmä 400 mg. Dospelýrn pacientom s neodstrániteľným a/alebo metastázujúcim malígnym gastrointestinálnym strómovým tumorom sa môže odporučiť počiatočná dávka 400 mg denne. Pre pacientov s nevyhovujúcou reakciou po vyhodnotení reakcie na liečbu so 400 mg denne, sa môže bez obáv uvažovať o zvýšení dávky a pacienti sa môžu liečiť tak dlho, ako im liečba prináša úžitok,a neprejavuje sa obmedzujúca toxicita.Vynález sa týka aj spôsobu podávania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej solí človeku majúcemu gastrointestinálny strómový tumor, ktorý spočíva v tom, že sa človeku podáva je~ denkrát denne počas časovej periódy presáhujúcej 3 mesiace účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca(I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Vynález sa týka najmä takého spôsobu, pri ktorom sa podáva denná dávka 200 až 600 mg, najmä 400 až 600 mg, výhodne 400 mg, soli všeobecného vzorca (I).Príklady uskutočnenia vynálezu Príklad 1Pred tým zdravá kaukazská žena vo veku 50 rokov sa dostavila v októbri 1996 s menšími brušnýmí ťažkosťami a s veľkým tumorom v hornej časti brucha. Dva tumory s priemerom 6,5 a 10 cm jej boli odstránené zo žalúdka použitím proximálnej gastrickej resekcie a ďalej sa odstránilo veľké omentum a mezokolické peritoneum vzhľadom na početné metastatické uzliny s veľkosťou 1 až 2 mm. Histológia tumoru zodpovedala malígnemu gastrointestinálnemu strómovému tumoru s viac ako 20 mitózami na danú jednotku (20 mítoses per 10 high power ñelds). Vo februári 1998 sa vyrezal recidivujúci tumor v ľavej homej časti brucha, 2 metastázy v pečeni, a veľký počet malých intraabdominálnych metastáz a V októbri 1998 sa odstránilo šesť ďalších metastáz V pečení a metastáza vo vaječniku. Od novembra 1998 do marca 1999 sa vzhľadom na početné metastázy v pečení podalo sedem cyklov IADIC (ifosfamíde, doxorubicín a dacarbazín). Nedosiahla sa žiadna odpoved na IADIC a v marci 1999 sa laparotómiou odstránila veľká metastáza vytvárajúca obštrukciu v črevách a 45 menších metastáz. Potom sa pacientka liečila v čase medzi aprílom 1999 a februárom 2000 v experimentálnom režime pozostávajúcom zo 400 mg talidomidu jedenkrát denne a interferónu oz 0,9 MU T.I.D. s. c. na zvládnutie trvajúcej choroby pečene. Po 6 mesiacoch stabilizácie choroby metastázy rýchlo progredovalí a v hornej časti brucha sa zistili pomocou MRI najmenej 2 metastázy spôsobujúce kompresiu portálnej a hepatickej žily.Liečba soľou všeobecného vzorca (I) v dávke 400 mg (4 tobolky, ako sa opisuje v príklade 2) jedenkrát denne orálne sa začala v marci 2000.Pri návštevách s cieľom sledovať chorobu uskutočnených v 2 až 4 týždenných intervaloch sa vyhodnotila toxicita liečby a vyšetrenie krvného obrazu a biochémia krvi sa uskutočnili v l až 2 týždenných intervaloch. Odpoveď na liečbu sa vyhodnotila skenovaním dynamickou MRI, vyšetrovanim pozitrónovou emisnou tomograñou (PET) pomocou F-tluórdeoxylukózy (FDG) a punkčnými biopsiami z metastázy v pečení. Dynamická MRI sa uskutočnila s 1,5 T Magneton Vision (Siemens, Erlangen). Transaxiálne echograñcké vyšetrenie gradientu tukom potlačeného Tl-zaťaženého gradientu dychu sa uskutočnilo tak pred, ako aj po intravenóznej injekcii kontrastněho média (0,1 mmol/kg gadolínia-DOTA, Dotarem, Guerbet, Francúzsko). Obrazec zvýšenia hodnôt sa získal použitím postupného skenovania počas 5 minút a ďalšie skenovanie sa uskutočnilo po 10 minútach. FDG PET sa uskutočnilo použitím S-prstencového prístroja ECAT 931/08 (SiemensCTI Corp., Knoxville, TN). Podaná dávka FDG sa pohybovala medzi 355 a 375 MBq.C) Výsledky Odpoveď tumoru V MRIV priebehu týždňov po liečbe soľou všeobecného vzorca (I) sa dosiahlo značné zmenšenie celkovej velkosti tumoru pacientky. Nádorová plocha 8 veľkých merateľných pečeňových metastáz bola 112,5 cmz na MRI snímke (scan) uskutočnej 1 deň pred začatím liečby soľou všeobecného vzorca (I). Na ďalších MRI snímkach uskutočnených pri polcračujúcej liečbe soľou všeobecného vzorca (I) sa zmenšila celková veľkosť tumoru na 66,9 cmz v priebehu 2 týždňov po začatí liečby soľou všeobecného vzorca (I) (zmenšenie o 41 ),na 54,3 cmz za l mesiac (52 zmenšenie), na 41,5 cmz za 2 mesiace (63 zmenšenie), na 36,2 cm 2 za 4 mesiace (68 zmenšenie) a na 32,5 cmz za 5,5 mesiaca (71 zmenšenie) liečby. Neobjavili sa žiadne nové lézie a zmizlo 6 z 28 metastáz v pečeni. Obvodový okraj metastáz, na ktorom bolo zrejmé pri vyšetrení dynamickou MRI značné zväčšenie kontrastu (zodpovedajúce životaschopnému tumoru) pred začatím liečby soľou všeobecného vzorca (I), ukázal dramatické obmedzenie tohto nálezu pri malom alebo žiadnom zvýšení na dynamických MRI uskutočnených v priebehu liečby, a nmohé metastázy sa zmenili na cysty. V septembri2000 tumor stále reagoval a pacientovi sa naďalej darilo po klinickej stránke dobre.Zobrazovanie pozitIónovou emisnou tomograñou (skenovanie PET)Pozoruhodná zmena sa pozorovala v sériových zobrazeniach tumorov pomocou FDG PET svedčiacich o antitumorovej metabolickej reakcii. V PET zobrazeni uskutočnenom 4 dni pred začatím liečby soľou všeobecného vzorca (I) boli pozorovateľné početné metastázy v pečeni a akumulácia FDG pri pravej obličke kompatibilná s hydronefrózou. Pri opakovanom PET uskutočnenom 1 mesiac po začatí liečby soľou všeobecného vzorca (I) nebola v pečeni prítomná žiadna abnonnálna absorpcia a pravá oblička sa vyznačovala norrnálnou absorpcíou. V súlade so zavedením cystických zmien do metastáz viditeľných v MRI a s nelcrózou v punkčných biopsiách boli viditeľné chladné priestory ukazujúce menej absorpcie FGD než v okolitom pečeňovom parenchýme na miestach pečeňových metastáz v PET uskutočnenom 2 mesiace po začatí liečby soľou všeobecného vzorca (I).Sériové biopsie punkčnou ihlou odobraté z pečeňových metastáz umiestnených ventrálne l a 2 mesiace po začatí liečby soľou všeobecného vzorca (I) preukázali zreteľné zníženie hustoty buniek GIST a myxoidnú degeneráciu a zjazvenie bez známky zreteľnej zápalovej reakcie alebo nekrózy.Tolerancia na liečbu soľou všeobecného vzorca (I)Liečba soľou všeobecného vzorca (I) sa celkovo dobre tolerovala. Nepozorovalo sa žiadne padanie vlasov a pacientka uvádzala iba príležitostná miernu nevoľnosť po požití toboliek s liekom trvajúcu asi 15 minút,ktorá odznela, keď sa liek požíl s jedlom. Zmeny v počte krviniek boli nepodstatné. Jej hladina hemoglobínu sa pohybovala medzi 118 g/l a l 25 g/l v priebehu liečby soľou všeobecného vzorca (I) (hodnota pred začatím liečby bola 120 g/l), počet bielych krviniek bol 3,2 až 4,4 x 109/1 (5,5 x 109/1), počet granulocytov bol od 1,52 do 2,39 x 109/1 (3,2 x 109/1) a počet krvných doštičiek bol od 261 do 365 x 109/1 (360 x 109/1. Nepozorovala sa žiadna toxicita vo vzťahu k pečení, obličkám alebo srdcu. Hlavná subjektívna toxicita (vždy stupeň l (NCI CTC verzia 2,0 spočívala vo zvýšených pohyboch čriev (2- až 4-krát denne). V priebehu liečby soľou všeobecného vzorca (I) sa diagnostikovali príležitostné svalové kŕče V nohách, miemy prechodný opuch členka a infekcia Herpes zoster s vyrážkou na ľavom ventrálnom (LV) dermatóme. Hodnotenie stavu podľa Svetovej zdravotníckej organizácie sa zlepšilo v priebehu liečby soľou všeobecného vzorca (I) z l (symptómy súvisiace s rakovinou prítomné) na 0 (normálne).Tobolky obsahujúce 119,5 mg zlúčeniny uvedenej v názve príkladu (soľ všeobecného vzorca (1 zodpovedajúce 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (voľná báza) ako aktívnej substancie sa pripravia v nasledovnom zloženíSol všeobecného vzorca (I) 119,5 mgCelulóza MK GR 92 mgTobolky sa pripravia zmiešaním komponentov a naplnením zmesi do tvrdých želatínových toboliek s veľkosťou l.Tobolky obsahujúce 100 mg zlúčeniny uvedenej v názve príkladu (soľ všeobecného vzorca (1 ako aktívnej substancie sa pripravia v nasledovnom zloženíAktívna substancia 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Stearát horečnatý 1,5 mgTobolky sa pripravia zmiešaním komponentov a naplnením zmesi do tvrdých želatínových toboliek s veľkosťou 1.V čase priority tejto patentovej prihlášky sa uskutočnila analogicky so štúdiou opísanou v príklade l klinická štúdia zahŕňajúca viac pacientov s gastrointestínálnym strómovým tumorom. Štúdia ešte nebola dokončená, mohlo sa však už konštatovať, že z 33 pacientov, ktorí mali byt vyhodnotení, iba 6 pacientov ešte nebolo vyhodnotených a zo zvyšných 27 pacientov sa iba v jednom prípade zistila progresia choroby, 18 pacientov malo chorobu stabilizovanú, t. j. 4 až 42 zníženie, a v prípade 8 pacientov sa zistila parciálna od

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, C07D 401/00, A61K 31/506

Značky: farmaceutických, 4-{(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-n-[4-metyl-3-(4-pyrid-3-yl)pyrimidin, 2-ylamino]fenyl}-benzamidu, přípravu, strómových, liečenie, použitie, kompozícií, gastrointestinálnych, tumorov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-287335-pouzitie-4-4-metylpiperazin-1-ylmetyl-n-4-metyl-3-4-pyrid-3-ylpyrimidin-2-ylaminofenyl-benzamidu-na-pripravu-farmaceutickych-kompozicii-na-liecenie-gastrointestinalnych-stromovych.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie 4-{(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyrid-3-yl)pyrimidin- 2-ylamino]fenyl}-benzamidu na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie gastrointestinálnych strómových tumorov</a>

Podobne patenty