Farmaceutický prostriedok na postupné uvoľňovanie 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a metformínu a spôsob jeho výroby

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie raz denne, ktorý obsahuje: (a) 2 mg až 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, t. j. rosiglitazónu, voliteľne vo forme jeho farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu
(b) 100 mg až 3 000 mg metformínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a (c) farmaceuticky prijateľný nosič
pričom je usporiadaný na poskytovanie postupného uvoľňovania rosiglitazónu a metformínu realizovaného prostredníctvom dezintegračnej, nedezintegračnej alebo erodujúcej matrice. Opísaný je tiež spôsob výroby tohto prostriedku.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nového prostriedku vhodného na podávanie raz denne a určeného na postupné uvoľňovanie 5-4-2-(N-metyl-N-(Z-pyridyl)amino)etoxy-benzy 1 tiazolidín-2,4-diónu a metformínu. Taktiež sa týka spôsobu výroby takéhoto prostriedkuAntihyperglykemické látky inhibujúce alfaglukozídázu (alebo alfaglukozídázovć inhíbítory) a biguanidové antihypergkykemiká (alebo biguanidy) sú všeobecne používané na liečbu diabetu typu 2. Akarbóza, voglibóza, erniglitát a miglitol sú príkladrni alfaglukozidázových inhibítorov. lJ-Dimetylbiguanid (alebo metformín) je príkladom biguanidu.Látkami podporujúcimi sekréciu inzulínu sú zlúčeniny, ktoré podporujú zvýšenú sekrćcíu inzulínu beta bunkami pankreasu. Príkladrni dobre známych látok podpodujúcich sekréciu inzulínu sú sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny pôsobia ako hypoglykemiká a používajú sa na liečbu diabetu typu 2. Príklady sulfonylmočovín zahŕňajú glibenklamid (alebo glyburid), glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.Európska patentová prihláška č. 0 306 228 sa týka určitých derivátov tiazolidíndiónu, pri ktorých je opísaná antihyperglykemická a hypolipidemická aktivita. Jedným zvláštnym tiazolidíndiónom opísaným v EP 0306228 je 5-4-2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzyltiazolidín-ZA-dión (ďalej zlúčenina (I)). W 0 094/05659 opisuje určité soli zlúčeniny (I) vrátane maleínanu v príklade 1.Zlúčenina (I) je príkladom triedy antihyperglykemických látok známych ako senzibilizátory inzulínu. Najmä zlúčenina (I) je tiazolidíndiónovým senzibilizátorom inzulínu.Európske patentové prihlášky publikované pod číslami 0008203, 0 l 3942 l,0032 l 28, 0428312, 0489663,0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331,0332332, 0528734, 0508740 Medzinárodné patentové prihlášky publikované pod číslami 92/ 18501, 93/02079, 93/22445 a US patentové čísla 5104888 a 5478852 tiež opisujú určité tiazolidíndiónové senzibilizátory inzulínu.Ďalšiu sériu zlúčenín so všeobecne uznávanou aktivitou senzibilizátora inzulínu tvoria tie, ktoré sú vytypovane pri zlúčeninách opísaných v medzinárodných patentových žiadostiach publikovaných pod číslami WO 93/2 l 166 a WO 94/01420. Tieto zlúčeniny sú označené ako acyklické senzibilizátory inzulínu. Ďalšími príkladrni acyklických senzibilizátorov inzulínu sú tie, ktoré sú opísané pod číslom UE patentu 523945 a v medzinárodných patentových prihláškach publikovaných pod číslami WO 92/03425 a WO 9 l/ 19702.Príkladrni iných senzibilizátorov inzulínu sú tie, ktoré sú opisané v prihláške Európskeho patentu zverejnenej pod číslom 0533933, v Japonskej patentovej prihláške zverejnenej pod číslom 05271204 a V US patente s číslom 52644451.Teraz sa zdá, že určitý farmaceutický prípravok s modifikovaným uvoľňovanim, ktorý obsahuje zlúčeninu I, umožňuje podávanie jednej dávky denne na udržanie udržateľného, výhodného a dobrého účinku pri kontrole glykémie s minimálnymi očakávanými vedľajšími účinkami. Preto sa očakáva, že takýto prípravok je vhodný najmä na liečbu diabetes mellitus, zvlášť na liečbu diabetes mellitus typu 2 a ochorení súvisiacich s diabetes mellitus.Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok, vhodný na podávanie raz denne, ktorý obsahuje(a) 2 mg až 12 mg 5-4-2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzyltiazolidin-ZA-diónu, voliteľne vo forme jeho farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu(b) 100 mg až 3000 mg metforminu alebo jeho farrnaceuticky prijateľnej soli apričom je usporiadaný na poskytovanie postupného uvoľňovania 5-4-2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzyltiazolidín-2,4-diónu a metforminu, ktoré sa realizuje prostredníctvom matrice s postupným uvoľňovaním vybranej zo skupiny obsahujúcej dezintegračné, nedezintegračné a erodujúce matrice.V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy tohto farmaceutického prostriedku, ktorý zahŕňa formulovanie 5-4-2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy-benzyltiazolidín-2,4-diónu alebo jeho farmaceuticky prijateľného derivátu, metformínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, a farrnaceuticky prijateľného nosiča, na umožnenie postupného uvoľňovania 5-4-2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)arnino)etoxy-benzyltiazolidín-2,4-diónu a metformínu.Posmpné uvoľňovanie môže poskytnúť efektívne uvoľňovania účinných látok až v časovom úseku do 26 h, typicky v rozmedzí 4 až 24 h.Postupne uvoľňovanie sa typicky dosiahne použitím matrice na postupné uvoľňovanie, zvyčajne v tabletovej forme, akými sú dezintegračné, nedezintegračné a erodujúce matrice.Postupné uvoľňovanie sa typicky dosiahne použitím nedezintegračného matricového tabletového prípravku, napr. inkorporáciou Eudragitu RS do tablety. Alternatívne nedezintegračné matricové tabletové prípravky sa získajú inkorporáciou metakrýlátov, acetátov celulózy, ftalátov hydroxypropýlmetýlcelulózý, najmä Eudragitu L a RL, Carbopolu 97 lP, HPMCP-HP-55 S do tablety.Postupné uvoľňovanie sa ďalej dosiahne použitím tabletového prípravku s dezintegračnou matricou, napr. inkorporáciou metakrýlátov, metýlcelulózy, najmä Eudragitu L, Methocelu K 4 M do tablety.Postupne uvoľňovanie možno tiež dosiahnuť použitím tablety obalenej semi-permeabilnou membránou,napr. použitím metakrýlátov, etýlcelulózý, acetátu celulózy, najmä Eudragitu RS, Surelease do tablety.Postupné uvoľňovanie možno dosiahnut aj použitím tablety s mnohými vrstvami, kde každá účinná zložka je upravená spolu alebo ako oddelená vrstva, napr. ako matricová tableta, s ďalšími vrstvami poskytujúcirni ďalšiu reguláciu postupného uvoľňovania jednej alebo obidvoch účinných látok.Vhodné dávky, výhodne jednotkové dávky, 5-4-2-(N-metýl-N-(2-pýridýl)amino)etoxybenzyl-tiazolidín-2,4-diónu alebo metforrnínu, zahŕňajú známe povolené dávky pre tieto zlúčeniny, ako je opísané alebo odkázané v referenčných textoch, ako sú Britský a US liekopis, Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharrriacopeia (Londýn, The Pharrnaceutical Press) (napr. pozri 3. výdanie, s. 341 a strany tam citované) alebo uvedené publikácie.Dávky každej jednotlivej účinnej látky v danom prostriedku môžu byť rôzne V rozmedzí dávok známych v prijateľných dávkovacích režimoch pre zlúčeninu. Dávkovanie účinnej látky možno tiež upraviť podľa požiadavky s ohľadom na výhodné účinky kombinácie látok, ako je tu spomenuté.Vhodne prostriedok obsahuje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 mg zlúčeniny I.Výhodne prostriedok obsahuje 2 až 4, 4 až 8 alebo 8 až 12 mg zlúčeniny I.Výhodne prostriedok obsahuje 2 až 4 mg zlúčeniny I.Výhodne prostriedok obsahuje 4 až 8 mg zlúčeniny I.Výhodne prostriedok obsahuje 8 až 12 mg zlúčeniny l.Výhodne prostriedok obsahuje 2 mg zlúčeniny I.Výhodne prostriedok obsahuje 4 mg zlúčeniny I.Výhodne prostriedok obsahuje 8 mg zlúčeniny I.Vhodné dávky metformínu sú 100 až 3000 mg, napríklad 250, 500 mg, 850 mg alebo 1000 mg.Zlúčenina I môže jestvovať v niekoľkých tautomémych formách, z ktorých všetky sú zahrnuté vynálezom ako jednotlivé tautoménne formy alebo ich zmesi. Tu spomenuté zlúčeniny môžu obsahovať jeden alebo viac chirálných uhlíkových atómov a môžu teda byť vo dvoch alebo viacerých stereoizomémých formách,všetky tieto ízoméme formy, či ako jednotlive izomérý alebo ako ich zmesi vrátane racemátov, patria do rozsahu tohto výnálezu.Bude pochopiteľne, že zlúčenina I a metformin sú vo farmaceutický prijateľnej forme vrátane farrnaceutícký prijateľných derivátov, akými sú ich farmaceutický prijateľné soli, estery a solváty. Za určitých podmienok názvy tu použitých antidiabetických látok môžu patriť určitej farmaceutickej forme relevantnej účinnej látky. Bude pochopiteľné, že všetky farmaceutický prijateľné fonný účinných látok per se patria pod predkladaný vynález.Vhodné farmaceutický prijateľné formy zlúčeniny Ia metfonnínu zahŕňajú známe farmaceutický prijateľné formy konkrétne vybranej zlúčeniny. Takéto deriváty možno nájsť alebo je na ne odkázané vreferenčných textoch, ako sú Britský a US liekopis, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharrnacopeia (Londýn, The Pharrnaceutical Press) (napr. pozri 3. vydanie, s. 341 a strany tam citované) a publikácie spomenuté skôr. Napr. určitou fomiou metformínu je hydrochlorid metforrmnu.Vhodné farmaceutický prijateľné formy zlúčeniny I zahŕňajú tie, ktoré sú opisanć v EP 0306228 a WO 94/05659, najmä farmaceutický prijateľné formy solí alebo solvátov. Výhodnou farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny I je maleínan. Výhodnou farmaceutický prijateľným solvátom zlúčeniny I je hýdIát.Zlúčenina I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľný solvát, môže být vyrobená podľa známych spôsobov, napr. tých, ktoré sú opísané v EP 0306228 a WO 94/05659.Ak sa použije výraz ochorenia súvisiace s diabetom, tento zahŕňa ochorenia súvisiace s pre-diabetickým stavom, ochorenia súvisiace so samotným diabetes mellitus a komplikácie súvisiace s diabetes mellitus.Ak sa použije výraz ochorenia súvisiace s prediabetickým stavom, tento zahŕňa ochorenia, ako sú inzulínová rezístencia vrátane dedičnej inzulínovej rezistencie, znížená tolerancia glukózy a hyperínzulinémia.Ochorenia súvisiace so samotným diabetom zahŕňajú hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie ochorenia súvisiace s diabetes mellitus samotným zahŕňajú hypertenziu a kardiovaskulárne ochorenie, najmä aterosklerózu a ochorenia súvisiace s inzulinovou rezisten 10ciou. Ochorenia súvisiace s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystický ovariálny syndróm a inzulinovú rezistenciu navodenú steroidmi a gestačný diabetes.,Komplikácie súvisiace s diabetes mellitus zahŕňajú ochorenie obličiek, najmä ochorenie obličiek súvisiace s diabetes mellitus typu 2, neuropatiu a retinopatiu.Ochorenia obličiek súvisiace s diabetes mellitus typu 2 zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerálnu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a konečné štádium ochorenia obličiek.Tu použitý termin farmaceutický prijateľný platí na použite v humármej i veterinámej medicíne napr. termin farmaceutický prijateľný platí pre veterináme prijateľnú zlúčeninu.Pre zabránenie pochybnosti, ak sa tu uvádzajú slmlárne množstvá vrátane nmožstiev v mg v zlúčenine I vo farmaceutický prijateľnej fonne, uvedené skalárne množstvo vyjadruje množstvo zlúčeniny I per se napr. 2 mg zlúčeniny I vo forme maleinanovej soli sú nmožstvom maleínanovej soli, ktorá obsahuje 2 mg zlúčeniny I.Diabetes mellitus je výhodne diabetes 2. typu.Glykernickú skúšku možno charakterizovať použitím bežných metodík, napr. meraním typicky používaného znaku glykemickej skúšky, ako je hladina glukózy na lačno alebo glykozylovaný hemoglobin (Hb A lc). Takéto znaky sa stanovia s použitím štandardnej metodológie, napr. opisanej v Tusecher, A., Richterich, P., Schweiz. Med. Wschr., 101 (197 l), 345 a 390 a Frank, P. Monitorovanie patentu zameraného na diabetes pomocou meraní glykozylovaného hemoglobínu, Clinical Products 1988.Vo výhodnom aspekte bude hladina dávky každej účinnej látky použitej v súlade s liečbou podľa vynálezu menšia ako tá, ktorá by sa vyžadovala iba pri čisto aditívnom účinku pri kontrole glykémie.Ukazuje sa tiež, že liečba podľa vynálezu výhodne predstavuje zlepšenie vo vzťahu k nemodiñkovanému uvoľňovaniu jednotlivých látok, V hladinách glykozylácie konečných produktov (AGEs), leptínu a sérových lipidov vrátane celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu vrátane zlepšení v ich pomeroch, najmä zlepšenie sérových lipidov vrátane celkového cholesterolu, HDL-choleste-rolu, LDL -cholesterolu vrátane zlepšení v ich pomeroch.Zvyčajne sú prostriedky podľa vynálezu upravené na perorálne podávanie. Možno ich však upraviť na iné spôsoby podávania, napr. na parenterálne, sublinguálne alebo transderrnálne podávanie.Farmaceutické prostriedky sú upravené tak, aby poskytovali modifikované uvoľňovanie účinnej látky podľa vhodných spôsobov opísaných v Systémy liečiv s postupným a kontrolovaným uvoľňovaním, Ed. Joe R. Robínson, Vol. 7, publikované Marcel Dekker, pod názvom Liečivá a farmaceutické vedy, kontrolované uvoľňovanie liečiv, 2. Vyd., Ed. Joe Robinson a Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 a Uvoľňovanie liečiv v gastrointestinálnom trakte, Ed. J. G. Hardy, S. S. Davis a C. G. Wilson spolu s odkazmi na referenčné texty, ako sú Britský a US liekopis, Remingtoďs Pharrnaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The extra Pharrnacopeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (pozri napr. 31 vyd., s. 341 a strany tam citované) a Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).Tablety musia obsahovať bežné excipienty, ako sú spojivá, plnivá, lubrikanty, klzné látky, dezintegračné látky a zvlhčovadla.Príkladrni spojiv sú akácia, kyselina alginová, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ karboxymetylcelulózy, dextrany, dextrin, dextróza, etylcelulóza, želatína, tekutá glukóza, guárová živica, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, silikát horečnatohlinitý, maltodextrín, metylcelulóza, polymetakrylázy, polyvinylpyrolidón, preželatinizovaný škrob, alginát sodný, sorbitol, škrob, sirup,tragant.Príkladrni plnív sú uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, vápenatá sol karboxymetylcelulózy, sodná soľ karboxymetylcelulózy, kompresibilný cukor, cukrovinársky cukor, dextrany, dextróza,dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého, dibazický fosforečnan vápenatý, fruktóza, palmitostearan glycerylu, glycín, hydrogenovaný rastlinný olej typu l, kaolín, laktóza, kukuričný škrob, uhličitan vápenatý,oxid horečnatý, maltodextrín, manitol, mikrokryštalická celulóza, polymetakryláty, chlorid draselný, prášková celulóza, preželatinizovaný škrob, chlorid sodný, sorbitol, škrob, cukróza, globulky cukru, mastenec, tribázický fosforečnan vápenatý, xylitol.Príkladrni lubrikantov sú stearan vápenatý, monostearán glycerylu, palmito-stearan glycerylu, stearan horečnatý, mikrokryštalická celulóza, benzoan sodný, chlorid sodný, lauiylsulfát sodný, kyselina steárová, stearylfurnarát sodný, mastenec, stearan zinočnatý.Príklady klzných látok zahŕňajú koloidný oxid kremíka, práškovú celulózu, trisilikát horečnatý, oxid kremičitý, mastenec.Príklady dezintegračných látok zahŕňajú kyselinu alginovú, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, koloidný oxid kremičitý, sodnú soľ kroskarmelózy, krospovidón, guárovú živicu,silikát horečnatohlinitý, mikrokryštalickú celulózu, metylcelulózu, polyvinylpyrolidón, polakrilin draselný,preželatinizovaný škrob, alginát sodný, laurylsulfát sodný, sodný glykolát škrobu.Príkladom famiaceuticky prijateľného zvlhčovadla je laurylsulfát sodný.Podľa požiadavky možno perorálne tuhé prípravky vyrobit bežnými spôsobmi miešania, plnenia a tabletovania. Možno použiť opakované postupy miešania, aby sa účinná látka rozdelila v tých prípravkoch, kde sa používa veľké množstvo plnív. Takéto postupy sú samozrejme bežné. Tablety možno obaliť spôsobmi známymi v typickej farmaceutickej praxi.Famiaceutické prostriedky môžu byť, ak sa to požaduje, vo forme balenia s priloženou písomnou informáciou na použitie.V uvedených dávkových rozmedziach sa pri prostriedkoch podľa vynálezu neočakávajú žiadne vedľajšie toxikologické účinky.Príklad 1 Postupne uvoľňovanie použitím semipermeabilnej membrány Semipermeabilná membrána sa skladá zTáto membrána sa použije do bežných tabliet, z ktorých každá obsahuje 4 mg alebo 8 mg zlúčeniny IPríklad 2 Postupne uvoľňovanie použitím nedezintegrujúcej matricovej tablety Matricová tableta sa vyrába tabletovaním nasledovnej zmesiZlúčenina I 4 (pfb) Hydrochlorid metformínu 500 Eudragit L 100/55 150 Monohydrát laktózy 50 Eudragít RS prášok do 1000(b) dvojvrstvová tableta na umožnenie uvoľňovania zlúčeniny I a okamžité (t. j. nemodiñkované) uvoľňovanie hydrochloridu metformínuvrstva A ing/tabletu Zlúčenina I 4 (pfb) Eudragit L 100-55 150 Monohydrát laktózy 50 Eudragít RS prášok do 500 Vrstva B Ing/tabletu Hydrochlorid metformínu 500 Polyvinylpyrolídón 15 Stearan horečnatý 520 Príklad 3Postupne uvoľňovanie použitím zmesovej matricovej tablety s Eudragitom Matricova tableta sa vytvorí tabletovaním nasledovnej zmesi(a) jednovrstvová tableta mg/tabletu Zlúčenína I 4 (pfb) Hydrochlorid metformínu 500 Eudragit L 100-55 74 Eudragit RS prášok 18,5 Koloidný oxid kremičitý 2,6 Stearan horečnatý 3,25 Monohydrát laktózy 650

MPK / Značky

MPK: A61K 9/22, A61K 9/52, A61K 31/4427, A61K 9/24, A61K 9/30, A61K 31/155

Značky: prostriedok, spôsob, 5-[4-[2-(n-metyl-n-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, postupné, uvoľňovanie, farmaceutický, výroby, metformínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-287038-farmaceuticky-prostriedok-na-postupne-uvolnovanie-5-4-2-n-metyl-n-2-pyridylaminoetoxybenzyltiazolidin-24-dionu-a-metforminu-a-sposob-jeho-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok na postupné uvoľňovanie 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a metformínu a spôsob jeho výroby</a>

Podobne patenty