Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid, použitie tohto prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva a kit s jeho obsahom

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činidlo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, kde chemoterapeutikum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z a) alkylačných činidiel, b) antibiotík, c) antimetabolitov, d) biologík a modulátorov imunity, e) hormónov a ich antagonistov, f) derivátov 2,2'-dichlórdietylsulfidu, g) alkaloidov a h) iných látok. Použitie tohto farmaceutického prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, zápalov a infekcií. Kit, ktorý sa skladá z oddelených balení a) účinného množstva uvedeného cyklopeptidu a b) účinného množstva chemoterapeutika.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho cyklopeptid cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činidlo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.Tento prostriedok alebo cyklopeptid je možne používať na prípravu liečiv na liečenie patologických angíogénnych ochorení, ako sú trombózy, srdcový infarkt, koronáme srdcové choroby, artérioskleróza, nádory,osteoporóza, zápaly a infekcie.Úlohou vynálezu bolo poskytnúť nové liečivá s lepšími vlastnosťami, ako majú známe liečivá používané na rovnaký účel.Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) je známy z európskeho patentového spisu číslo EP 0 770 622 a pôsobí predovšetkým ako inhibítor integrínu, pričom brzdí predovšetkým vzájomné pôsobenie integrínových receptorov (xv, B 3 alebo 35 s ligandmi, ako je napríklad viazanie frbrinogénu na intcgrínový receptor (1,5 3. Osobitný účinok má zlúčenina v prípade integrínov 01,133, avñs, 0 mm, ako tiež (1,5 l, avBóa GVB s. Tento účinok môže byť preukázaný spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271,1990).Vynález je s ohľadom na EP 0 770 622 výberovým vynálezom.V medzinárodnej patentovej prihláške W 0 98/ 14192 sú uvedené farmaceutické prostriedky, ktore obsahujú kombináciu nepeptidových vitroncktínových receptorových antagonistov s chcmoterapeutikarni.Účinok antiangionéznej liečby kombinovanej s chemoterapiou opísal J. Folkrnan (Nature Medicine l, str. 27 až 30, 1995). Pôsobenie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) v kombinácii s chemoterapeutikom je možné preukázať na systému Lewisovho karcinómu pľúc. Lewisov karcinóm pľúc je ovplyvňovaný konvenčnými chemoterapeutikami len nedostatočne (Y.Kakeji a B.A.Teicher, Invest. New Drugs 15, str, 39 až 48, 1997.Spomaľovanie rastu nádoru sa vykonáva podobne ako opísal Kakeji (F .Mitjans a kol. J. Cell. Sci. 108, str. 2825 až 2838, 1995).Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chcmoterapeutické činilo, a/alebo jeho fyzíologicky prijateľnú soľ, a/alebo inhibítor angíogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, ktorého podstata spočíva vtom, že chemoterapeutíkum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z a) alkylačných čínidiel zvolených z busulfánu, karboplatiny, karmustínu, cisplatíny, cyklofosfamidu, dakarbazínu, ifosfamidu a lomustinu, b) antibiotík zvolených z bleomycínu, doxorubicínu (adriamycínu), idarubicínu a plikamycínu, c) antimetabolitov zvolených z S-fluóruracilu (5-Fu), merkaptopurínu, metotrexatu, tioguanínu a 5-Fu s kalciumfolinátom, d) biologík a modulátorov imunity zvolených z interferónu aZA, interleukinu 2 a levamisolu, e) horrnónov a ich antagonistov zvolených z tlutarnídu, goserelinu, mitotánu alebo tamoxifénu, f) derivátov 2,2-dichlórdietylsulfrdu (yperitu) zvolených z melfalánu, karmustínu a dusíkatého yperitu, g) alkaloidov zvolených z taxánu, docetaxelu, paklitaxelu, etoposidu, vinblastínu a vinovelbínu, h) iných látok zvolených zo súboru skladajúceho sa z altretamínu, kladribinu, leukovorínu, levarnisolu, pentostatínu a irinotekánu.Predmetom vynálezu je predovšetkým farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činilo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, ktorého podstata spočíva v tom, že chemoterapeutíkum je vybrané z definovaného súboru.Prednostné chemoterapeutíkum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z docetaxelu, palditaxelu, karboplatiny, cisplatiny, S-FU, S-FU a folinátu vápenatého, irinotekánu, cyklofosfamidu, melfalánu, karmustínu, doxo-rubicínu, vinorelbínu, goserelínu a gemcitabínu.Predmetom vynálezu je okrem toho tiež použitie definovaných farmaceutických prostriedkov na výrobu liečiva na liečenie patologicky angínogénnych ochorení, trornbóz, srdcového infarktu, koronárnych chorôb srdca, artéríosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcii.Predmetom vynálezu je ďalej tiež použitie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli postupne alebo vo fyzikálnej kombinácii s chemoterapeutikom a/alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou, a/alebo s ínhibítorom angíogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou na výrobu liečiva na liečenie nádorov.Pri liečení nádorov sa liečivo môže aplikovať a) pri chirurgickom odstránení nádoru, b) pri rádioterapii, c) pri fotodynamickej liečbe, d) spolu s monoklonálnymi protilátkami proti tumorselektívnym epitopom, e) pri génovej terapii, prípadne v kombinácii so súčasným alebo po sebe nasledujúcom podávaním aspoň jedného uvedeného chemoterapeutika.Konečne je predmetom vynálezu aj kit, ktorý sa skladá z oddelených baleni a) účinného nmožstva látky cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMeVal) a b) účinného nmožstva uvedeného chemoterapeutilca.Výhodné inhibitory angiogenézy sú uvedené napriklad V tabuľke l svetového patentového spisu číslo W 0 9741844. Osobitne výhodné sú inhibitory integrínu otvjłg, Otvĺős, opisané naprildad v patentovom spise číslo EP 0 770 622.Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu sa pripravuje mk, že sa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ a najmenej jedno chemoterapeutikum, a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soľ, a/alebo inhibítor angíogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ zmieša aspoň s jedným pevným, tekutým alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou. Takto vzniknuté prostriedky sformované na dávkovacie formy je možné použiť ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne, predovšetkým na liečenie nádorov. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodne na enterálne (napríklad na orálne, pod jazyk, alebo na rektálne), parenterálne alebo topické (napriklad transdermálne) podanie a s účinnýrni látkami nereagujú, napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glycerínacetát a iné glyceridy mastných kyselín, želatina, sójový lecitin, uhľohydráty ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, rnastenec, celulóza. Na orálne podanie sú vhodné najmä tablety, dražé,kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne podanie čapíky, na parenterálne podanie roztoky, olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie, alebo implantáty, na topické podanie sú vhodné masti, krémy alebo náplasti. Účinné látky môžu byt tiež lyoñlizované, pričom sa lyofilizáty používajú na prípravu injekčných preparátov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako napríklad činidlá konzervačné, stabilizačné, namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlrnivé roztoky, farbivá alebo aromatické látky. Môžu obsahovať tiež ďalšie účinné látky, napríklad iné látky pôsobiace na krvný tlak alebo ako diuretiká, ale tiež vitamíny a/alebo minerálne soli, predovšetkým pôsobiace priaznivo na látkovú výmenu.Prostriedky podľa vynálezu sa používajú na liečenie patologiekých angiogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronámych srdcových chorôb, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcie. Spravidla sa používajú na liečbu nádorových ochorení, tiež na inhibíciu rastu nádorov alebo nádorových metastàz.Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) môže byť použite V kombinovaných preparátoch, ktoré sa používajú na liečenie chorôb, v ktorých majú integríny av a najmä GVB a mb určitú úlohu a ich brzdenie je súčasťou liečby. Pri chorobách, ktoré sa netýkajú nádorovej oblasti, sa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) používa v kombinácii s liečivom typickým pre príslušné ochorenie.Ako také patológie sa uvádzajú trornbózy, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, nádorové ochorenia, osteolytické choroby, ako je osteoporóza, patologicky angiogénne choroby,ako napriklad zápaly, oftalmologícké choroby, diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, myopia, očná histoplazmóza, reumatická artritída, osteoartritída, rubeotický glaukóm, ulceratívna kolitida, Crohnova choroba, ateroskleróza, psoriáza, restenóza po angioplastike, víntsová, bakteriálna a hubová infekcia, zápalové ochorenia čriev a akútne zlyhanie obličiek.Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) môže byť použitý na liečenie nádorov tiež v kombinácii s iným ínhibítorom angiogenézy a) pri chirurgickom odstránení nádoru, b) pri rádioterapii, c) pri fotodynarnickej liečbe, d) spolu s monoklonálnyrni protilátkami proti tumorselektivnym epitopom,e) spolu s fúznyrni proteinrni, i) spolu s peptidovými vakcinarni, g) pri génovej terapii.Dávkovanie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) prípadne jeho solí, ako tiež chemoterapeutík a/alebo inhibítorov angiogenézy je výhodne približne 0,1 až 100 mg, výhodnejšie 0,2 až 20 mg a najmä 0,1 až 10 mg na dávkovaciu jednotku. Denné dávkovanie je výhodne 0,001 až 1, predovšetkým 0,002 až 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti.Počas chemoterapie sa môže peptid podávať napríklad tiež V dávkach l až 10 mg/kg dvakrát týždne. Chemoterapeutiká je možné podávať tiež v dávke 1 až 10 mg/kg raz týždne počas 3 až 4 týždňov. Určité dávkovanie pre pacienta závisí však od najrôznejších faktorov, ako sú napríklad účinnosť určitej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a cesta podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia podávaných liečiv a závažnosť ošetrovanćho ochorenia, pre ktoré sa liečba uskutočňuje. Prednosť má orálne podávanie.Vynález sa teda týka tiež spôsobu prípravy farmaceutických prostriedkov na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronámych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.Vynález sa ďalej týka použitia opísaných farmaceutických prostriedkov na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronámych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.Vynález sa týka predovšetkým použitia cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky príjateľných solí postupne alebo vo fyzickej kombinácii s chemoterapeutikom a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou, a/alebo s inhibítorom angiogenézy, a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou na výrobu liečiva na liečenie nádorov.Vynález sa týka tiež použitia cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí postupne alebo vo fyzickej kombinácii s chemoterapeutikom a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou na výrobu liečiva na liečenie nádorov.Vynález sa ďalej týka použitia cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí postupne alebo vo fyzickej kombinácií s chemoterapeutikom a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou na liečenie nádorov.Zložky nových fannaceutických prostriedkov sa podávajú výhodne V kombinácii. Môžu sa však podávať tiež jednotlivo súčasne alebo postupne.Vynález sa týka takisto kitov (súprav) oddelených balení a) účinného množstva cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a b) účirmého množstva chemoterapeutika.Kit obsahuje vhodné obaly, ako sú škatuľky alebo kartóny, jednotlivé tľaštičky, vrecká alebo ampuly. Kit môže obsahovať napríklad samostatné ampuly, v ktorých je vždy účinné množstvo cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Va 1)u a chemoterapeutika V roztoku alebo v lyoñlizovanom stave.Z 0 svetového patentového spisu číslo W 0 9814192 sú známe rôzne biologické testy na stanovenie koncentrácie zlúčenín vyvolávajúcich farmakologický účinok.Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), chemoterapeutikum alebo inhibítor angiogenézy sa môžu v prípade obsahu kyslej skupiny zásadou premeniť na príslušnú soľ, napríklad reakciou ekvivalentného nmožstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu sú vhodné najmä zásady, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli.Tak sa môže premeniť kyselina pôsobením zásady (napríklad hydroxídu alebo uhličitanu sodného alebo draselného) na zodpovedajúcu kovovú soľ, najmä soľ alkalického kovu alebo kovu alkalíckých zemín, alebo na zodpovedajúcu amóniovú soľ.Zásada sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného rrmožstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatickć, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sirové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, rnalónová, jantárová, pimelová, furnarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinarni, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/ alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho integrínový inhibítor orvĺš a/alebo (1,6 5,a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a aspoň jeden MMF-inhibítor a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a týka sa tiež farmaceutického prosuiedku obsahujúceho íntegrínový inhibítor 11,133 a/alebo uVB 5,a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a aspoň jeden inhibítor tyrozínkinázy a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.Výhodné integrínové inhibítory GVB 3 a/alebo otvlłs sú opísane v nasledujúcich patentových spisoch EP 0 770622, EP 0 710657, EP 0 820988, EP 0 820991, W 0 94/12181, W 0 94/ 08577, EP 0 518586, W 0 95/32710, W 0 96/00574, W 0 96/00730 alebo DE 198 50 131.Ako MMP-inhibítory sú výhodné inhibítory tyrozinkinázy.vynález objasňuj e, ale žiadnym spôsobom neobmedzuje nasledujúci príklad praktického uskutočnenia.Príklady uskutočnenia vynálezu Príklad na testovanie kombinovanej terapiespomalenie rastu nádoru spôsobom podľa Kakeji (F.Mitjans a kol. Cell.Sci., 108, str. 2825 až 2838 (1995 Myšiam C 57 BL starým 8 až 10 týždňov sa injektujú bunky Lewisovho karcinómu pľúc. Od štvrtého dňa sa denne podáva intraperitoneálne (30 mg/kg) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). Rast nádoru sa meria denne (BA. Teicher a kol., Int. J. Cancer 57, str. 920 až 925, 1994. Keď dosiahnu nádory približný objem 100 mm 3, začne sa 7. deň po naočkovani nádoru s intraperitoneálnym inj ektovaním s rôznymi cytotoxickýnti kombinačnými terapiami. Napríklad S-tluóruracil (30 mg/kg) alebo adriamycín (1,8 mg/kg) sa podávajú derme od 7. do 11. dňa. Cytofosfamid (150 mg/kg), camustin (15 mg/kg) alebo gemcítabin (2,5 mg/ kg) sa podajú 7., 9. a 11. deň. Cisplatin (10 mg/kg) sa podá 7. deň. Nádory sa merajú trildát týždne, až dosiahnu objem približne 500 mm . Oneskorovanie rastu sa počíta ako čas, ktorý potrebuje jednotlivý nádor na dosiahnutie objemu 500 mm 3 v pomere k neošetreným kontrolám. Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkovRoztok 100 g eyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologícky prijateľnej soli, 100 g chemoterapeutika a 5 g dinatriutnhydrogćnfosfátu sa V 6 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilne sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyoñlizuje a sterilne sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky. .Roztopí sa zmes 20 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologícky prijateľnej soli,20 g chemoterapeutika so 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.Pripraví sa roztok 1 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologícky prijateľnej soli,l g chemoterapeutika a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destílovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť vo forme očných kvapiek.lvlasť Zmieša sa 500 mg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologícky prijateľnej soli,500 mg chemoterapeutíka a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.Zmes 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologícky prijateľnej soli, 1 kg chemoterapeutika, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakovćho šlcrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, A61K 31/7042, A61P 7/00, A61P 31/00, A61P 43/00, A61K 38/12, A61P 19/00, A61P 35/00, A61P 29/00, A61P 27/00, A61K 31/00

Značky: použitie, cyklopeptid, prostriedku, obsahujúci, tohto, obsahom, prostriedok, liečivá, výrobu, farmaceutický, cyklopeptidu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-287012-farmaceuticky-prostriedok-obsahujuci-cyklopeptid-pouzitie-tohto-prostriedku-alebo-cyklopeptidu-na-vyrobu-lieciva-a-kit-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid, použitie tohto prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva a kit s jeho obsahom</a>

Podobne patenty