Spôsob prípravy N-substituovaných 2,6-dialkylmorfolínov

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je spôsob prípravy N-substituovaných 2,6-dialkymorfolínov všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2, navzájom nezávisle od seba, znamenajú vodík, alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu alebo R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú 5- až 14-člennú karbocyklickú zlúčeninu a R3 a R4, navzájom nezávisle od seba, znamenajú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia reakciou najmenej jednej karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s najmenej jedným morfolínom vzorca (III) v prítomnosti vodíka a najmenej jedného katalyzátora obsahujúceho kov, pričom účinná zložka uvedeného katalyzátora pozostáva hlavne z kovov skupiny platiny a v podstate neobsahuje striebro.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy N-substituovaných 2,6-dia 1 ky 1 morfo 1 ínov, reakciou karbonylovej zlúčeniny so sekundámym amínom spôsobom redukčnej aminácie.Terciárne amíny tvoria významnú triedu zlúčenín, ktorá sa priemyselne využíva V nesmierne rozmanitých odvetviach. Jestvuje tu preto neustála potreba poskytnúť čo najjednoduchšie spôsoby prípravy, ktore umožňujú prípravu terciámych amínov z veľmi ľahko dostupných komponentov vo vysokých výťažkoch a s vysokou selektivitou proti požadovanej cieľovej zlúčenine. Spomedzi heterocyklických terciámych amínov sa N-substituované tetrahydro-l ,4-oxazíny (morfolíny) používajú napríklad pri ochrane poľnohospodárskych plodín.Autori K. H. König a kol. v Angewandte Chemie Ľ (1965), str. 327 - 333, opisujú N-substituované tetrahydro-lA-oxaziny a ich použitie ako fungicídnych zlúčenín s dobrým účinkom proti hubovitým ochoreniam kultúrnych rastlín. V súlade s uvedeným sa príprava týchto zlúčenín môže napríklad uskutočniť dehydratačnou cyklizáciou zodpovedajúcich bis(2-hydroxyetyl)amínov.Nemecká patentová prihláška DE-A-25 43 279 podobne opisuje spôsob prípravy N-substituovaných tetrahydro-lA-oxazinov jednostupňovou alebo dvojstupňovou cyklízáciou a hydrogenáciou N-substituovaných bis(2-hydroxyalkyl)-amínov.Nevýhodou uvedeného spôsobu je komplikovaná príprava použitých východiskových materiálov.Nemecká patentová prihláška DE-A-l 97 20 475 opisuje spôsob prípravy N-alkyl-Z,ő-dialkylmorfolinov v dvoj stupňovej syntéze, pričom tento spôsob zahrnuje prípravu oxazolidinu reakciou zodpovedajúcich aldehydov alebo ketónov s dialkoholmi sekundámych amínov v prítomnosti kyslého iónomeniča, a následnú reakciu oxazolidinu v prítomnosti vodíka a hydrogenačnćho katalyzátora.Priama príprava terciámych amínov z karbonylových zlúčenín a špecificky z ketónov a sekundárnych amínov je vo všeobecnosti namahavá, pretože cieľové zlúčeniny sa zvyčajne získajú len v nízkych výťažkoch a ich izolácia je tiež prácna.Nemecká patentová prihláška DE-A-33 21 712 opisuje deriváty Ló-trans-dimetylmorfolínu a ich použitie ako fungicídy. V súlade s uvedeným, príprava N-(cyklododecyl)-2,6-dimetylmorfolínu (dodemorph) sa napríklad uskutočňuje dvojstupňovou syntézou, pričom tento postup zahrnuje reakciu cyklododekanónu a 2,6-trans-dimetylmorfolínu vprítorrmosti kyseliny p-toluénsulfónovej, za vzniku N-cyklododecenyl-Z,6-trans-dimetylmorfolinu, a následne jeho hydrogenáciu v prítomnosti Pd/C katalyzátora.Európska patentová prihláška EP-A-O 271 750 opisuje 4-substituované cyklohexylanlíny, ktoré sú fungicidne účinné. Tieto sa môžu získat napríklad redukčnou arnináciou cyklohexanónov so sekundárnym aminom v prítomnosti redukčného činidla. Vhodnými redukčnými činidlami sú vodík, kyseliny rnravčia a komplexné hydridy, ako je kyánhydridoboritan sodný. Vhodné katalyzátory na redukčnú amináciu v prítorrmosti vodika nie sú opísané. Tento variant reakcie nie je ani uvedený v príkladoch uskutočnenia.Nemecká patentová prihláška DE-A-21 18 283 opisuje spôsob prípravy sekundárnych alebo terciámych alifatických alebo cykloalifatických amínov reakciou alifatickej alebo cykloalifatickej karbonylovej zlúčeniny s amoniakom alebo s primárnym alebo sekundámym amínom v prítorrmosti vodika a hydrogenačného katalyzátora, kde použitým katalyzátorom je zmes striebra a paládia na sintrovanom nosiči. Nevýhodou tohto spôsobu sú vysoké náklady na použitý strieborný katalyzátor. Okrem toho, jestvuje tu potreba zlepšit výsledné výťažky a selektivity, pokiaľ ide o Cieľové zlúčeniny.Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť zlepšený spôsob prípravy N-substituovaných 2,6-dia 1 kylmorfolínov. Vzhľadom na uvedené, syntéza sa uskutočňuje takým spôsobom, že sa vychádza z karbonylových zlúčenín a sekundámych amínov s použitím jednostupňovej reakcie. Spôsob by mal výhodne umožňovať prípravu terciámych amínov vo vysokých výťažkoch a s vysokou selektivitou proti požadovaným cieľovým zlúčeninám.Teraz sme prekvapujúco zistili, že tento cieľ sa dá dosiahnut spôsobom prípravy N-substituovaných 2,6-dialkylmorfolínov, pri ktorom sa najmenej jedna karbonylová zlúčenina nechá reagovat s najmenej jedným morfolínovým derivátom v prítomnosti vodíka a najmenej jedným kov-obsahujúcim katalyzátororn, ktorého účinná zložka pozostáva hlavne z kovov skupiny platiny, spôsobom redukčnej aminácie.Predložený vynález sa teda týka spôsobu prípravy N-substituovaných 2,6-dialkylmorfolínov všeobecného vzorca (I)R 1 a R 2 navzájom nezávisle od seba, znamenajú vodík, alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, alebo R a R 2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú 5- až 14-členný karbocyklický kruh, aR 3 a R 4 navzájom nezávisle od seba, znamenajú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, reakciou najmenej jednej karbonylovej zlúčeniny vzorca (II)(11), v ktorom R a R 2 majú uvedene významy, s najmenej jedným morfolínom vzorca (III)(III), v ktorom R 3 a R majú uvedené významy, v prítomnosti vodíka a najmenej jedného kov obsahujúceho katalyzátora, pričom účinná zložka katalyzátora pozostáva hlavne z kovov skupiny platiny a v podstate neobsahuje striebro.Na účely predloženého vynálezu, výraz alkylová skupina zahrnuje alkylové skupiny s lineámym alebo rozvetveným reťazcom. Týrnito sú výhodne Cj-Czo-alkylové skupiny s lineámym alebo rozvetveným reťazcom, výhodne Cl-Clz-alkylové skupiny a predovšetkým výhodne Cj-Cg-alkylové skupiny a špecificky výhodne C j-Crt-alkylove skupiny. Príkladmi alkylových skupín sú predovšetkým metyl, etyl, propyl, izopropyl,n-butyl, Z-butyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, Z-metylbutyl, 3-metylbutyl, l,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, l-etylpropyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, LZ-dimetylbutyl, LB-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, Ll-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, l,l,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1-etyl-2-metylpropyl, n-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, Z-etylpentyl, 1-propylbutyl, oktyl, nonyl, decyl.Substituované alkylovć zvyšky výhodne obsahujú l, 2, 3, 4 alebo 5, predovšetkým výhodne l, 2 alebo 3 substítuenty. Tieto sú napríklad zvolené zo súboru zahmujúceho cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, hetarylovú skupinu, halogén, OH, SH, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, NElEz, (NEE 2 E 3), karboxylovú skupinu, karboxylát, -SO 3 H, sulfonát, nitroskupinu a kyanoskupínu.Cykloalkylovou skupinou je výhodne Cő-Cjg-cykloalkylová skupina, ako je cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklodecylová skupina alebo cyklododecylová skupina. Predovšetkým výhodná je cyklohexylová skupina a cyklododecylová skupina.Ak je cykloalkylová skupina substituovaná, výhodne obsahuje l, 2, 3, 4 alebo 5, predovšetkým výhodne l, 2 alebo 3 substituenty. Tieto sú zvolené napríklad zo súboru zahrnujúceho alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, OH, SH, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo halogén.Arylom je výhodne fenyl, tolyl, xylyl, mezityl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, naftacenyl a predovšetkým výhodne fenyl alebo naftyl.Substituované arylové zvyšky výhodne obsahujú l, 2, 3, 4 alebo 5, predovšetkým výhodne l, 2 alebo 3 substituenty. Tieto sú zvolené napríklad zo súboru zahmujúceho alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, karboxylovú skupinu, karboxylát, trífluórmetylovú skupinu, -SO 3 H, sulfonát, NEIEZ, alkylén-NElEz, nitroskupinu,kyanoskupinu alebo halogén.Hetarylom je výhodne pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, karbazolyl, pyridyl, chinolinyl, akridinyl,pyridazinyl, pyrímidinyl alebo pyrazinyl.Substituované hetarylové zvyšky výhodne obsahujú l, 2 alebo 3 substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, karboxylovú skupinu, karboxylát, -SO 3 H, sulfonát, NEIEZ, alkylénNEIEZ, triíluórmetylovú skupinu alebo halogén.Uvedené tvrdenia, týkajúce sa alkylových zvyškov, sa dajú zodpovedajúce aplikovať na zvyšky alkoxyskupín a alkyltioskupín.Skupinami NElEZ sú výhodne N,N-dimetylova skupina, N,N-dietylová skupina, N,N-dipropylová skupina, N,N-diizopropylová skupina, NN-di-n-butylová skupina, N,N-di-terc-butylová skupina, N,N-dicyklohexylová skupina alebo N,N-difenylová skupina.Na účely tohto vynálezu, karboxylát a sulfonát výhodne znamenajú derivát funkčnej skupiny karboxylovej kyseliny alebo funkčnej skupiny sulfónovej kyseliny, predovšetkým výhodne karboxylát alebo sulfonát kovu, esterovú funkčnú skupinu kyseliny karboxylovej alebo kyseliny sulfónovej alebo karboxamidovú alebo sulfónamidovú funkčnú skupinu.Účinná zložka katalyzátora použitého podľa predloženého vynálezu pozostáva hlavne z kovov skupiny platiny, t. j. Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt a ich zmesi.Výhodné je, ak sa použije katalyzátor, ktorého účinná zložka v podstate neobsahuje striebro. Výhodné je použitia katalyzátora, ktorého účinný komponent pozostáva z- do 50 hmotnostných, napríklad 0,1 až 40 hmotnostných, najmenej jedného ďalšieho kovu, ktorý je zvolený predovšetkým z Ru, Rh, Os, Ir, Ce, La a ich zmesí.V spôsobe podľa predloženého vynálezu je výhodné, ak sa použije katalyzátor, ktorý obsahuje nosič. Vhodnými nosičmi sú vo všeobecnosti zvyčajné nosné materiály, ktoré sú pre odbornikov skúsených v odbore známe. Tieto zahmujú napríklad nosné materiály obsahujúce uhlík, ako je aktívne uhlie, karbid kremika,polymćrne nosiče, kovové nosiče, vyrobené napríklad z nehrdzavejúcej ocele, oxidy hliníka, dioxidy kremika, kremičitany, hlinitokremičitany, ako sú zeolity, pemza, diatornhlinka, silikagél, hydrornastencová hlina,dioxidy titánu, dioxidy zirkónia, oxid zinočnatý, oxid horečnatý a ich kombinácie a zmesi. Ak je to vhodné,nosné materiály sa môžu obohatit s oxidmi alkalických kovov a/alebo s oxidmi kovov alkalických zemín. Predovšetkým výhodné je použitie on-AlzOg, y-AllOg, SiO 2, TiO 2, ZrOZ a ich zmesi. Predovšetkým výhodným je ZrOZ. Nosiče môžu mat vo všeobecnosti zvyčajné formy a môžu sa použiť napríklad ako vytláčané výrobky (vo forme pásikov), granúl, perličiek, tabletiek, krúžkov, podložiek, tkanin, pletenín, monolitov, guľôčok,práškov a podobne. Pri diskontinuálnom spôsobe je výhodné, ak sa použijú prášky.Použité katalyzátory sa môžu pripraviť s použitím všeobecne známych postupov, ako je napríklad impregnácia nosiča s roztokrni zlúčenín alebo komplexov použitých kovov. Vhodnými kovovými zlúčeninarni(prekurzorrni) sú napríklad kovové soli, ako sú dusičnany, nitrozyldusičnany, halogenidy, uhličitany, karboxyláty, komplexy kovov, ako je acetylacetonát, halogénovć komplexné zlúčeniny, napríklad komplexné zlúčeniny chlóru, komplexné zlúčeniny amínu a podobne. Zlúčeniny kovov sa môžu aplikovat na nosič, napríklad bežným vyzrážaním alebo impregnáciou. Ak sa použijú dve alebo viac zlúčenín kovov, potom sa tieto môžu aplikovať súčasne alebo následne. V tejto súvislosti, poradie, v ktorom sa účinné komponenty aplikujú,nie je zvyčajne dôležité, Vhodnými rozpúšťadlami pri príprave katalyzátorov s použitím impregnácie sú voda a organické rozpúšťadlá, ako sú alkoholy, napríklad metanol a etanol, aromatické zlúčeniny, ako je benzén a toluén, alifatické rozpúšťadlá, ako je hexán, heptán, a podobne, cykloalifatické rozpúšťadlá, ako je cyklohexán, a podobne.Príprava katalyzátorov obsahujúcich paládium na nosiči sa výhodne uskutočňuje impregnovanim nosiča s roztokom Pd(NO 3)2, PdClz, HzPdCh, Pd-acetylacetonátu a podobne.Po impregnácii sa nosič výhodne vysuši. Teplota sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu od približne 50 do 200 °C, výhodne 100 až 150 °C, Po vysušeni sa nosič môže podľa potreby kalcinovať. Teplota sa pritom vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu od 200 do 600 °C, výhodne 400 až 500 °C. Čas kalcinácic môže varírovat v rámci širokého rozsahu a pohybuje sa napriklad od približne l do 10 hodin, výhodne 1,5 až 5 hodin. Na konvertovanie prekurzorov na účinný komponent sa katalyzátor môže upravit so zvyčajným redukčným činidlom, ako je vodík. V priebehu tejto úpravy sa podľa potreby môžu s redukčným činidlom zmiešať inertné plyny, ako je dusik alebo argón. Teploty sa v priebehu redukcie pohybujú vrozsahu od približne 100 do 500 °C, predovšetkým výhodne 200 až 300 °C, Ak sa na prípravu katalyzátorov použitých podľa predloženého vynálezu ako prekurzor použije kovová zlúčenina, ktorá sa ľahko tepelne rozkladá, potom sa tieto katalyzátory zvyčajne rozkladajú na elementárne kovy alebo oxidové kovové zlúčeniny už pri podmienkach kalcinácie, čo znamená, že následná redukcia sa už vo všeobecnosti nevyžaduje.Po vysušeni a/alebo kalcinácii, a/alebo redukcii môže potom nasledovať najmenej jeden ďalší krok spracovania. Tento zahrnuje napríklad pasíváciu, napríklad s kyslíkom, s ktorým sa, ak je to vhodné, môže zmiešať najmenej jeden inertný plyn. Pasivácia sa výhodne používa na prípravu katalyzátorov na báze kovov, pri ktorých oxidy kovov majú tiež katalytickú aktivitu.Ďalšie spôsoby na prípravu katalyzátorov, ktoré sa môžu použiť v súlade s predloženým vynálezom, sú pre odborníkov skúsených v odbore dobre známe a zahrnujú napríklad metódy pokovovania zrážaním kovových pár, metódy pokovovania rozprašovaním, metódy výmeny iónov a podobne.Podľa vhodného uskutočnenia sa katalyzátor redukuje in sítu s vodíkom a takto sa konvertuje na aktívnu formu.Plocha povrchu, objem pórov a distribúcia veľkosti pórov katalyzátora nie sú v rámci širokých rozsahov kritické.Pri spôsobe podľa predloženého vynálezu je predovšetkým výhodné použitie katalyzátora, ktorý obsahuje 0,1 až 10 hmotnostných Pd, vztiahnuté na hmotnosť účinného komponentu a nosiča. Katalyzátor výhodne obsahuje do 5 hmotnostných Pt, ako napríklad 0,1 až 4 hrnotnostné Pt. Predovšetkým výhodným je katalyzátor, ktorý obsahuje len Pd ako účinný komponent.Spôsob podľa predloženého vynálezu umožňuje, výhodným spôsobom, jednostupňovú prípravu N-substituovaných 2,6-dia 1 kylmorfolínov. Pri tomto spôsobe sa cieľové zlúčeniny zvyčajne získajú vo vysokých výťažkoch a s vysokou selektivitou. Spôsob podľa predloženého vynálezu výhodne umožňuje prípravu N-substituovaných Lő-díalkylmorfolinov dokonca V prípadoch, ak sa použijú vysoké vsádzky východiskového materiálu, t. j. vo všeobecnosti sa dosiahnu dobré časopriestorové výťažky (merný výkon reaktora). Ďalšou výhodou spôsobu podľa tohto vynálezu je to, že sa da pripraviť izomérne čistý prípravok N-substituovaných 2,6-dialkylmorfolínov.Na prípravu N-substituovaných 2,6-dialkylmorfolínov sa výhodne použije ketón vzorca (II), v ktorom R 1 a R 2, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú 6- až lĺł-členný karbocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden, dva alebo tri substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo súboru zahmujúceho alkylovú skupinu, alkoxyskupmu, alkyltioskupinu, cykloalkylovú skupinu a cykloalkylalkylovú skupinu. Zlúčeninou vzorca (II) je predovšetkým výhodne cyklododekanón.Zvyšky R 3 a R 4 vo vzorci (III), navzájom nezávisle od seba, výhodne znamenajú C,-C 4-alkylove zvyšky. R 3 a R predovšetkým výhodne obidva predstavujú metylovú skupinu.Spôsob podľa predloženého vynálezu je predovšetkým vhodný na prípravu N-(cyk 1 ododecyl)-2,6-dimetylmorfolínu (dodemorph).Reakčná teplota sa výhodne pohybuje v rozsahu od 100 do 300 °C.Reakčný tlak výhodne predstavuje 5 až 300 bar, predovšetkým výhodne 10 až 250 bar.Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať bez použitia rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlarni sú voda, alkoholy, ako je metanol a etanol, étery, ako je metyl-terc-butyléter, cyklické étery, ako je tetrahydrofurán, ketóny, ako je acetón a metyletylketón, a podobne. Morfolín, ktorý sa použije ako východiskový materiál, sa predovšetkým výhodne použije ako rozpúšťadlo. V tejto súvislosti sa morfolín môže použiť v nmožstve až do IOO-násobku molámeho nadbytku, vztiahnuté na arnínovú zložku.Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať vsádzkovo alebo kontinuálne. Výhodným je kontinuálny postup.Vhodnými reaktorrni na uskutočňovanie spôsobu podľa predloženého vynálezu sú zvyčajne zariadenia na použitie pri zvýšenom tlaku, ktoré sú pre odbomíkov skúsených v odbore dobre známe, ako sú napriklad autoklávy alebo rúrkové reaktory. Katalyzátor sa výhodne použije vo forme katalyzátora s upevneným lôžkom alebo v inom vhodnom usporiadaní. Reakčný priestor je výhodne usporiadaný vertikálne.Reakcia sa výhodne uskutočňuje zostupným tokom cez katalyzátorové lôžko alebo Vzostupnýml tokom cez katalyzátorove lôžko. V súvislosti s uvedeným sa východiskové materiály výhodne zavádzajú tak, že celá vrstva katalyzátora je v podstate kontinuálne pokrytá kvapalinou.Vynález je v ďalšom podrobnejšie opísaný pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia vynálezu, ktoré však v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.500 ml katalyzátora obsahujúceho 5 AggO a 0,4 PdO na SiO 2 nosiči sa predložilo do vertikálneho rúrkového reaktora. Pri teplote 220 °C a tlaku vodíka 100 bar sa zmes, zahriata na teplotu 220 °C a pozostávajúca z jednej časti cis-Lő-dimetylmorfolínu, jednej časti trans-Ló-dimetylmorfolínu a 0,39 častí cyklododekanónu sa načerpalo do reaktora rýchlosťou dávkovania 360 ml/h.Reakčná zmes, ktorá sa pripravila, pozostávala, po odstránení Ló-dimetylmorfolinu pri zníženom tlaku,z 89,6 dodemorphu a 2,3 cyklododekanónu. Toto zodpovedá konverzii 97,3 a selektivite 91 .

MPK / Značky

MPK: C07B 61/00, C07D 295/00, C07D 265/00

Značky: n-substituovaných, přípravy, spôsob, 2,6-dialkylmorfolínov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-286718-sposob-pripravy-n-substituovanych-26-dialkylmorfolinov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy N-substituovaných 2,6-dialkylmorfolínov</a>

Podobne patenty