Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie

Číslo patentu: 286197

Dátum: 18.04.2008

Autori: Blackler Paul David James, Lee David, Sasse Michael John

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión maleínanu, ktorý obsahuje vodu v rozmedzí od 0,2 do 1,1 % hmotn., poskytuje infračervené spektrum s vrcholmi pri 764 a 579 cm-1 a/alebo poskytuje röntgenovú difrakciu prášku (XRPD) v podstate, ako je uvedené na obrázku
spôsob výroby takejto zlúčeniny, farmaceutický prípravok obsahujúci takúto zlúčeninu a použitie takejto zlúčeniny v medicíne.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka hydrátu 5-4-2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoxybenzyl-tiazolidín-2,4-dión maleinanu, spôsobu jeho výroby, farmaceutického prípravku s jeho obsahom a jeho použitia ako liečiva.Doteraj ší stav technikyMedzinárodná patentová prihláška, č. zverejnenia WO 94/05659, opisuje určite deriváty, ktoré majú hypoglykemický a hypolipidemický účinok, medzi ktoré patrí 5-4-2-N-metyl-N-2-pyridyl)amino)etoxybenyltiazolidín-2,4-dión maleínan (ďalej označovaný ako Zlúčenina I).Zlúčenina I je opísaná samostatne ako bezvodá forma. Teraz sa zistilo, že Zlúčenina I existuje v novej hydratovanej forme, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu a spracovávanie vo veľkom. Môže byť vyrobená účinným, hospodárnym a reprodukovateľným postupom vhodným najmä na výrobu vo veľkom meradle.Nová forma zlúčeniny má tiež potrebne farmaceutické vlastnosti a najmä sa naznačuje, že je vhodná na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, ochorení súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácn.Podstatou vynálezu je hydrát 5-4-2-N-metyl-N-2-pyridyl)amjno)etoxybenzyl-tiazolidín-2,4-dión maleínanu (hydrát), ktorý(ii) poskytuje infračervené spektrum s vrcholmi pri 764 a 579 cm a/alebo(iií) poskytuje röntgenovú difrakciu prášku (XRPD) v podstate, ako je uvedené na obr. 2.Výhodne hydrát obsahuje vodu v rozmedzí od 0,4 do 0,9 hmotn., najmä od 0,5 do 0,6 hmotn., napr. 0,54 hmotn. alebo 0,6 hmotn.V jednom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje infračervené spektrum v podstate, ako je to uvedené na obr. l.Hydrát môže existovať v určitých dehydratovaných fomiách, ktoré môžu reverzibilne konvertovat na hydrát po kontakte s vodou alebo vo forme tekutiny, alebo vo forme pary. Predkladaný vynález zahŕňa všetky takéto reverzibilne rehydratabilné formy hydrátu, Predkladaný vynález zahŕňa hydrát izolovaný v čistej forme alebo v zmesi s inými látkami, napr. známu bezvodú formu zlúčeniny I, spomenuté reverzibilne rehydratabilnć fonny alebo iné látky.Preto V jednom uskutočnení sa poskytuje hydrát V izolovanej forme.V ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v čistej forme.Ešte v ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v kryštalickej forme.Vynález tiež poskytuje spôsob výroby hydrátu, V ktorom 5-4-2-N-metyl-N-2-pyridyl)arnino)etoxybenzyltiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuje z vodného roztoku alkanolu, výhodne obsahujúceho 2,0 až 2,5 objemových vody, najvýhodnejšie 2,0 až 2,3 objemových vody, napr. 2,1 objemových vody.Medzi vhodné alkanolové rozpúšťadlá patrí etanol, bežne vodný roztok denaturovaného etanolu a vodný roztok izopropanolu alebo ich zmesi.Kryštalízácia a akákoľvek rekryštalizácia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri nízkej až izbovej teplote,ako napr. v rozmedzí od 0 °C do 30 °C, napr. 25 °C altematívne možno kryštalizácíu začať pri zvýšenej teplote, ako napr. v rozmedzí medzi 30 °C a 60 °C, napr. 35 °C a potom sa nechá teplota rozpúšťadla ochladiť na izbovú alebo nižšiu teplotu, napr. v rozmedzí medzi 0 °C a 30 °C, napr. 25 °C. Kryštalizáciu možno iniciovať naočkovaním kryštálmi hydrátu, ale toto nie je zásadné.Zlúčenina I sa vyrába známymi spôsobmi, ako sú napr. spôsoby opísané vo WO 94/05659. Údaje z WO 94/05659 sú tu uvedené citáciou.Tu použitý výraz prevencia chorobných stavov súvisiacich s diabetom zahŕňa liečbu takých stavov, ako sú inzulínová rezistencia, znížená tolerancia glukózy, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.Diabetes mellitus vhodne znamená diabetes mellitus typu II.Medzi chorobnć stavy súvisiace s diabetom patrí inzulínová rezistencia, najmä získaná inzulinová rezistencia a obezita. Ďalšie stavy súvisiace so samotnjnn diabetes mellitus predstavujú hypertenziu, kardiovaskulárne ochorenia, najmä aterosklerózu, určite poruchy v príjme potravy, najmä tie, ktoré si vyžadujú regulovanie chuti do jedla a príjmu potravín u osôb trpíacich poruchami súvisiacimi s podvýživou, napr. anorexiu nervosa a stavy súvisiace s prejedanim sa, napr. obezita a anorexía bulímia. Medzi ďalšie stavy súvisiace sosamotným diabetes mellitus patrí polycystický ovariálny syndróm a inzulínová rezistencia navodená steroidim.Medzi komplikácie súvisiace s diabetes mellitus patria ochorenia obličiek, najmä ochorenie obličiek súvisiace s rozvinutím diabetu typu II, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulárnej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a terminálne štádium ochorenia obličiek, Tu použitý termín vodný vo vzťahu k danému rozpúšťadlu alebo zmesi rozpúšťadiel patrí rozpúšťadlu,ktoré obsahuje dostatočné rrmožstvo vody, aby vznikol hydrát, t. j. s obsahom vody 0,2 až 1,1 hmotn. vody.Ako bolo spomenuté, Zlúčenina podľa vynálezu ma výhodné terapeutické vlastnosti podľa predkladaného vynálezu možno hydrát použiť ako účinnú terapeutiekú látku.Podrobnejšie, predkladaný vynález poskytuje hydrát na použite na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.Hydrát možno podávať per se alebo výhodne ako farmaceutický prípravok obsahujúci ešte farmaceutický prijateľný nosič. Úprava hydrátu do prípravku a jeho dávkovania sú všeobecne také, ako je opísané pre zlúčeninu I v medzinárodnej patentovcj prihláške, č. zverejnenia WO 94/05659.Podľa toho predkladaný vynález poskytuje aj farmaceutický prípravok obsahujúci hydrát a jeho farmaceutický prijateľný nosič.Hydrát sa normálne podáva v jednodávkovej forme.Účinná látka sa môže podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom podávania, ale zvyčajne formy predstavujú perorálne a parenterálne podávanie. Na takéto použitie sa zlúčenina zvyčajne používa vo forme famiaceutického prípravku v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom a/alebo pomocnou látkou,ale presná forma prípravku bude samozrejme závisieť od spôsobu podávania.Prípravky sa vyrábajú zmíešavaním a sú vhodné na perorálne, parenterálne alebo povrchové podávanie a samé osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, lozengov,pastiliek, rozpustných práškov, inj ekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych aplikácií. Perorálne podávateľné prípravky sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, keďže sú vo všeobecnosti pohodlnejšie z hľadiska užívania.Tablety a kapsuly na perorálne podávanie sú zvyčajne v jednodávkovej forme a môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, plnivá, riedidlâ, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezmtegračné činidlá, farbivá, ochucovacie činidlá a zvlhčovadlá.Tablety môžu byt obaľované spôsobmi v oblasti dobre známymi.Medzi vhodné plnivá patrí celulóza, manitol, laktóza a iné podobne činidlá. Medzi vhodné dezintegračné činidlá patrí škrob, polyvinylpyrolidon, deriváty škrobu ako napr. sodná soľ glykolátu škrobu. Medzi vhodné lubrikanty patrí napr. stearan horečnatý. Medzi vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá patrí laurylsiran sodný.Tuhé perorálne prípravky možno vyrobit bežnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania a pod. Ak sa to vyžaduje, možno použiť opakované zmiešavacie postupy, aby sa účinná látka rozdelila v tých prípravkoch,kde je použité veľké množstvo plnív. Takéto postupy sú samozrejme bežné.Tekuté perorálne tekuté prípravky, môžu byt napr. vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzíí, sirupov alebo nálevov, alebo môžu byť V podobe suchého produktu, ktorý možno pred použitím rozpustiť vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, ako suspendačné činidlá, napr. sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky emulgačné činidlá, napr. lecitín, sorbitan monooleát alebo akácia bezvodé vehíkulá (ktorými môžu byť jedlé oleje), napr. mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako sú glycerín, propylénglykol, alebo etylalkohol konzervačné látky, napr. metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová a ak sa to požaduje bežné ochucovacie a farbiace činidlá, Parenterálne tekuté prípravky v jednodávkovej forme obsahujú účinnú látku podľa predkladaného vynálezu a sterilné vehíkulum. Zlúčenina môže byt v závislosti od vehikula a koncentrácie suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne prípravky sa bežne vyrábajú rozpustením účinnej látky vo vehikule a sterilizáciou ñltráciou pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavretím viečkom.Výhodne možno vo vehikule rozpustiť ďalšie látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno prípravok po naplneni do liekovky zmrazit a vodu možno odstrániť vo vákuu.Parenterálne suspenzie sa vyrábajú v podstate tým istým spôsobom, s výnimkou toho, že účinná látka sa suspenduje vo vehikule, namiesto rozpúšťania a možno ju sterilizovať pomocou etylénoxidu, pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa v prípravku nachádza povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo,aby sa uľahčila rovnomemá distribúcia zlúčeniny.Okrem toho takéto prípravky môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú antihypertenzívne agensy a diuretiká.Je bežnou praxou, aby prípravky mali priložený pribalový leták s návodom na užívanie v medicinskej liečbe.Tu použitý výraz farmaceutický prijateľný plati pre zlúčeniny, prípravky alebo zložky tak v humánnej ako aj veterinárnej medicine napr. výraz farrnaceuticky prijateľná soľ zahŕňa veterináme prijateľnú soľ.Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo prevencie diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho kornplikácií V humánnej alebo veterinárnej medicíne, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného netoxického množstva hydrátu človekovi alebo inému cicavcovi s indikáciou takejto liečby.Pohodlne sa účinná látka môže podávať ako definovaný farmaceutický prípravok a toto tvorí zvláštny aspekt predkladaného vynálezu.Na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácíí sa hydrát užíva v dávkach, ktoré boli uvedené.Na liečbu a/alebo prevenciu u iných nehumánnych cicavcov platia podobné dávkovacie schémy.Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie hydrátu na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácii.Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa v spomenutých dávkových rozmedziach nezistili žiadne toxické účinky.Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, v nij akom zmysle však nie sú limítujúce.Prehľad obrázkov na výkresochObr. 1 znázorňuje infračervené absorpčné spektrum anorganickej olejovitej disperzie hydrátu v 1 cm intervaloch. Obr. 2 poskytuje röntgenovú difrakciu prášku (XRPD).5-4-2-N~Metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzyl-tiazolidin-ZA-dión ako voľná báza (4,0 g) a soľ kyseliny maleínovej (1,4 g, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievalí v denaturovanom etanole (40 ml) s obsahom ďalšej vody (0,51 g, t. j. celkové množstvo vody je približne 2,1 objem.) na 60 C a udržiavali sa pri tejto teplote 30 min., počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 50 °C a potom sa ochladil za miešania pri rýchlosti 1 deg/min., s následnou kryštalizáciou pri 35 °C. Vzniknutá suspenzia sa ochladila na 25 °C a rniešala sa 2 hodiny. Produkt sa prefiltroval, premyl sa 99 denaturovaným etanolom (8 m 1) a vysušil sa vo vákuu pri 50 °C počas 24 h, aby vznikla hlavná zlúčenina (4,38 g, 82 ). Obsah vody v produkte predstavoval 0,54 hmotn.Charakteristické údaje Pre hydrát sa získali nasledovné charakteristikyInfračervené absorpčné spektrum anorganickej olejovitej disperzie hydrátu sa získalo s použitím Nicolet 710 FT-IR spektrometra pri 2 cm rozlišení. Údaje sa zachytávali v 1 cml intervaloch. Získané spektrum je uvedene na obr. 1. Vrcholové pozície 3129, 2776, 1756, 1747, 1706, 1641, 1617, 1586, 1542, 1512, 1413,1351, 1331, 1290, 1264,1210, 1182, 1163, 1108, 1078, 1064, 1031, 1005, 975, 955, 926, 865, 764, 738, 719,662, 619, 579, 557, 532, 525 a 508 cm.B) Röntgenová difrakcia prášku (XRPD) XRPD známky novej formy sú uvedené na obr. 2 a sumár XRPD uhlov a vypočítaná charakteristika pa rametrov kryštálovej mriežky hydratuje uvedená v tab. I. Na generovanie spektra bol použitý PW 1710 röntgenový difraktometer (Cu röntgenový zdroj) s použitím nasledovných akvizičných podmienokAnóda elektrónky Cu Napätie generátora 40 kV Prúd generátora 30 mA Východiskový uhol 3,5 ° 26 Konečný uhol 35,0 ° 20 Veľkost kroku 0,02Čas kroku 4,555 s Tabuľka I Röntgenové difrakčné uhly prášku a charakteristika parametrov kryštálovej mriežky hydrátu Difrakčný uhol Parameter kryštálovej mriežky(ii) poskytuje infračervené spektrum s vrcholmí pri 764 a 579 cml a/alebo(iíi) poskytuje röntgenovú difrakciu prášku s maximami pri difrakčnom uhle 29 7,6, 8,9, 9,7, 15,1, 15,6,17,0, 17,5, 17,9, 19,2, 20,1, 20,6, 22,2, 23,8, 24,4, 25,2, 25,9, 26,7, 27,5, 28,0, 29,9, 31,5.2. Hydrát podľa nároku l, v ktorom obsah vody je v rozmedzí od 0,5 do 0,6 hmotn.3. Hydrát podľa nároku 1 alebo 2, ktorý poskytuje infračervené spektrum s vrcholovýrni poziciami 3129,2776, 1756, 1747, 1706, 1641, 1617, 1586, 1542, 1512, 1413, 1351, 1331, 1290, 1264,1210, 1182, 1163,1108, 1078, 1064, 1031, 1005, 975, 955, 926, 865, 764, 738, 719, 662, 619, 579, 557, 532, 525 a 508 cmą.4. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 3, ktorý poskytuje röntgenovú difrakciu prášku (XRPD) s maximamí pri difrakčnom uhle 20 7,6, 8,9, 9,7, 15,1, 15,6, 17,0, 17,5, 17,9, 19,2, 20,1, 20,6, 22,2, 23,8,24,4, 25,2, 25,9, 26,7, 27,5, 28,0, 29,9, 31,5.5. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 4, ktorý je V izolovanej forme.6. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktorý je v čistej forme.7. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktorý je v kryštalickej forme.8. Zlúčenina, ktorá je vo forme rehydratovateľnej formy hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7.9. Spôsob výroby hydrátu podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že 5-4-2-N-meryl-N-(2-pyridyl)amin 0)etoxybenzy 1 tiazo 1 idín-2,4-dión maleinan kryštalizuje z vodného roztoku etanolu, pričom vodný roztok etanolu obsahuje od 2 objemových do 2,5 objemových vody.10. Farmaceutický prípravok, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že obsahuje účinné rrmožstvo hydrátu podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľný nosič.11. Hydrát podľa nároku 1, na použitie ako účinná terapeutická látka.12. Hydrát podľa nároku 1, na použitie na liečenie a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.13. Použitie hydráru podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvísiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/425, C07D 417/00

Značky: výroby, farmaceutický, použitie, prípravok, 5-[4-[2-n-metyl-n-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión, hydrát, maleínanu, spôsob, obsahom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-286197-hydrat-5-4-2-n-metyl-n-2-pyridylaminoetoxybenzyl-tiazolidin-24-dion-maleinanu-sposob-jeho-vyroby-farmaceuticky-pripravok-s-jeho-obsahom-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty