Spôsob prípravy medziproduktov florfenikolu

Číslo patentu: 286124

Dátum: 13.03.2008

Autori: Vashi Dhiru, Towson James

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je CH3SO2 a R'' je aryl, halogénaryl, benzyl, substituovaný benzyl, C1 až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolínového kruhu je 4R trans, ktorý zahŕňa dva reakčné stupne. V 1. stupni sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R' znamená vodík, C1 až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl, na zlúčeninu všeobecného vzorca (III). V 2. stupni zlúčenina všeobecného vzorca (III) reaguje so všeobecným vzorcom R'-CN za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka medziproduktov ílorfenikolu a spôsobu ich prípravy.Florfenikol, tiež známy ako R-(RŽS)-2,2-díchlór-N-1-(fluórmetyD-Z-hydroxy-Z-4-(metylsulfonyl)fenyletylacetamid, je antibakteriálne činidlo, ktoré má Veľmi široké spektrum účinnosti pri liečbe gramnegatívnych a riketsióznych infekcií, ako je uvedené v patente US 4 361 557, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Tento vynález sa zaoberá medziproduktmi florfenikolu a spôsobu ich prípravy. Medziprodukty, ktoré sú opísanć v opise tohto vynálezu, môžu byt použité pri príprave florfenikolu, pozri napríklad patent US patent 4 876 352, ktorý je tu uvedený ako odkaz.Patent US 2 759 001 sa týka spôsobu prípravy Az-oxazolínových zlúčenín.Clark J. E. a kol. Synthesís 1991, 3 (10), 891-894 (D-A) opisuje rozdelenie racemického etyl treo-3(4-metyltiofenyDserinátu pomocou enzyrnatickej hydrolýzy použítím proteázy zo Streptomyces griseus a prevedenie obidvoch stereoízomérov na D-treo-4,5-dihydro-5-(40 metylsulfonylfenyl)-2-fenyl-4-oxazolmetanol,čím poskytuje formálnu syntézu tlorfeníkolu.Patent US 3 733 352 opisuje priemyselnú výrobu tiamfenikolu, ktorý sa používa ako mikrobicíd.V jednom z uskutočnení sa tento vynález zaoberá spôsobom prípravy derivátu oxazolínu všeobecného vzorca (I)kde R je CH 3 SO 2 R aryl, halogénaryl, benzyl, substituovaný benzyl, C, až C 6 alkyl, C 3 až C 7 cykloalkyl a halogénalkyl a konfigurácia oxazolínového knihu je 4 R trans, v ktoroma) sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca (II)kde R má uvedený význam, a R je H, C. až C 5 alkyl, C 3 až C 7 cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo aryl, s redukčným činidlom vo vhodnej reakčnej nádobe, za vzniku zlúčeniny všeobecneho vzorca (III)kde R má uvedený význam, a b) potom v tej istej reakčnej nádobe reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)RC s N (IV),kde význam R je uvedený za získania derivátu oxazolínu všeobecného vzorca (I).Výhoda tohto vynálezu spočíva i v účinnom a ekonomickom spôsobe prípravy florfenikolu, jeho analógov a tiež oxazolínovýeh medziproduktov.Pri opisovaní tohto vynálezu a pripojených patentových nárokov sa používajú určité pojmy, pokiaľ sa neuvádza inak, potom tieto pojmy majú taký význam, ako sa uvádza v nasledujúcom zozname.Pod pojmom protické rozpúšťadlo sa označuje rozpúšťadlo, ktoré viaže vodík, ako je definované v publikácií autorov James B. Hendricksona, Crama, Donalda J. a Hammonda, Georga S. Organíc Chemistry,Mcgraw Hill Book Company, New York, New York, (1970), 1279 pp. Bolo by vhodné použiť rozpúšťadlo, i keď to nie je nevyhnutné, pričom toto rozpúšťadlo by malo byt schopné vyzrážať oxazolínovú zlúčeninu I z roztoku. Medzi takéto rozpúšťadlá patria, bez toho, aby bol takto ich výber ohraničený, voda, C 1 až C 111 alkánové kyseliny, ako je kyselina rnravčia, kyselina octová a podobné kyseliny, C 1 až C 111 alkoholy, ako je metanol a etanol a ich zmesi, C 2 až C 111 díalkoholy, ako je etylénglykol a C 1 až C 111 trialkoholy, ako je glycerín. Altematívne môže byt protické rozpúšťadlo zmiešané s ktorýmkoľvek vhodným korozpúšťadlom, aby bola ovplyvnená účinnost zrážania oxazolínovej zlúčeniny I. Medzi takéto korozpúšťadlá sa dajú zahrnúť iné proticke rozpúšťadlá, ktorá sú miešateľné s ptotickým rozpúšťadlom, ako sú C 4 až C 10 alkány, aromatieké rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, xylény, halogénbenzény, ako je ehlórbenzén a étery, ako je dietyléter,tercbutylmetyléter, izopropyléter a tetrahydroñrrán, alebo zmes ktorýchkoľvek z uvedených rozpúšťadiel a korozpúšťadiel.Pod pojmom alkyl sa označuje alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je metyl, etyl, propyl alebo sek butyl. Alternatívne môže byť špecifikovaný počet uhlíkových atómov v alkyle. Napríklad C 1 až C 5 alkyl znamená. opísaný alkyl obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka. Pojem halogénalkyl znamená alkyl v zmysle, ako je uvedený, kde je jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených atómarni halogénov.Pod pojmom aryl sa označuje fenyl alebo fenyl substítuovaný C 1 až C 6 alkylom alebo halogénom.Substituovaný benzyl označuje benzyl substituovaný C 1 až C 6 alkylom alebo halogénom.Pojem halogén označuje tluor, chlór, bróm alebo jód.Pojem halogén aryl označuje fenyl substituovaný halogćnom.je to aminodiol sulfón, a označuje sa ako ADS. Spôsob prípravy zlúčeuín podľa tohto vynálezu je možné opísať taktoSchematickć znázornenie pomocou vzorcov(H) (HI) (I), kde R, R a R majú už uvedený význam. S odkazom na uvedený všeobecný vzorce je možné pripraviť zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) týmto postupom. Na zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (II)kde R a R majú uvedený význam, sa pôsobí redukčným činidlom, ako je NaBH 4, Ca(BH 4)2, LiBH 4 alebo výhodnejšie KBH 4 v prostredi protického rozpúšťadla, ako je etanol, etylénglykol alebo výhodnejšie metanol, pri teplote v rozsahu od O °C do 30 °C, výhodnejšie pri teplote miestnosti počas dvoch hodín až ôsmich hodin, výhodnejšie počas štyroch hodin, pričom sa získa zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (III)Pokiaľ sa napríklad v uvedenej reakcii použije metanol ako rozpúšťadlo pri redukcii, je možné ho odstrániť destiláciou a opakovane použiť v nasledujúcich reakciách. Odstránenim metanolu sa dá tiež zvýšiť výťažok zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I).V tej istej reakčnej nádobe sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (II) privedie do styku so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (IV)na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (III). Zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (IV), môže byť napríklad benzonitril alebo dichlóracetonitril. Reakcia prebieha pri teplote medzi 25 °C a 115 °C, v závislosti od nitrílu a od použitého rozpúšťadla. Reakciaprebieha v čase od šiestich hodín do tridsiatich hodín, výhodne je to čas osemnásť hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí, napríklad pridaním studenej vody a ďalej sa spracováva konvenčnýrni spôsobmi, ako je filtrácia a premývanie do vzniku zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I). Je výhodné, keď tento reakčný krok prebieha pri hodnotách pH v rozsahu od 6 do 7. Výhodou spôsobu podľa tohto vynálezu je to, že sa eliminuje potreba ízolovat ADS, pričom obidva reakčné kroky prebiehajú v tej istej reakčnej nádobe. Výhodná je tvorba dichlórmetyloxazolínu a najvýhodnejšie je, ak dochádza ku tvorbe fenyloxazolínu,Výhodná východisková látka, ktorá má všeobecný vzorec (II), je serinetylester, ako je uvedené.Ďalej nasledujú príklady, ktoré ilustrujú tento vynález spôsobom, ktorý je možné použiť, ale nie je uvedený ako obmedzenie, obsah ani rozsah tohto vynálezu nie ním vôbec ohraničený.KBH., (1 g) sa vloží do 40 ml metanolu. Za stáleho miešania sa pridá D-treo-p-metylsulfonylfenylserín etylester (5 g). Úplná redukcia na ADS nastane v niekoľkých hodinách a dá sa monitorovať pomocou HPLC. Keď je reakcia kompletne dokončená, pridá sa 20 ml glycerínu, aby sa rozložil akýkoľvek eventuálny prebytok redukčného činidla a metanol sa odstráni destiláciou. Po odstránení metanolu sa výsledná zmes ochladí na teplom 105 °C a pridá sa benzonitril (3,1 ml), pričom zohrievanie pokračuje počas osemnástich hodín. Vznik požadovaného oxazolínu sa dá monitorovať pomocou HPLC. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje pomocou prídavku studenej vody, odñltrujú sa zvyšné tuhé podiely, tieto tuhé podiely sa potom premyjú metanolom a potom sa sušia za zníženého tlaku (vákuum). Výťažok je 4,7 g (81 ) látky,ktorá je identická s autentickou vzorkou fenyloxazolínu.

MPK / Značky

MPK: C07D 263/00

Značky: přípravy, medziproduktov, florfenikolu, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-286124-sposob-pripravy-medziproduktov-florfenikolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy medziproduktov florfenikolu</a>

Podobne patenty