Liečivo na profylaxiu a ošetrovanie neuropatických bolestí

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa použitie 2-amino-4-(4-fluórbenzylamino)-1-etoxykarbonylaminobenzénu, t. j. retigabínu, a jeho farmaceuticky použiteľných solí na profylaxiu a ošetrovanie neuropatických bolestí, najmä alodýnie, hyperalgetických bolestí, fantómových bolestí, neuropatických bolestí pri diabetickej neuropatii a neuropatických bolestí pri migréne.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia 2-amino-4-(4-iluórbenzylamino)-1-etoxykarbonyl-aminobenzénu vzorca (I)alebo jeho farmaceutický použiteľných solí na profylaxiu a ošetrovanie neuropatických bolestí.Neuropatická bolesť ako alodýnia a hyperalgézia označuje zvláštny druh vnímania bolesti, ktorý sa od obvyklého vnímania bolestivého podráždenia líši. Pacienti, ktorí hyperalgetickou bolesťou trpia, pociťujú bolestivé popudy silnejšie než osoby zdravé. Pojem alodýnia označuje fenomén vnímania popudov, ktoré nie sú samotné bolestivé, ako dotyk alebo teplo/chlad, ako bolesť. Pocítené vnemy sú čiastočne veľmi silné a obťažujúce. Toto zmenené vnímanie bolesti je v nemeckom a intemacionálnom jazykovom vyjadrovaní označované rôznymi pojmami, ktoré sa vo svojom význame čiastočne prekrývajú, ale nemôžu byť vždy použité synonymne. V nemeckom spôsobe vyj adrovania sú obvyklé pojmy alodýnia, parestézia, hyperestézia, hyperalgézia a fantómová bolesť, v anglickom spôsobe vyjadrovania sú popri alodýnii, hyperalgézii a bolesti fantómovej končatiny používané ďalej pojmy reflexná sympatetická dystrofia (RSD) (Rogers and Valley 1994) a sympateticky trvajúca bolesť (SMP) Rogers J. N., Valley M. A., Reflex sympathetic dystrophy,Clin. Pedian. Med. Surg. 7/(1), 73-83 (1994 Jan.).Ako alodýnia sa rozumie zosilňovane nepríjemné až bolestivé vnímanie tepelných alebo dotykom vyvolaných podráždení, ktoré spočíva na znížení prahu bolesti pre tieto stimuly. Hyperalgézia označuje prehnané vnímanie bolestivých dráždení rôzneho druhu, opäť na základe zníženia prahu bolesti. Ako fantómová bolesť je označovaný vnem bolestí, ktoré neexistujú, pretože napríklad bolestivá končatina bola amputovaná. Vo vedeckej literatúre je tento druh vnímania bolesti často zahrnovaný pod pojem ako centrálne sprostredkovaná neuropatická bolesť. Charakteristické pritom je, že vlastný bolestivý vnem nemožno odvodzovat od podráždenia vyvolávajúceho bolesť, ale generuje ho perifémy alebo centrálny nervový systém, pretože je zmenená situácia reakcie systému pociťujúceho a ďalej sprostredkujúceho bolesť. Na rozdiel od iných foriem bolesti je neuropatická bolest väčšinou chronická a obvykle ju nemožno vôbec, alebo len nedostatočne ošetrovat klasickými analgetikami, ako sú opiáty.Ochorenia, pri ktorých je zaznamenávaná zmenená situácia reakcie systému pociťujúceho a ďalej sprostredkujúceho bolesť, môžu byťl. Ako klasický následok infekcie Herpes zoster (pásového oparu) je opisaná dlho pretwávajúca alodýnia,Fields a spol., 1998. Fields H. L., Rowbotham M., Baron R Postherpetic neuralgia irritable nociceptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 5(4), 209-27 (1998 Oct.).2. U pacientov s AIDS vystupujú v rôznych štádiách ochorenia bolestivé vnemy, ktoré patria do okruhu foriem hyperalgézie a sú jasne rozlíšiteľné od nociceptívnej bolesti, Lefkowitz 1996. Lefkouritz M. Pain management for the AIDS pacient. J. Fla. Med. Assoc. 83(10), 701-4 (1996 Dec.).3. Popáleniny vedú v postihnutých telesných partiách k neuropatickým hyperalgéziám. Hoci príčina vyvolávajúca bolesť (horúčava) už neexistuje, sú popáleniny často nanajvýš bolestivé.4. Po terapíi vysokými dávkami cytostatík pri liečení rakoviny uvádzajú pacienti často tiež pocity bolestí,Brant 1998. Brant J. M. Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum, 9(3), 154-62 (1998 Sep.). Tanner a spol. Tanner K. D., Reichling D. B., Levine J. D Nociceptor hyperresponsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 18(l 6), 6480-91 (1998 Aug 15) mohli ukázať, že bolesti, ktoré vystupujú v súvislosti s liečením pomocou vinkristínu, sú zapríčinené zvýšenou citlivosťou periférnych receptorov bolesti na podráždenie, to je hyperalgéziou.5. Nádorové ochorenie samotné (napr. Chroníckou kompresiou nervov tumorom), môže taktiež spôsobiť neuropatické bolesti, ktoré patria do okruhu foriem hyperalgézie, Brant 1998. Brant I. M. Cancer-related neuropathíc pain. Nurse Pract. Forum, 9(3), 154-62 (1998 Sep.).6. Značne rozšírenou formou hyperalgézie je neuralgia trojklaného nervu (trigeminu), ktorá často vystupuje bez viditeľného poškodenia nervu Burchiel 1993. Burchiel K. J. Trigeminal neuropathic pain, Acta Neurochir. Suppl. Wien 58, 145-9 (1993).7. U pacientov s diabetes dochádza často v priebehu choroby k hyperalgézii ako jednej z foriem následného poškodenia. Pacienti si sťažujú na silne pobolievajúce končatiny so súčasne zníženou citlivosťou kože na dotyk Bell 1991. Bell D. S. Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes What are the remedies Postgrad. Med. 89(8), 237-40, 243-4 (1991 June).8. Difúzna bolesť, ktorá vystupuje pri fibromyalgii je zaraďovaná pod pojem alodýnia Russel, 1998. Russel I. J. Advances in ñbromyalgia possible role for central neurochernicals, Am. J. Med. Sci. 3 l 5(6), 377-849. Ďalší obraz ochorenia, v ktorom sa vyskytujú symptómy hyperalgézie a alodýnie je vulvodýnia. Toto ochorenie je charakterizované nepríjemným pocitom (pálenie, pichanie, svrbenie) v oblasti vulvy, bez toho,aby ako príčina mohli byť dokázaní pôvodcovia infekcie Bohl a spol. Bohl T. G, Vulvodynia and its differential diagnoses, Semin. Cutan. Med. Surg. l 7(3), 189-95 (1998 Sep).10. U pacientov s chronickými bolesťami chrbta môže byť často pozorovaná kornpresia nervových koreňov v mieche. Poškodenie nervových koreňov tlakom sa popri chronických bolestiach prejavuje tiež nepríjemnými senzorickýrni pocitmi (parestéziarni). Aj ked je zúženie chirurgicky odstránené, sťažuje si veľká časť pacientov ďalej na bolestivé pocity. Tieto perzistujúce pocity sú označované ako neuropatické bolesti a dajú sa diagnosticky presne vymedziť od iných (zápalových) foriem bolesti Sörensen a Bengtsson 1997. Sörensen J.,Bengtsson M. Intravenous phentolamine test - an aid in tne evaluation of patients with persistent pain after low-back surgery Acta Anaesthesiol. Scand. 41 (5), 581-5 (1997 May).ll. U 10 až 20 pacientov s poraneniami miechy vznikajú čiastočne veľmi silné pocity bolesti, ktoré pre nedostatok neporušenej miechy sú generované v mozgu a nemožno ich priraďovať k bolestivému stimulu. Táto bolesť sa označuje ako centrálna neuropatická bolesť Eide 1998. Eide P. K. Pathophysiological mechanism of central neuropathic pain after spinal cord injury, Spinal Cord. 36(9), 601-12 (1998 Sep).12. Bolest vystupujúca po amputácíách má charakteristiky neuropatickej bolesti Hill 1999. Hill A Phantom limb pain a review ofthe literatúre on attributes and potential mechanism, J. Pain Symptóm Manage 17(2), 125-42 (1999 Feb).13. Zdrojom hyperalgézie môžu byť aj vnútomé orgány Mayer a Gebhart 1994 (Mayer E. A., Gebhart G. F. Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia, pozri komentáre v Gastroenterology I 80(2), 618 (1995 Feb) Gastroenterology 107(1), 271-93 (1994 Ju 1)~. Postihnutí pacienti trpia neprimeranýrni vnernarni fyziologických reakcii v rôznych oblastiach žalúdočného a črevnćho traktu, ako je napr. pocit plnosti, bolesti žalúdka alebo pocity nadúvania, bez toho, aby zodpovedajúce patologické príčiny existovali.Ako bolo v úvode spomenuté, je zvýšená alebo zmenená reakcia na bolesť symptómom rozličných ochorení a zdá sa byť otázkou, či existuje jednotné patogenéza. Ukazuje sa to tiež v tom, že druh zmenenej reakcie na bolesť môže byť veľmi rozdielny. Pre všetky tieto reakcie na bolest je však spoločné to, že morñny sú bud neúčinnć, alebo účinkujú až pri aplikácii dávok, ktoré vyvolávajú nežiaduce vedľajšie účinky. Spúšťacie faktory pre reakciu na bolesť môžu byť rôznorodé. U pacientov s herpes-indukovanou alodýniou môže stačiť prievan, aby vyvolal prenikavé bolesti. U týchto pacientov možno vychádzať z toho, že pôvodcovia vyvolávajú v neurónoch poškodenie, ktoré znižuje prah bolesti. U pacientov s diabetes nedostačujúce zásobovanie nervov krvou a výživnýrni látkami vedie na základe mikroangiopatie k chronickému poškodeniu nervov. Táto spustí opäť regeneračný proces, ktorý sa prejaví rozvetvovaním nervových vlákien.Reorganízačné procesy V rníeche, ako aj periférne, sú mnohými autormi považované za možnú príčinu hyperalgézií pozri napr. Basbaum 1999 Basbaum A.l. Spinal mechanism of acute and persistent pain, Reg. Anest. Pain Med. 24(1), 59-67 (1999 Jan-Feb). Chroníckou kompresiou nervov sa tieto poškodzujú, bez toho, aby boli rozrušene úplne. Zatiaľ čo akútnou kompresiou sú vyvolávané signály lokálnej bolesti, pri chronickej kompresii dochádza k indukcii transskripčných faktorov v tele buniek (a tým mimo rozsahu kompresie v mieche), ktorá pretrváva počas týždňov. Neuropeptidy, ako substancia P, aktivujú tvorbu výbežkov nervových vlákien a aktivizáciu nepostihnutých susediacich neurónov. Okrem toho mohlo byť dokázane, že telá buniek zvýšene exprimujú noradrenalínové receptory. Takto sa môžu neuróny spontánne stavať aktívnymi,bez vonkajšieho popudu a spontánne vyvolať pocity bolesti.Po extemej stimulácii sú do mozgu ďalej odovzdávané cele salvy podnetov namiesto jednotlivých impulzov, Herdegen a Zimmermann 1995. Herdegen T., Zimmermann M. Immediate eraly genes (IEGs) incoding inducible transcription factors (lTFs) and neuropeptídes in the nervous systém fuctíonal networks for longterm plasticity and pain. V Nyberg F., Shama H. S., Wiesemfeld-Halin Z. (Vydavatelia) Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol 104, Elsevier Publishers, Amsterdam, str. 299-321 (1995). Na základe spoluúčasti receptorov noradrenalínu, prenosovej látky syrnpatického systému, hovorí sa tiež o sym 10paticky udržovanej bolesti, pretože tieto neuróny sú aktivované fyziologickou aktiváciou syrnpatického systému. V anglickom spôsobe vyjadrovania je preto rozšírený pojem reflex syrnpathetic dystrophy (RSD),Rogers and Valley, 1994. Rogers J. N., Valley M. A., Reflex sympathetic dystrophy, Clin. Pediatr. Med. Surg. 1 (1), 73-83 (1994 J an.), alebo sympathetically maintained pain (SMP).Cytostatiká ako vinkristín vedú priamo ku zvýšeniu vzrušivosti periférnych receptorov bolesti a majú po tejto ceste vyvolávať hyperalgéziu, Tanner a spol. 1998. Tanner K. D., Reichling D. B., Levine J. D. Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy ínthe rat. J. Neurosci. 18(16), 6480-91 (1998 Aug 15).Pomocou experimentov na zvieratách boli uskutočňované pokusy s cieľom vysvetliť základné všeobecné mechanizmy hyperalgézie. Ak je pri potkanoch parciálnou ligatúrou jedného z miechy odbočujúcich nervov vyvolaná periférne dokázateľná silná hyperalgézia, potom sú v rnieche na vyhľadanie superaktívne skupiny neurónov ako ektoskopicky spontánne aktívne ohniská, Pan a spol. 1999. Pan H. L., Eisenach J. C, Chen S. R Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reserves allodynia in neuropathic rats, J. Phaimacol. Exp. Ther. 288 (3), 1026-1030 (1999 Mar). Gabapentínom, liečivom s výrazným účinkom pri neuropatickej bolesti, sa dá spontánna aktivita týchto ohnisk nervových buniek (ektoskopické ložiská) v závislosti od dávky potlačovať. V rovnakom dosahu dávky je potlačená tiež periféma hyperalgézia. Podobné pokusy boli uskutočnené tiež pri inom modeli, Häbler a spol. 1998. Habler H. J., Liu X. G., Eschenfelder S , Jänig W. Is sympathetic-sensory coupling in L 5 spínal nerve-injured rat direct Soc. Neurosci. Abstr. 24, 2084. Ak bol spinálny nerv L 5 rozdelený, potom bola spontánna aktivita jednotlivých nervových vlákien neočakávaným spôsobom vyvodzovaná z nervového pahýľa, počínajúc od 4. dňa počas viacerých týždňov. Tento fenomén je možné priradiť k fantómovej bolesti. Spontánnu aktivitu týchto nervových vlákien po amputácii je možné odvodzovat zo straty inhibicie NMDA-subtypu glutamátových receptorov, Zhuo 1998. Zhuo M. NMDA receptor-dependent long term hyperalgesia after tail amputation in mice, Eur. J. Pharrnacol. 349(2-3), 211-20(1998 May). Na účasť NMDA receptora poukazujú tiež výskumy, v ktorých mohlo byt dokázané, že intratekálna aplikácia NMDA antagonistov dokázala znížiť bolesť. Súhrnné možno konštatovať, že stavy prílišného vybudenia zúčastnených nervov môžu mat rolu ako pričína hyperalgézie resp. zmeneného vnímania bolesti, ale vplyv ďalších faktorov je pravdepodobný.Pri terapíi týchto ochorení musí byt celkom jasne rozlišované medzi symptomatickým ošetrovaním pocitu bolesti a nervové bunky chrániacim líečením príčin ochorenia, Mörz 1999. Mörz R Schmerzbehandlung bei diabetischen Neuropathien, Fortschritte der Medizin, 13, 29-30 (l 999). U pacientov s diabetom podmienenou neuropatíckou bolesťou je ako základný program inzerovaná optimalizácia stavu látkovej výmeny na vyhnutie sa ďalšej progresii a zamedzenie následných škôd, ako sú poranenia nohy. Toto liečenie však nemá žiadny vplyv na samotné symptómy bolesti.Príčina ochorenia, t. j. neurodegeneratívne poškodenie nervov a mikroangiopatia, ktorá je základom, môžu byť ďalej ošetrované nasadzovaním substancií, ktoré chránia nervové bunky (neuroprotektívnych), ako kyselinou Ot-lÍpOOVOU alebo inými antioxidačnými činidlami, ako vitamínom E, vitamínmi relevantnými pre nervový systém, ako je vitamín B., B 6 alebo Blz, alebo prekrvenie zlepšujúcimí opatreniami, ako je telesný tréning. Tento spôsob ošetrovania akútne bolesti neovplyvňuje, keď je však dosiahnuté zlepšenie nervovej funkcie, je možné, že bolestivé pocity dlhodobo prestanú.Oproti tomu vlastná symptomatická terapia bolesti musí siahnuť k iným medikamentom. Ani centrálne účinné analgetiká ako deriváty morñnu, ani obvyklé, períféme účinné analgetiká ako paracetamol alebo kyselina acetylsalicylová účinné nie sú. Nasadzované sú však antidepresíva ako amitriptylín, imipramín alebo paroxetín, alebo antikonvulzíva ako karbamazepín alebo gabapentín. Trarnadol ako opiátové analgetikum je na základe svojich ďalších účinkov na iné receptory adrenergného systému taktiež účinný.V patentovej literatúre je napriklad na ošetrovanie neuropatických bolestí poukazované na použitie topiramátu (US 5 760 007) a moxonidínu (EP 901 790).Cieľom je pritom liečiť samotné symptómy bolesti a nie príčiny. Všetky uvedené medikamenty vedú ale ku zmierneniu symptómov bolesti len u časti pacientov. Pri neuropatickej bolesti indukovanej vplyvom herpes môže byt nasadením virostatík v skorom období ochorení a nervová bunka pred škodlivým účinkom vírusu príčinne ochránená a tým sa znižuje vypuknutie neuropatických bolestí, ale tieto medikamenty nie sú po odznení akútnej infekcie symptornaticky účinné. Postihnutí pacienti môžu zažiť zmiernenie symptómov po prijatí antidepresív, karbamazepínu alebo gabapentínu.Pri neuropatických bolestiach podmienených kompresiou, napr. pri syndróme karpálneho tunela alebo pri kompresii koreňov miechy, môže byt primárna príčina ochorenia odstránená chirurgickým rozšírením úzkych miest. Neuroprotektívne pôsobiace medikamenty môžu pri včasnom podani progresiu poškodenia nervov spomaliť alebo zastaviť. Napriek tomu vysoký podiel týchto pacientov dlhé obdobie po operácii ešte trpí bolesťami, ktoré opät dobre nereagujú na klasické analgetiká. Dochádza k nasadeniu antidepresív a medikamentov ako karbamazepínu alebo gabapentínu.Pri bolesti z amputácie sa vlastná príčina, amputácia, ošetrovat nedá, takže neuropatické bolesti musia byt ošetrované len syrnptomaticky pomocou uvedených skupín medikamentov. V poslednom čase sú všakpokusy pôsobiť pred vykonaním amputácie proti rozvinutiu neuropatických bolestí viacdennou blokádou vedenia nervov, ktoré majú byť rozdelené. Aj ked prvé odkazy sú pozitívne, nebol ešte podaný jednoznačný dôkaz účinnosti V kontrolovaných klinických štúdiách.Súhrrme možno konštatovať, že pri symptomatickom ošetrovaní neuropatických bolestí majú klasické analgetiká malú účinnosť. Dochádza k nasadzovaniu medikamentov, ako sú antidepresíva karbamazepín alebo valproát, ktoré samotné nemajú žiadny analgetický účinok na formy bolesti, ktoré nie sú neuropatické.Preto teda existuje veľký dopyt po substanciách na selektívne ošetrovanie neuropatických foriem bolesti.Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť substanciu, s ktorou je možne ošetrovať bolestivé symptómy neuropatickej bolesti. Prekvapujúcim spôsobom bolo teraz zistené, že retigabín vzorca (l)má významné účinnosti proti neuropatickým bolestiam. Tým sa otvárajú úplne nové možnosti profylaxie a ošetrovania neuropatických bolestí.Retigabín a spôsoby jeho prípravy sú známe (DE 42 00 259).Retigabín je derivátom neopiátovćho analgetika tlupirtínu, pre ktoré práve popri analgetickom účinku mohol byť dokázaný tiež účinok antikonvulzívny. Optimalizáciou štruktúry s cieľom lepšieho odtienenia požadovaných (antikonvulzívnych) vlastností od nežiaducich (analgetických) účinkov mohol byt s použitím farmakoforového modelovania (PharmakophorModellienmgen) v tejto triede substancií oddelený antikonvulzívny účinok od analgetickćho. Retigabín pôsobí silnej šie antikonvulzívne než flupirtín, analgetické pôsobenie v modeloch akútnej bolesti oproti tomu už nie je dokázateľné, Rostock a spol., 1996. Rostock A., Tober C, Rundfeldt C, Bartsch R., Engel J., Polymeropoulos E. E., Kutscher B., Löscher W., Honack D., White H. S., Wolf H. H. D-23129 a new anticonvulsant with a broad Spectrum activity in animal models of epileptíc seizures. Epilepsy Res. 236), 211-23 (1996 Apr).Retigabín má široké spektrum účinku pri experimentálnych modeloch epileptických záchvatov, Rostock a spol. 1996, Tober a spol. 1996. Tober C, Rostock A., Rundfeldt C, Bartsch R. D-23129. a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 303(3), 163-9 (1996 May 15) a nachádza sa v klinických skúškach na ošetrovanie epilepsie.Popritom je ďalej v EP 857 065 opisované použitie retigabínu na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorem.Neočakávane sa zistilo, že retigabín má zreteľný, od dávky závislý účinok proti neuropatickým bolestiam. Oproti tomu podľa očakávania bol analgetický účinok, ako sa pri tomto modeli v skorej fáze ukazuje, len malý a porovnateľný s gabapentínom ako referenčnou substanciou.Farmakologické výskumy Výskum potlačenia hyperalgézie na formalínovom modeli potkanaPri tomto modeli sa subkutánnou injekciou nízko percentného formalínu plantárne do zadnej labky vyvolá v správaní sa dvojfázová nocifenzívna reakcia, Field a spol. 1997. Fields M. J., Oles R. J., Lewis A. S.,McCleary S., Hughes J., Singh L. Gabapentin (neurontin) and S-()-3-1 sobutylgaba represent a novel class of antihyperalgesic agents. Br. J. Pharmacol 121(8), 1513-22 (1997 Aug). Skorá fáza až najneskôr do 10. minúty je charakterizovaná intenzívnym lízaním a hryzením. Neskorá tónická fáza nastupuje 20 - 60 minút po injekcii ako štádium hyperalgetického procesu. Formalínom indukovaná hyperalgézia zahrnuje centrálne

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61P 29/00, A61K 31/325

Značky: neuropatických, bolesti, liečivo, ošetrovanie, profylaxiu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-286057-liecivo-na-profylaxiu-a-osetrovanie-neuropatickych-bolesti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Liečivo na profylaxiu a ošetrovanie neuropatických bolestí</a>

Podobne patenty