Farmaceutický prostriedok a jeho použitie

Číslo patentu: 286028

Dátum: 28.12.2007

Autor: Smith Stephen Alistair

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prostriedok obsahuje 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, t. j. rosiglitazónu, vo forme bázy alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceuticky prijateľného derivátu a sulfonylmočovinu, výhodne glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid alebo tolbutamid. Opísané je tiež použitie 2 až 8 mg rosiglitazónu a sulfonylmočoviny na výrobu lieku na liečenie diabetes melitus a/alebo stavov spojených s diabetes melitus, použitie 2 až 8 mg rosiglitazónu na výrobu lieku na použitie so sulfonylmočovinou na liečenie diabetes melitus a/alebo stavov spojených s diabetes melitus a použitie sulfonylmočoviny na výrobu lieku na použitie s 2 až 8 mg rosiglitazónu na liečenie diabetes melitus a/alebo stavov spojených s diabetes melitus.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku, obsahujúceho inzulínový senzibilizátor a inzulínového sekrečného promótora na liečbu diabetes mellitus, najmä od inzulínu nezávislej diabetesInzulínové sekrečné promótory sú zlúčeniny, ktoré podporujú zvýšenú sekréciu inzulínu pankreatickými beta bunkami.Známymí prikladmi inzulinových sekrečných promótorov sú sulfonyl-močoviny. Sulfonylmočoviny pôsobia ako hypoglykemické látky a používajú sa v liečbe NIDDM (II. typu diabetes). Príklady sulfonylmočovín zahŕňajú glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepírid, tolazarnid a tolbutarnid.Prihláška európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 306 228, sa týka určitých tiazolidindiónových derivátov, pri ktorých sa uvádza, že majú antihyperglykemické a hypolipidémické účinky. Jeden špecifický tiazolidíndión, zverejnený v EP O 306 228 je S-4-Z-(N-metyl-N-(Z-pyridyl)amino)etoxybenzyltiazolidín-ZA-dión (v ďalšom texte označený ako Zlúčenina (I)). WO 94/05 659 zverejňuje niektore soli zlúčeniny (I), vrátane maleátu, v príklade l.Zlúčenina (I) je príkladom skupiny anti-hyperglykemických látok, známych ako inzulínové senzibilizátory, Zlúčenina (I) je potom tiazolidíndiónový inzulínový senzibilizátor.Prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0177 353, 0 319189, O 332 331, 0 330 332, 0 528 734, 0 508 740 prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA čísla 5 104 888 a 5 478 852 tiež zverejňujú niektore tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory.Ďalšia skupina zlúčenín, všeobecne hodnotená ako látky s inzulínovým senzibilačným účinkom,sú látky charakterizované zlúčeninami, ktoré sú zverejnené v medzinárodných prihláškach patentov s číslami zverejnení WO 93/21 166 a WO 94/01 420. Tieto zlúčeniny sú v tomto texte označené ako acyklické inzulínové senzibilizátory. Ďalšie príklady acyklických inzulinových senzibilizátorov sú zverejnené v patente USA 5 232 945 a v medzinárodných prihláškách patentov, čísla zverejnení WO 92/03 425 a WO 9 l/19 702.Príklady ďalších inzulinových senzibilizátorov sú zverejnené v prihláške európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 533 933, prihláške japonského patentu pod číslom zverejnenia 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.Uvedené publikácie sa zahŕňajú do tohto textu týmito odkazmi.V súčasnosti sa celkom neočakávane ukázalo, že Zlúčenina (I) v kombinácii s inzulínovým sekrečným promótorom mimoriadne výhodne účinkuje pri ovládaní glykémie účinok je sprevádzaný iba s minimálnymi vedľaj šími nepriaznivými účinkami. Taká kombinácia je preto mimoriadne užitočná na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov, súvisiacich s diabetes mellitus.Podstatou vynálezu je použitie inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), a inzulínového sekrečného promótora na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus u cicavcov.Uvedené použitie zahŕňa alebo súčasné podávanie inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), a inzulínového sekrečného promótora spoločne, alebo ich postupné podávanie za sebou. Spoločné podávanie zahŕňa podávanie prostriedku, ktorý zahŕňa inzulínový senzibilizátor, napríklad zlúčeninu (I), spolu s inzulínovým sekrečným promótorom, alebo podávanie, v podstate súčasné, samostatných prostriedkov každej z účinných látok.Výhodné inzulínové sekrečné promótory sú sulfonylrnočoviny.Výhodné sulfonylmočoviny zahŕňajú zlúčeniny, označované ako glibenklamid, glipizid, glimepirid, tolazarnid a tolbutarnid.Ďalšie sulfonylmočoviny zahŕňajú acetohexamid, karbutamid, chlórpropamíd, glibornurid, glikvidón, glisentid, glisoxepid, glyklopyamid a glycylamid.Ďalšie výhodne inzulínové sekrečné promótory zahŕňajú repaglinid.Vhodným tiazolidíndiónovým inzulínovým senzíbilizátorom je zlúčenina (I).Ďalšie vhodné tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory zahŕňajúV jednom uskutočnení použitie zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4, 4 až 8 alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I) za deň.Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.Použitie bližšie zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.Použitie bližšie zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.Je pochopiteľne, že inzulínový senzibílizátor, napríklad zlúčenina (I) a inzulínový sekrečný promotor sa podávajú v farmaceutický prípustnej forme, vrátane farmaceutický prípustných derivátov,ako sú napríklad farmaceutický prípustné soli, estery a ich solváty, relevantných farrnaceutických účinných látok. V niektorých prípadoch sa v tomto texte používa názov relevantného inzulínového sekrečného promótora, ktorý môže súvisieť s príslušnou farrnaceutickou formou príslušnej účinnej látky je zrejmé, že všetky farmaceuticky prípustné formy uvedených účinných látok samych osebe sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.Vhodné, farmaceutický prípustné formy zlúčeniny (I) zahŕňajú formy, opísané v EP O 306 228 a WO 9405 659, najmä formy farmaceutický prípustných solí. Výhodná, farmaceutický prípustná soľ je maleát.Vhodné, farmaceutické prípustné solvátované fonny zlúčeniny (I) zahŕňajú solvátové formy opisané v EP 0 306 228 a WO 94/05 659, najmä. hydráty.Vhodné, farmaceutický prípustné formy inzulínového senzibilizátora a ínzulínového sekrečného promótora závisia od použitého promótora, pričom zahŕňajú všetky známe, farmaceutický prípustné formy vybraných foriem jednotlivých inzulínových sekrečných promótorov. Uvedené deriváty alebo odkazy na ne možno nájsť v základných referenčných príručkáeh, ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remingtons Pharrnaceutícal Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharrnacopoeia (Londýn, The Pharrnaceutícal Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany), alebo v uvedených publikáciách.Inzulínové senzibílizátory, ako je napríklad zlúčenina (I), a/alebo jej farmaceutický prípustná soľ,alebo jej fannaceuticky prípustný solvát možno pripraviť známymi spôsobmi, napriklad spôsobmi zverejnenýrni v uvedených patentoch a patentových prihláškach, napríklad v EP 0 306 228 a WO 94/05 659. Zverejnenia EP 0 306 228 a WO 94/05 659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.Zlúčenina (I) môže jestvovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách všetky také formy sú zahrnuté do výrazu zlúčenina (I), či ide o jednotlivé tautoméme formy alebo o ich zmesi. Zlúčenina(I) má chirálny uhlíkový atóm a preto môže jestvovať až v dvoch stereoizomémych formách výraz zlúčenina (l) zahŕňa všetky izoméme formy, či ide o jednotlivé izoméry, alebo o zmesi izomérov, vrátane racemátov.Inzulínový sekrečný promótor sa pripraví známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré možno nájsť alebo odkazy na ne, v základných referenčných príručkách, ako sú napriklad britská a americká Pharmacopoeias, Remingtoďs Pharrnaceutícal Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharrnaceutícal Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany), alebo ako sú opísané V uvedených publikáciách.Výraz stav spojený s diabetes mellitus tu znamená také stavy, ktoré sú v spojení s pre-diabetickým stavom, stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus a stavy komplikácií spojených s diabetes mellitus.Výraz stavy spojene s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu, vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu a srdcovocievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystový ovaríálny syndróm, steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu a tehotenský diabetes.Komplíkácie spojené s diabetes mellitus zahŕňajú Obličkové ochorenia, najmä choroby obličiek spojené s diabetes Il. typu, neuropatiu a retinopatiu.Obličkové ochorenia spojené s Il. typom diabetes zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomemlámu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a posledný stupeň choroby obličiek.Výraz farmaceutický prípustný sa tu používa tak, že zahŕňa hurnánne aj veterinárne použitie napríklad výraz farmaceutický prípustný zahŕňa veterinárne prípustnú zlúčeninu.Aby sa predišlo nespràvnemu pochopeniu vyjadrovania skalámych veličín, vrátane mg množstiev zlúčeniny (l) vo farmaceutický prípustnej forme, skaláme množstvo sa vzťahuje k zlúčenine (I) per se napríklad 2 mg zlúčeniny (I) vo fonne maleátu (adičnej soli) je také množstvo maleátovej soli zlúčeniny (I), ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny (I).Diabetes mellitus výhodne znamená II. typ diabetes.Mimoriadne priaznivý účinok pri ovládaní glykémie liečbou podľa tohto vynálezu, zistený pri porovnávacích skúškach, sa javí ako synergický účinok, účinok je vyšší ako súčet účinkov jednotlivých účinných látok.Ovládanie glykémie možno charakterizovať bežnými spôsobmi, napríklad stanovovaním typicky používaného glykemického indexu, napríklad hladiny plazmového cukru pri diéte alebo glykozylovaného hemoglobínu (Hb A 1 c). Uvedené ukazovatele sa stanovujú bežnými postupmi, napríklad postupmi, ktoré opisuje Tuescher A., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements, Clinical Products 1988.Vo výhodnom uskutočnení je úroveň dávkovania každej z účinných látok pri použití na liečbu podľa tohto vynálezu nižšia, ako by sa vyžadovala na rovnaké ovládanie glykémie v prípade iba súčtu účinku jednotlivých látok.Ukazuje sa tiež, že liečba podľa tohto vynálezu spôsobuje zlepšenie (v porovnaní s účinkom jednotlivých látok) hladín vyšších glykozylačných konečných produktov (AGE), leptínu a lipidov v sére,vrátane celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, vrátane zlepšenia aj vzájomného pomerného zastúpenia uvedených látok.V spôsobe podľa tohto vynálezu sa účinné látky výhodne podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov. Ako už bolo uvedené, farmaceutické prostriedky môžu zahrňat obidve liečivá alebo iba jedno z uvedených liečiv.Jedno uskutočnenie tohto vynálezu môže podľa uvedeného zahŕňať farmaceutický prostriedok,pozostávajúci z inzulínového senzibilízátora, ako je zlúčenina (I) v rrmožstve najmä 2 až 12 mg, inzulínového sekrečného promótora a farrnaceuticky pripustného nosiča pre uvedene účinné látky.Uvedené farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním inzulínového senzibilizátora,ako je zlúčenina (I), v množstve najmä 2 až 12 mg, inzulínového sekrečného promótora a farmaceuticky pripustného nosiča pre uvedené účinné látky.Farmaceutický prostriedok sa zvyčajne upraví tak, aby bol vhodný na orálne podávanie. Môže sa ale upraviť na iné spôsoby podávania, napriklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transderrnálne podávanie.Farmaceutické prostriedky môžu byť V líekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, pastiliek, čapíkov, rekonštitučných práškov alebo vo forme tekutých preparátov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.Aby sa dosiahla spoľahlivosť pri podávaní liečiva, bude výhodné, ak famaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu bude vo forme jednotkovej dávky.Liekovou formou jednotkových dávok na orálne podávanie môžu byť tablety alebo kapsuly a farmaceutický prostriedok môže obsahovať bežne používané pomocné látky a prísady, ako sú spojivá,napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón plnivá, napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín tabletovacie mazivá, napríklad stearan horečnatý rozvoľňovadlá (disintegranty), napríklad škrob, polyvinyl-pyrolidón, sodná soľ glykolátu šlcrobu alebo mikrokryštalická celulóza alebo farrnaceuticky prípustné zmáčadlá, napriklad laurylsulfát sodný.Uvedené famiaceutické prostriedky sú výhodne vo forme jednotkovej dávky v rrmožstve, ktoré zodpovedá príslušnej dennej dávke.Vhodné jednotkové dávky zlúčeniny so vzorcom (I) zahŕňajú 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 mg zlúčeniny (I).Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať l-krát až 6-krát denne, najvýhodnejšie ale jedenkrát až dvakrát denne.Jednotlivé dávky zlúčeniny (I) sú 2 mgdeň, 4 mgdeň, vrátane 2 mg dvakrát denne, a 8 mgdeň,vrátane 4 mg dvakrát denne.Vhodné jednotkové dávky inzulínového senzibilátora alebo inzulínového sekrečného promótora zahŕňajú dávky týchto zlúčenín tak, ako sa tu opisujú alebo ako sú určené v základných príručkách,ako je British a US Pharmacopoieas, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),Martindale The Extra Pharrnacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 315 Edition, strana 341 a strany tam uvedené), alebo v tomto texte uvedených publikáciách.Typická denná dávka glibenklamídu je V rozmedzí od 2,5 do 20 mg, napríklad 10 mg dvakrát denne, alebo 20 mg raz za deň typická denná dávka glipizidu je v rozmedzí od 2,5 do 40 mg typická denná dávka gliklazidu je v rozmedzí od 40 do 320 mg typická denná dávka tolazamidu je v rozmedzí od 100 do 1 000 mg typická denná dávka tolbutamidu je v rozmedzí od 1 000 do 3 000 mg typická denná dávka chlórpropamidu je v rozmedzí 100 do 500 mg typická denná dávka glikvidonu je v rozmedzí od 15 do 180 mg.Použitie podľa tohto vynálezu zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I), užívanej napríklad po 2 mg dvakrát denne, a 20 mg glibenklamidu, užívaného napriklad po 10 Ing dvakrát denne.Repaglinid sa môže užívať v množstvách, zvyčajne v rozmedzí od 0,5 mg do 4 mg a zvyčajne pri jedle, až do maximálnej typickej dennej dávky 16 mg/deň.Tuhé orálne farmaceutické prostriedky možno pripraviť bežne používanými spôsobmi miešania,plnenia alebo tabletovania. Pri použití veľkého podielu plnív možno na rozmiešame účinnej látky vo farrnaceutickom prostriedku operáciu miešania opakovať. Tieto operácie sú V odbore bežne známe. Tablety možno obaľovať spôsobmi, ktoré sú vo farrnaceutickom odbore dobre známe, najmä povlakmi, ktoré sa rozpúšťajú v črevnom trakte.Orálne tekuté liečivé prípravky môžu mat formu napríklad emulzíí, sirupov alebo elixírov, alebo môžu mať formu suchých prípravkov na rekonštitúciu (pred použitím) vo vode alebo inom vhodnom nosiči. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú dispergátory, napríklad sorbitol,sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého,hydrogenované jedlé tuky emulgátory, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo arabská guma nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery ako napríklad estery glycerolu, propylénglykol alebo etanol konzervačné látky,napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová ak sa vyžaduje, môžu obsahovať bežne používané chuťové látky a/alebo farbivá či pigmenty.Tekuté jednotkové dávkové formy na parenterálne podávanie sa pripravia z uvedených účinných zlúčením a sterilného nosiča v závislosti od zvolenej koncentrácie môžu byť účinné látky rozpustené alebo suspendované v nosiči. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina rozpustí vo vode na injekcie,pred plnením do vhodnej ampulky alebo liekovky a uzavretím sa sterilizuje ñltráciou. V nosiči sa výhodne môžu rozpustiť adjuvantá, napriklad miestne anestetíkum, konzervačné a tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti sa farmaceutické prostriedky môžu po plnení vymrazovať a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ale s tým, že zlúčenina (I) sa miesto rozpúšťanía v nosiči suspenduje a sterilizácia sa nemôže vykonať ñltráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať vystavením účinku etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom nosiči. Do nosiča sa výhodne zahrnie povrchovo aktívna látka, aby sa ulahčilo rovnorodé rozptýlenie zlúčeniny v suspenzii.Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať od 0,01 do 99 hmotnostných, výhodne od 10 do 60 hmotnostných účinnej zložky v závislosti od spôsobu podávania.Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byť balené aj s pripojcnými písanýmí alebo tlačenými pokynmi na používanie.Farmaceutické prostriedky sa formulujú podľa všeobecných zásad, ako sú zverejnené v základných príručkách, ako sú British a US Pharmacopoieas, Remíngtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharrnaceutical Press) (napríklad pozri 31 s Edition, strana 341 a strany tam uvedené) alebo v Cosmeticology (Harry, Leonard Hill B 0 oks).Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor, ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínový sekrečný promótor a farInaceuticky prípustný nosič uvedených účinných látok, na použitie ako účinný terapeutický prípravok.Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor, ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínový sekrečný promótor a farmaceutický prípustný nosič uvedených účinných látok, na použitie v liečbe diabetes mellitus, najmä typu II diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus.Rozsah 2 až 4 mg zahŕňa rozsah 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4,2,8 až 4, 2,9 až 4 alebo 3 až 4 mg.Rozsah 4 až 8 mg zahŕňa rozsah 4,1 až 8, 4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8,4,8 až 8, 4,9 až 8, 5 až 8, 6 až 8 alebo 7 až 8 mg.Rozsah 8 až 12 mg zahŕňa rozsah 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12, 8,5 až 12, 8,6 až 12,8,7 až 12, 8,8 až 12, 8,9 až 12,9 až 12, 10 až 12 alebo 11 až 12 mg.V uvedených rozsahoch dávok farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu neboli zaznamenané nijaké nepriaznivé toxikologické účinky.Ďalej uvedený príklad bližšie objasňuje vynález, ale v žiadnom smere neobmedzuje rozsah vynálezu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/64, A61K 31/44, A61P 3/00

Značky: prostriedok, farmaceutický, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-286028-farmaceuticky-prostriedok-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok a jeho použitie</a>

Podobne patenty