Tablety, ktoré obsahujú nízku dávku účinnej látky, prostriedok a spôsob prípravy tablety

Číslo patentu: 285514

Dátum: 12.02.2007

Autori: Couarraze Guy, Sanial Patrick, Tchoreloff Pierre, Leclerc Bernard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Tableta obsahuje nízku dávku účinnej látky a je tvorená z mikrogranúl obsahujúcich priamo stlačiteľné rozpúšťadlo, ktoré sa skladá len z neutrálnych mikrogranúl, pričom účinná látka tvorí obal neutrálnych mikrogranúl a nie je obalená činidlom ovplyvňujúcim jej uvoľňovanie a maskujúcim jej chuť.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález opisuje farmaceutické tablety,ktoré obsahujú nízke dávky účinnej látky.Dávkovacía nehomogenita v tabletách je jedným z hlavných problémov, s ktorými je možné sa stretnúť pri prípravkoch, ktoré obsahujú nízku dávku účinnej látky. Pri látkach s nízkym terapeutickým prahom vedie aplikácia nízkych dávok k terapeutickej neúčinnosti a aplikácia vysokých dávok môže zasa skončiť vedľajšími toxickými účinkami.Tablety sú zložené z jednej alebo viacerých účinných látok, z excipientov, medzi ktoré patria rozpúšťadlá, spájadlá, lubrikanty a činidlá spôsobujúce rozpad tablety. Účinné látka a excipienty sú väčšinou poskytované vo forme práškov, ktore sú podrobené tabletovaniu, a to bud s, alebo bez predchádzajúcej úpravy.Rôzne spôsoby na výrobu tabliet, konkrétne granulácia za sucha, priame tabletovanie a granulácia za vlhka sú uvedené v Remingtons Pharrnaceutical Sciences, 16 th Ed.,1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA, str. 1553 - 1576.Granulácia za sucha je určená na špecifické typy výroby, medzi ktoré patrí výroba tabliet s obsahom účinnej látky, ktoré sú rozpusmé vo vode alebo sú citlivé na teplo,alebo vlhkosť. Táto technika je v prípade nízkych dávok účinnej látky nevhodná, a to kvôli obtiažnosti získat homogénnu zmes suchých práškov.Priame tabletovanie nezahŕňa fázu granulácie, čím umožňuje významnú úsporu času. Pretože väčšina účinných látok je zle stlačiteľná alebo sa v dávke nachádza V malom množstve (alebo obidve možnosti súčasne), je na podrobenie priamemu tabletovaniu nutné tieto látky najskôr zmiešat s excípientrni, ktoré sú priamo stlačiteľné a sú zlučiteľné s účinnou látkou.Priame tabletovanie sa uskutočňuje pomocou vysokorýchlostných rotačných strojov. Prívodné zariadenie, ktore je vo všeobecnosti poháňané gravitáciou, je veľmi citlivé na aglomeráciu práškov alebo na ich tvrdnutie. Reológia zmesi práškov určených na tabletovanie je preto určujúcim faktorom pri zabezpečení jednotnej hmotnosti tabliet a vyrovnanosti ich obsahov.Ďalšou veľkou nevýhodou priameho tabletovania je riziko separácie práškov alebo ich demixovania. Demixovanie vedie k vzniku tabliet s nehomogénnym zložením.Použitie techniky priameho tabletovania vedie teda k zlej distribúcii účinnej látky v excipientoch a k separácií účinnej látky a excipientov pri procese miešania, ale najmä počas všetkých procesov prenášanie, čo vedie k odchýlkam v hmotnosti tabliet a obsahu účinnej látky. Zlá tekutosť práškovej zmesi je ďalším priťažujúcim faktorom. Separácia účinnej látky a excipientov v práškovej zmesi pred tabletovaním sa sleduje najmä v pripade veľkého rozdielu veľkosti častíc účinnej látky a excipientov.Priame tabletovanie je teda rovnako ako granulácia za sucha nevhodné pre tablety, ktoré obsahujú nízke dávky účinnej látky.Priame tabletovanie nie je vždy žiaduce, a to najmä V prípade toxicity účinnej látky. V takejto situácii je Žiaduce znížiť tvorbu prachu, čo sa môže uskutočniť aglomeráciou jednotlivých zložiek granuláciou za vlhka.Granulácia za vlhka zahŕňa rozprášenie roztoku s obsahom spájadla na práškovú zmes účinnej látky (alebo účinných látok) a excipientu (alebo excipientov) a následnú granuláciu vlhkej zmesi. Granulácia za vlhka má veľa výhod.Tvorba jadier obmedzuje riziko segregácie práškov zložených z častíc s rôznymi veľkosťami a tvarmi, a je teda viac pravdepodobne, že výsledná tableta bude v celom svojom objeme homogénna. Ďalej, premena prášku na zmá znižuje pravdepodobnosť tvorby prachu. Zosilnený je prietok zmesi komôrkou, V ktorej dochádza k tvorbe tabliet, čo zabezpečuje, že hmotnost tabliet bude zhodná. A nakoniec,zvýšenie hustoty prášku zjednodušuje následné tabletovame.Je však tiež pravda, že presun účinnej látky do granúl môže prebiehať aj pri fáze sušenia. Tento jav je ešte zosilnený v prípade, ked je účinná látka rozpustná v granulačnom excipiente. Ďalší problém sa vyskytuje V prípade kryštalických účinných látok, ktoré majú určitý stupeň polymorñzmu. Celkové alebo čiastočné rozpustenie účinnej látky počas granulácie nasledovane zrážaním počas sušenía mení rozmery častíc účinnej látky a prípadne aj ich kryštalograñcký stav. Takéto modifikácie majú priamy vplyv na rozpúštanie a biologickú dostupnosť účinnej látky.V minulosti bolo opisovaných veľa postupov, ktoré riešili problćm nehomogenity tabliet s obsahom nízkeho množstva účinnej látky. Medzi takéto postupy patrí napríklad zmiešanie účinnej látky so špeciñckou zmesou excipientov,ktorá zabraňovala demixovaniu, a ktorá umožňovala mikronizáciu alebo atomizáciu účinnej látky, alebo jej aglomeráciu s priamo stlačiteľným excipíentom.Patent US 3 568 828 opisuje rozpustenie zmesi estrogćnu a progesterónu v chloroforme použitím granulácie za vlhka. Postup zahŕňa aj následne nastriekanie roztoku na mikrokryštalíckú celulózu, sušenie zmesi, pridanie laktózy a lubrikantu k zmesi a tabletovanie konečnej zmesi. Použitie prchavých rozpúšťadiel predstavuje hlavnú nevýhodu, a to tak z hľadiska bezpečnosti výroby, ako aj z dôvodu obsahu zvyškových množstiev v tabletách.Patent US 4 489 026 opisuje tablety s obsahom menej ako 10 g účinnej látky na tabletu. Tieto tablety sa získavajú pomocou veľmi pomalého nastriekavania účinnej látky rozpustenej v prchavom rozpúšťadle na veľmi jemne rozdelený prášok vysoko absorbujúceho excipienta, ktorý je v rozpúšťadle nerozpustný. Excipient je bud laktóza, škrob,uhličitan vápenatý, TiOz alebo mikrokryštalická celulóza,Proces opísaný v tomto dokumente je pomalý a zahŕňa použitie prchavýeh rozpúšťadiel.Thiel a kol. (J. Pharm. Pharmacol., 1986, 38, 335 - 343) opisuje techniku granulácie s použítím tluidného vzduchového lôžka. Účinná látka je míkronizovaná a zmiešaná s práškovými excipientmi. Zmes sa v zariadení s fluidným lôžkom nastrieka na roztok spájadla. Michael a kol. (Pharmaceutical Technology, June 1988, str. 68 - 84) opisuje postup, ktorý pozostáva z nastriekania vodného roztoku PVP na excipient zložený z častíc s relatívne veľkým rozmerom (napríklad laktóza). Učinná látka, ktorá je zložená z častíc s malým rozmerom, sa následne nastrieka na povrch zvlhčených častíc excipientu, na ktorom účinná látka uľpieva. Problémy, ktoré súvisia so sušením a s nízkou tekutosťou účinnej látky, však zostávajú.(v granulátore) 1 vodného roztoku účinnej látky k priamo stlačiteľnému excipientu, ktorý sa nachádza najlepšie vo forme roztoku. Voda sa bez zahrievania vyparuje pôsobením prúdu vzduchu. Granuly sa následne tabletuj ú. Tentospôsob je použiteľný len pre účinne látky rozpustné vo vode.Niekoľko skôr publikovaných dokumentov opisuje prípravu tabliet s nízkou dávkou účinnej látky spôsobom priameho tabletovania.EP 503 521 opisuje zmiešame veľmi jemných častíc účinnej látky s malým množstvom excipientov s následným pridaním zvyšku excipientov. Tento spôsob je založený na elektrostatickej adhézii jemných častíc účinnej látky k väčším časticiam excipientov. Tento veľmi zdlhavý spôsob je použiteľný len pre určité účinné látky a je veľmi závislý od povrchového stavu častíc účinnej látky a excipientov.Tablety opisované v EP 503 521 obsahujú mikronizovaný steroid a atomizovaný polyol, ako napríklad laktózu,manitol, sorbitol, celulózu, xylitol, dextrózu, fruktózu alebo sacharózu, najlepšie však laktózu. Každá 60 mg tableta obsahuje 180 g účinnej látky. Odchýlka v obsahu účinnej látky je menšia ako 0,5 .Greaves F. C. a kol. (Pharrnaceutical Technology, January 1995, str. 60 - 63) a W 0 95/17 169 opisujú tablety získané priamym tabletovanim, ktoré obsahujú menej ako 10 mg mikronizovaného estradiolu. Estradiol je zmiešaný s aglomerovaným (a neatomízovaným) manitolom, s mikrokryštalickou celulózou a so sodnou karamelózou.S predkladaným vynálezom súvisí skutočnosť, že prihlasovatel bol úspešný pri vývoji tabliet získaných tabletovaňím neutrálnych mikrogranúl.Dôvodom je to, že prihlasovateľ objavil, že neutrálne mikrogranuly sú priamo stlačiteľné.Aby sa excipient mohol použit na priame tabletovaníe,musí byt dostatočne tekutý, nesmie samovoľne agromelovať, musí pri pôsobení vhodnej stláčacej sily tvorit tabletu s dobrou mechanickou alebo kohéznou silou a musí byt schopný sa rozpadnút v primeranom čase. Bolo vyvinuté množstvo priamo stlačiteľných rozpúšťadiel a spájadiel. Excipienty na priame tabletovanie zostávajú drahé, pretože vyžadujú zložité prípravné procesy alebo pridávanie početných prísad.Cukry a uhľohydráty sa kvôli svojej príjemnej chuti pri príprave tabliet používajú ako spájadlá a činidlá, ktore spôsobujú rozpad tablety. Ale sú v kryštalickej forme a nie vždy majú dobré vlastnosti na priame tabletovanie a takto vznikajúce prášky nie sú tiež príliš tekuté, z čoho vyplýva,že kvôli tomu, aby boli priamo stlačiteľné, je nutná úprava ich povrchu alebo použitie v kombinácii so špecifíckými prísadami.Aj keď nie je s niektorými účinnými látkami zlučiteľná,je priamo stlačiteľná laktóza jedným z najviac používaných excipientov pri priamom tabletovaní.Priamo stlačiteľný škrob (alebo preželatínový škrob) sa s cieľom predchádzania agregácie škrobových zŕn vystaví chemickej alebo mechanickej úprave. Taký škrob sa skladá z 5 amylózy, z 15 amylopektínu a z 80 nemodiñkovaněho škrobu a používa sa ako spájadlo (vo forme roztoku), ako rozpúšťadlo alebo ako činidlo, ktoré spôsobuje rozpad tablety.Priamo stlačiteľná sacharóza obsahuje od 95 do 98 sacharózy a prídavné látky, ako je napríklad škrob,maltodextrín, invertovaný cukor alebo lubrikant. Táto sacharóza sa používa ako spájadlo, ale najmä ako rozpúšťadlo.Ine excipienty priameho tabletovania zahŕňajú manitol,mikrokryštalickú celulózu a dikalcium fosfát. Na priame tabletovanie sú vyvinuté tiež granuly, ktoré majú dobrú tekutosť, a ktoré sú vytvorené na báze fruktózy, laktitolu alebo xylitolu príprava týchto granúl prebieha atomizáciou alebo aglomeráciou.V predchádzajúcich materiáloch sa neutrálne mikrogranuly používajú na prichytenie povlaku účinnej látky a sú väčšinou obalené polyměrovým filmom, čím sa modifikuje uvoľňovanie účinnej látky.Liekopis USA (United States Pharmacopoeia, USP XVI 1, 1990) opisuje neutrálne mikrogranuly ako v podstate guľaté granuly s obsahom 62,5 až 91,5 sacharózy, pričom zvyšok tvorí predovšetkým škrob. Liekopis USA požaduje tiež nízke rozdiely vo veľkosti častíc vzhľadom na uvedený rozsah (napríklad 425 až 500, 500 až 600, 710 až 850 alebo 1000 až 1400 m), čo znamená, že priemer neutrálnych mikrogranúl je tak rovnomemý. Rozpustnosť neutrálnych mikrogranúl sa líši podľa obsahu sacharózy. Neutrálne mikrogranuly sa pripravujú obalením kryštalickej sacharózy suspenziou škrobu v cukrovom sirupe. Vo všeobecnosti platí, že čím je väčší priemer neutrálnych mikrogranúl, tým je väčšie množstvo škrobu. Neutralne mikrogranuly s veľkosťou medzi 200 m a 2000 m sa môžu získať komerčne.V predchádzajúcich materiáloch bolo vykonaných veľa tabletovacích štúdií, ktoré sa zaoberajú neobalenými inertnými granulami, ale nebola vykonaná žiadna štúdia zaoberajúca sa neutrálnymi mikrogranulami. Štúdie zaoberajúce sa tabletovaním jadier pripravených technológiami extrúzie-sféronizácie začínajúce od mikrokryštalickej celulózy,laktózy alebo dikalcium fostátu odhalili, že mikrokryštalická celulóza je plastieký materiál, že laktóza sa spája spolu fragmentáciou a potom plastickou defonnáciou, a že dikalcium fosfát sa spája dohromady zásadne fragmentáciou. O prášku mikrokryštalickej celulózy je známe, že je veľmi stlačiteľný, ale táto štúdia ukazuje, že zmá mikrokryštalickej celulózy získané technológiami extrúzie-sféronizácie nie sú stlačiteľné a umožňujú vznik mäkkých tabliet. Zmá tvorené zmesou mikrokryštalickej celulózy a laktózy sú viac stlačiteľné a viac krehké ako zmá samotnej mikrokryštalickej celulózy. A nakoniec, zmá tvorené zmesou dihydrátu dikalcium fosfátu a mikrokryštalickej celulózy sú ľahšie prístupné plastickým deformáciám ako obidva predchádzajúce typy jadier a majú vyšší stupeň kohézie a sú viac stlačiteľné (Schwartz l. B., Nguyen N. l-l. and Schnaare R. L., Compaction Studies on Beads Compression and Consolidation Parameters, Drug Dev. 1 nd. Phann., 1994, 20Podobné výsledky sa dosiahli so zrnami laktózy a mikrokryštalickej celulózy (Wang C. a kol., Drug Dev. Pharm.,1995, 21 (7), 753 - 779). Toto je spôsobené tým, že tieto zmá majú odlišné stláčacie a konsolidačné vlastnosti ako prášky s rovnakým zložením. Nízka stlačiteľnost jadier bohatých na mikrokryštalickú celulózu sa prisudzuje strate plasticity celulózy počas procesu granulácie.Vlastnosti granúl zložených zo zmesi dikalcium fosfátu a mikrokryštalickej celulózy (80/20) bolí tiež študované(Johannson B., Nicklasson F. and Alderbom G., Tabletting properties of pellets of varying porosity consisting of dicalcium phosphate and microcrystalline cellulose, Pharm. Res., 1995, 12 (9), S-164).Mechanizmus stláčania jadier zložených z mikrokryštalickej celulózy samotnej alebo ako zmesi s 10 laktózou, s propanolom alebo s dikalcium fosfátom sa porovnával s mechanizmom stláčania práškov s rovnakým zložením. Stlačiteľnost mikrokryštalickej celulózy po pridaní laktózy,dikalcium fosfátu alebo propanolu klesla (Maganti L. and Celik M., Compaction studies on pellets, I. Uncoated pellets, Int. J. Pharm., 1993, 95, 29 - 42 Celik M., Compaction of multiparticulate oral dosage forms, in Multipaniculate Oral Drug Delivery, New York, Marcel Dekker, 1994,181 - 215).Zmá mikrokryštalickej celulózy s obsahom teofylínu sú pripravené technológiami extrúzie-sféronizácie s použitím zmesi vody a etanolu s rôznymi pomerrni. Voda spôsobuje vznik tvrdších a menej pórovitých jadier, ktoré sú preto menej stlačiteľné.Zmá pripravené s etanolom sú viac krehké, počas tabletovania sa lámu a vytvárajú nové povrchy na spájanie (Millili G. P. and Schwartz J. B., The strenght of microcrystalline cellulose pellets, The effects of granulating with water ethanol mixtures, Drug Dev. lnd. Pharrn., 1990, 16 (8),l 4 ll - 1426).Zo štúdii uskutočňovaných na granuliach vytvorených z inertných excipientov vyplýva, že tabletovacie vlastnosti jadier sú veľmi odlišné od vlastností pozorovaných pri práškoch, a že preto nie je možné predpovedať správanie sa jadier pri tabletovaní z mechanických vlastnosti práškov použitých na ich pripravu.S predkladaným vynálezom súvisí to, že prihlasovateľ vyvinul farrnaceutickú tabletu s obsahom nízkeho množstva účinnej látky.W 0 97/25 028, US 4 684 516, EP 361 874 a W 0 98/ 10 762 opisujú tablety, ktoré obsahujú nízke množstvo účinnej látky, a V ktorých sa účinná látka nachádza V granuliach s modifikovaným uvoľňovanim. Tieto granuly sa skladajú z neutrálnych jadier obalenýeh vrstvou, ktorá obsahuje účinnú látku a polymérovú vrstvu, ktorá má spomaľovat uvoľňovanie účinnej látky. Táto polymérová vrstva poskytuje granuliam stlačiteľnost a tabletovacie správanie sa, ktoré sa úplne líši od tých, ktoré majú neutrálne granuly obalené len vrstvou účinnej látky.Znalosti z týchto dokumentov sa preto nemôžu aplikovať pre tablety, ktoré obsahujú nizke množstvo účinnej látky, pri ktorých je účinná látka neobalená.Predmetom predkladaného vynálezu je tableta, ktorá obsahuje nízke množstvo účinnej látky, a ktorá je tvorená z mikrogranúl zložených z priamo stlačiteľného rozpúšťadla,vyznačujúca sa tým, že priamo stlačiteľné rozpúšťadlo sa skladá len z neutrálnych mikrogranúl, ktoré sú obalené vrstvou účinnej látky, pričom žiadna ďalšia vrstva modifikujúca uvoľňovaníe účinnej látky alebo maskujúca jej chuť sa tu nenachádza.V súvislosti s predkladaným vynálezom sú termínom neutrálne mikrogranuly myslené zásadne guľovité granuly zložené zo sacharózy a škrobu. V súvislosti s týmto vynálezom sú predovšetkým ocenené neutrálne mikrogranuly zložené z menej ako 91,5 sacharózy.Mikrogranuly, ktoré sa nachádzajú V tabletách podľa tohto vynálezu, sa skladajú z neutrálnych mikrogranúl, ktoré sú obalené účinnou látkou. Keďže tablety obsahujú nízke množstvo účinnej látky, nie je nutne počas obalovania neutrálnych mikrogranúl účinnou látkou pridávať excipienty. Mikrogranuly sa skladajú najlepšie z neutrálnyeh mikrogranúl, na ktorých povrch je adsorbovaná účinná látka.Aj ked sa preukáže, že excipienty sú pri pripájaní obalu účinnej látky výhodnejšie, voľba ich zloženia a ich podiel sa zvolí tak, aby žiadnym spôsobom zásadne nezmenil tabletovacie vlastnosti neutrálnych mikrogranúl.Predkladaný vynález výhodne využíva sférické častice,čím zabezpečuje dobrú tekutost a dobrú homogenitu zmesi určenej na tabletovanie.Vynikajúce reologické vlastnosti neutrálnych mikrogranúl z nich robia dobrých kandidátov na excipienty na priame tabletovanie. Prietok neutrálnych mikrogranúl zatestovacích podmienok opísaných v liekopise je oveľa kratší ako 10 sekúnd. Táto vlastnosť umožňuje veľmi účinné zásobovanie tabletovacieho lisu. Neutrálne mikrogranuly majú tiež veľmi malý objem stlačenia.Neutrálne mikrogranuly tiež výhodne tvoria priamo stlačiteľný excipient, ktorý nevytvára prach.A nakoniec, čas rozpadu neutrálnych mikrogranúl je oveľa kratší ako 15 minút.Predkladaný vynález tiež umožňuje vyhnút sa problémom demixovania, ktoré sú vo všeobecnosti pozorované pri priamom tabletovaní všetkých častíc, ktoré majú rovnakú veľkost.Objem alebo hmotnost tabliet sa môže pre nízke dávky ľubovoľne prispôsobiť, pretože problémy demixovania(ktoré sú pri bežných spôsoboch limitujúcim faktorom) sú eliminované. Pri použití tohto postupu sa zachová tiež tvar,možnost opisu a ryhovanie tabliet.A nakoniec, tableta sa môže podľa tohto vynálezu použiť výhodne aj ako placebo tableta, a to najmä pri technických skúškach, medzi ktoré patri napríklad prevádzková kvalifikácia tabletovacich zariadení, kvaliñkácia výkonu,skúšky prístroja po zmene formátu a overenie nastavenia prístroja.Neutrálne mikrogranuly majú rozmery medzi 200 a 2000 m, najlepšie však medzi 200 a 600 m alebo medzi 200 a 400 m.Jednotlivé tablety podľa predkladaného vynálezu majú odchýlky v hmotnosti oveľa menšie ako 5 , pričom pri tabletách s hmotnosťami medzi 300 a 500 mg sú tieto odchýlky l . Tablety ďalej majú oder menší ako l , čas rozpadu menší ako 15 minút a tvrdost rádovo od 0 do 20 daN. Tieto charakteristiky sa môžu upravit ovplyvnenim parametrov tabletovania.Tableta sa skladá najlepšie z účinnej látky prichytenej ako obal k neutrálnym mikrogranuliam a z tabletovacich excipientov v množstve menšom ako l hmotn. celej tablety.Tableta môže dodatočne obsahovat lubrikant, a to v množstve menšom ako l celkovej hmotnosti, lepšie však medzi 0,125 a 0,75 celkovej hmotnosti tablety, ale najlepšie medzi 0,25 a 0,5 celkovej hmotnosti tablety, Lubrikant umožňuje znížiť trenie medzi časticami a medzi časticami a formou lisu. Lubrikant tiež umožňuje znížiť adhéziu jadier k razniciam a dosiahnutie lesku. Lubrikantom môže byt napríklad stearan horečnatý, stearan zinočnatý, stearan vápenatý, kremičitan horečnatý, AerosilR,kyselina stearová a PEGs (polyetylénglykoly).Účinná látka môže byť steroid, neuroleptikum alebo iná účinná látka, ktorá pôsobí v centrálnom nervovom systéme,činidlo na ochranu kardiovaskulámeho systému, hormón alebo homeopatická účinná látka. Množstvo účinnej látky je najlepšie menšie ako 40 mg/g a ešte lepšie menšie ako 10 mg/g celkového materiálu určeného na tabletovanie a upravuje sa podľa typu účinnej látky, spôsobu pripojenia obalu a jeho účinkov na mechanické vlastnosti celkového materiálu určeného na tabletovanie.Pripojenie obalu účinnej látky na neutrálne mikrogranuly sa uskutočňuje bežnými spôsobmi, medzi ktore patrí napríklad pripojenie obalu vychádzajúc z roztokov alebo suspenzií, a to V miske alebo fluidnom vzduchovom lôžku, pričom sa pripadne môžu V striekacom rozpúšťadle nachádzať aj spájacie činidlá. Množstvo spájadiel je upravené podľa povahy a množstva účinnej látky, ktorá má byť pripojená ako obal.Rozpúšťadlo používané na pripojenie obalu je najčastejšie voda alebo akékoľvek iné rozpúšťadlo schválené pre príslušný sušiaci krok.Podľa predkladaného vynálezu môžu byť tablety obalené filmom, a to ako na zlepšenie ich vzhľadu alebo na zamaskovanie ich farby, alebo na ochranu účinnej látky pred svetlom, vlhkosťou alebo kyslíkom zo vzduchu.Podľa predkladaného vynálezu môžu byt tablety obalene tiež gastrorezistentným filmom alebo filmom, ktorý modifikuje uvoľňovanie účinnej látky.Ďalším predmetom predkladanćho vynálezu je prostriedok, ktorý sa skladá zo zmesi určenej na priame tabletovanie, ktorá je tvorená z 99 až 100 hmotn. neutrálnyrni mikrogranulami, obalenými účinnou látkou a z 0 až 1 hmotn. je tvorená lubríkantom.Učinná látka predstavuje pokiaľ možno menej ako 4 hmotn. neutrálnych granúl.A nakoniec, predkladaný vynález opisuje postupy na prípravu tabliet podľa tohto vynálezu. Podľa tohto postupu je sila stlačenia najlepšie medzi 5 a 50 kN, pričom stláčacia plocha je l cmz (t. j. 50 až 500 MPa), ešte lepšie však 10 až 30 kN.Predkladaný vynález je vysvetlený v nasledujúcich príkladoch, čo ale neznamená, že je nimi obmedzený.Prildad l Tabletovacie vlastnosti neutrálnych mikrogranúl bez pripojeného obalu na altemujúcom liseNeutralne mikrogranuly sa získali od NP-Phami.Vlastnosti boli študované na troch vsádzkach A (500 až 600 m), B (200 až 250 m) a C (250 až 300 m). Vsádzka A bola študovaná pri dvoch hladinách lubrikácie 0,25 (A 1) a 0,5 (A 2) stearanu horečnatého. Vsádzky B a C boli študované pri hladine lubrikácie 0,25 . 100 g neutrálnych mikrogranúl z každej vsádzky sa odvažilo, pričom podľa hladiny lubrikácie sa následne pridalo 0,25 g alebo 0,5 g lubrikantu. Miešanie sa uskutočñovalo počas jednej minúty na prístroji Turbula (48 rpm) .Každá vsádzka sa na altemujúcom lise (Frogerais OA raznica l cmz výška formy štandardizovaná na l cm, t. j. pracovný objem bol l cm 3) testovala pri 3 rôznych úrovniach stláčacej sily (10, 15 a 20 kN).Tieto rôzne sústavy sa testovali na altemujúcom tabletovacom lise vybavenom senzormi, ktore merajú sílu (tenzometre) a senzormi, ktoré merajú posun homých a dolných raznic. Pri získaných tabletách sa diametrickým stlačením s maximàlnou silou 20 daN (Schleunigerov typ) testovala tvrdostiPočas tabletovania sa sily merali v dvoch razniciách. Sila homej raznice (UPF) sa zahmutím povrchu raznice prepočítala na tlak (MPa). Z pomeru síl dolnej a hornej raznice sa získalo percento prenosu sily.Počas dekompresnej fázy je výtlačok vystavený náhlej expanzii, ktorá súvisí s obnovou jeho elasticity, nasledovanej pravdepodobne viskoelastickým správaním sa počas vypudzovania. Táto fáza sa môže študovať na základe dvoch parametrov zvyškovej sily a ejekčnej sily. Monitorovanie tejto fázy tiež umožňuje opísať problémy priľnavosti k mechanickým súčiastkam.Zvyšková sila sa v dolnej raznici merala v okamihu,ked sila vyvinutá homou raznicou prestala pôsobiť, a keď ešte nezačalo vypudzovanie. Optimálne podmienky sa na tabletovanie neutrálnych mikrogranúl získali pri hodnote menšej ako 25 daN.Ejekčná sila zodpovedá sile dolnej raznice, nevyhnutnej na vypudenie tablety z formy. Z dôvodov vyvarovania saproblémom počas tabletovania sa vo všeobecnosti uznáva,že táto sila musí byt menšia alebo zodpovedajúca 50 daN.Index kohézie bol spočitaný podľa nasledujúceho vzorcaMerali sa tiež hmotnost a hrúbka tablety. Získané vý sledky sú opísané v tabuľke 1.Tabuľka lbaizka 1 | B C V 9 ľ~°°il 10 13 zo io is zn in 15 za io is mvypočítaná na základe tvrdosti s hodnotou 20 daNPredchádzajúce výsledky umožnili študovať vlastnosti neutrálnych mikrogranúl bez pripojeného obalu ako funkciu ich veľkosti a stupňa lubrikácie.Hladina stearanu horečnatého je dôležitým faktorom,pretože môže ovplyvniť rozpúšťanie a uvoľňovanie účinnej látky (hydrofóbne charakteristiky lubríkantu).Rozdiely v tvrdosti látok sú pri 500 až 600 m neutrálnych mikrogranúl v prípade použitia 0,25 alebo 0,5 stearanu horečnatého veľmi malé.Percento prenosu sily, známe tiež ako lubrikačný index zostáva v obidvoch prípadoch veľmi vysoké (okolo 93 ).Pomer sily homej raznice (UPF) a ejekčnej sily sa mení lineáme s korelačným koeficientom s hodnotou 0,99 a umožňuje tak odhad (extrapoláciu) hranice vhodnej ejekčnej sily, ktorá má pre vsádzky A 1 a A 2 veľkosť od 230 do 260 MPa.Na základe týchto výsledkov sa zdá, že 0,25 množstva stearanu horečnatého je dostatočné.- Porovnanie neutrálnych míkrogranúl s rôznymi rozmermi (vsádzky A 1, B a C) lubrikovaných 0,25 stearanu horečnatćho.S rastúcou veľkosťou mikrogranúl veľmi významne klesá tvrdost tabliet. Pri zhodných hladinách narastajúcej sily rastie tvrdost rýchlejšie pri menších časticiach.Ejekčná sila je najnižšia pri vsádzke C. Vsádzky A 1 a B sú v podstate zhodné, pričom ich ejekčná sila je mieme vyššia. Ejekčná sila dosiahne prijateľnú hranicu 50 daN vyvinutím tlaku okolo 250 MPa (Al a B). V prípade vsádzky C ide o tlak, ktorý presahuje 300 MPa (zistené extrapoláciou).Je jasne viditeľné, že index kohézie klesá s rastúcim rozmerom mikrogranúl. Optimálny index kohézie excipientu na priame tabletovanie sa pohybuje okolo 1000 táto hodnota sa dosiahne alebo sa skoro dosiahne pri malých neutrálnych mikrogranulách (vsádzka B).

MPK / Značky

MPK: A61K 9/20, A61K 9/50

Značky: obsahujú, prostriedok, spôsob, dávku, nízku, účinnej, látky, přípravy, tablety

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-285514-tablety-ktore-obsahuju-nizku-davku-ucinnej-latky-prostriedok-a-sposob-pripravy-tablety.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tablety, ktoré obsahujú nízku dávku účinnej látky, prostriedok a spôsob prípravy tablety</a>

Podobne patenty