Spôsob prípravy galenických foriem fenofibrátu a ich použitie

Číslo patentu: 284950

Dátum: 10.02.2006

Autori: Gimet René, Laruelle Claude, Toselli Dominique

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy galenických foriem, ktoré zvyšujú biologickú dostupnosť fenofibrátu pri perorálnom podávaní, spočíva v (a) mikronizácii fenofibrátu
(b) granulácii fenofibrátu v prítomnosti tekutého média obsahujúceho surfaktant, vodu a alkohol miešateľný s vodou a (c) vysušení získaného granulátu. Je opísané aj použitie galenických foriem na prípravu perorálne podávaného liečiva, ktoré obsahuje ako účinnú látku fenofibrát a je určené najmä na liečbu hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie.

Text

Pozerať všetko

Predmetný vynález sa týka spôsobu prípravy galenických foriem obsahujúcich fenofibrát ako aktívnu zložku,ktoré umožňujú pri perorálnom podávaní dosiahnuť signifikantne vyššiu biologickú dostupnosť V porovnaní s momentálne dostupnými farmaceutickými prípravkami obsahujúcimi fenofibrát. Vynález sa týka aj aplikácie uvedeného spôsobu a galenických foriem, a to najmä V príprave liekov určených na perorálne podávanie.Fenoñbrát (INN) alebo izopropyl 2-(4-(4-ch 1 orobenzoyl)fenoxy)-Z-metylproprionát patrí k najčastejšie používaným hypolipidemikám v liečbe izolovaných alebo kombinovaných endogénnych hypercholesterolémií a hypertryglyceridémii u dospelých. Jeho účinnost bola v týchto terapeutických indikáciách presvedčivo potvrdená. Pri dlhodobom podávaní v terapeutických dávkach fenoñbrát znižuje cholesterolémiu o 20 - 25 a triglyceridémiu o 40 - 50 Au, pričom efekt liečby je zreteľný už od prvého mesiaca liečby.Fenofibrát bol po prvýkrát uvedený na trh vo Francúzsku v roku 1975 vo forme želatínových toboliek obsahujúcich 100 mg aktíimej látky (LIPANTHYL® 100). Prípravok sa podával v dávke 3 až 4 želatínové tobolky na deň medzi jedlami, čo zodpovedalo dennej dávke 300 až 400 mg účinnej látky. Tento patentovaný produkt sa vo Francúzsku doteraz distribuuje, ale pod názvom SECALIP® 100.V roku 1986 bola uvedená na trh forma určená pre pacientov vyžadujúcich dávku len 300 mg fenofibrátu na deň. Liek sa distribuoval ako želatínové tobolky obsahujúce 300 mg účinnej látky (LIPANTHYL® 300). Dávkovanie - v tomto prípade jedna tobolka denne malo viest k zlepšeniu Compliance pacientov s liečbou. Uvedené dávkovanie bolo možné vzhľadom na dlhotrvajúci účinok fenofibrátu,ktorého polčas eliminácie je približne 20 hodin.Vo Francúzsku je tento patentovaný medicínsky produkt takisto naďalej dostupný, a to pod zmeneným názvom SECALIP® 300.Vedecké práce autorov DESAGER a kol. (J. Clin. pharmacal 1978, ě, 570 - 574) a WEIL a kol. (Drag metabolism, 1980, l 8, ll 5 - 120) ukázali, že pri podani fenofibrátu v pevnej forme (prášok alebo granuly) je jeho intestinálna absorbcia veľmi slabá. Kyselina fenoñbrová, hlavný aktívny metabolit je pri podani fenofibrátu na lačný žalúdok v plazme prítomný asi len v množstve zodpovedajúcom približne 20 pôvodnej dávky fenoñbrátu, respektíve 60 pri podaní s jedlom. Druhý údaj bol následne potvrdený prácou STROLIN BENEDETTI a kol. (Acta Pharmacal. T oxicol, 1986, 59, suppl. 5, 167), ktorý ukázal, že po užiti želatinovej tobolky obsahujúcej 300 mg fenofibrátu spolu s jedlom sa efektívne absorbuje a v podobe kyseliny fenofibrovej do krvného obehu dostane asi len 60 podanej dávky fenoñbrátu.Okrem toho sa zistilo, že dlhodobé užívanie fenofibrátu nie je celkom bez nežiaducich účinkov. Boli opisané prípady svalových afekcii (difúzne myalgie, hyperalgíe/hypersenzitivity, rabdomyolýza a pod.), zaživacie ťažkosti,vzostup transamináz (hepatálnych enzýmov), biliáma litiáza, ktoré si vyžiadali ukončenie liečby.Z tohto dôvodu sa vypracovalo niekoľko vedeckých štúdii s cieľom vytvorit galenické formy zvyšujúce biologickú dostupnosť fenofibrátu pri perorálnom podani, znížiťtak dávku fenofibrátu potrebnú na dosiahnutie terapeutického efektu a následne znížit riziko nežiaducich účinkov.Francúzska patentová prihláška č. 80 24568, podaná v roku 1980 prihlasovateľmi Claude LARUELLE a DESHORS predstavuje prvý technologický pokrok v tomto smere. Patent opisuje galenickú fom-iu v podobe granúl,ktoré sa skladajú z neutrálneho jadra obaleného strednou vrstvou obsahujúcou fenofibrát, a vonkajšou, ochrannou vrstvou zloženou z polyméru vhodného na perorálne podávanie. Opísané granulky umožňujú, po naplnení do želatínových toboliek v dávke á 250 mg, dosiahnuť pri podávaní raz za deň terapeuticky účinné hladiny kyseliny fenofibrovej. Európska patentová prihláška č. 0 256 933, podaná v roku 1987 prihlasovateľom ETHYPHARM, predstavuje galenickú formu podporujúcu najmä intestinálnu absorbciu fenofibrátu. Takisto aj táto forma obsahuje granuly zložené z neutrálneho jadra, strednej fenofibrovej a vonkajšej ochrannej vrstvy, ale s tým Charakteristickým rozdielom, že v týchto granulách je fenofibrát prítomný vo forme kryštálických čiastočiek s veľkosťou do 50 m, výhodne s veľkosťou 10 m.Francúzska patentová prihláška č. 88 02359, podaná v roku 1988 prihlasovateľom FOURNIER INNOVATION ET SYNERGIE, predstavuje, vo svojej časti, terapeutickú zmes vo forme želatínových toboliek dávkovaných á 200 mg fenofibrátu, ktorá obsahuje komikronizovaný fenotíbrát a pevný surfaktant. Táto terapeutická zmes, uvedená na francúzsky trh v roku 1991 pod názvom L 1 PANTHYL® 200 Micronisé, nepochybne predstavuje výrazný pokrok. Vedecké štúdie ukázali, že z hľadiska biologickej kinetiky zodpovedá takáto želatínová tobolka (L 1 PANTHYL® 200 Micronisé) želatinovej tobolke L 1 PANTHYL® 300(GUlCHARD a LEVY-PRADES SAURON, J. Int. Med.,1991, 48 - 50), rovnako je želatínová tobolka L 1 PANTHYL® 200 Micronise ekvivalentom 3 želatínových toboliek L 1 PANTHYL® 100 (Laboratoires FOURNIER, LIPANTHYL,Documentation scientifique et technique destinée aux Pharmaciens des Hôpitaux et des Etablissements de soins(Vedecká a technická dokumentácia určená Iekárnikam v nemocniciach a zdravotníckych zariadeniach, 1992).Navyše BRODIE akol. (Arzneimittel Forschung, 1976,26, 896 - 901) ukázali, že podávanie fenofibrátu, ktorého molekula je lipoñlná, v slnečnicovom oleji umožňuje takmer kompletnú intestinálnu absorbciu účinnej látky na rozdiel od podávania fenofibrátu v pevnej forme. Zistilo sa však, že slnečnicový olej nie je vhodný ako rozpúšťadlo na výrobu liekov. Rozpustenie potrebnej dávky fenofibrátu by si vyžiadalo pomeme veľký objem oleja, rádovo 5 ml, čo neumožňuje výrobu toboliek s rozmermi prijateľnými pre pacientov.V medzinárodnej patentovej prihláške W 0 96/21439,podanej V roku 1996, ktorej prihlasovateľom je GALEPHAR PR., bola navrhovaná priprava lieku vo forme želatínových toboliek naplnených zmesou obsahujúcou fenoñbrát rozpustený v polyglykozylovaných glyceridoch,ako sú napr. zmesi esterov glycerolu a mastných kyselín alebo esterov polyetylénglykolov a mastných kyselín. Ako je uvedené v tejto patentovej prihláške, 3 želatínová tobolky takéhoto prípravku, dávkované á 67 mg fenoñbrátu by boli biologicky ekvivalentné 3 želatinovým tobolkám L 1 PANTHYL® 100 a zároveň jedna želatínová tobolka s 200 mg dávkou fenoñbrátu takéhoto prípravku by bola biologicky ekvivalentná jednej želatínovej tobolke L 1 PANTHYL® 200 Micronisé.Paralelne vo francúzskej patentovej prihláške č. 95 09142 podanej v roku 1995 prihlasovateľom CL PHARMAbolo navrhované vylepšenie rozpustnosti fenofibrátu a tým aj jeho biologickej dostupnosti podávaním vo forme mäkkých toboliek, v ktorých by bol fenoñbrát rozpustený v neiónovom a amñfilnom surfaktante, konkrétne v dietylénglykolmonoetyléteri. Táto galenická forma umožňuje pri dennom podávaní 100 mg fenoñbrátu dosiahnut terapeuticky účinne plazmatické koncentrácie kyseliny fenofibrovej. Náklady na výrobu takýchto toboliek však značne limitujú výhody ich prípadného použitia.V kontexte svojej výskumnej práce zaoberajúcej sa zvýšením biologickej dostupnosti fenofibrátu však autori pozorovali prekvapivú skutočnosť. Zistili, že je možné získať galenicke formy V pevnom skupenstve, ktoré zabezpečujú oveľa vyššíu biologickú dostupnosť fenoñbrátu pri perorálnom podávaní ako vykazujú V súčasnosti dostupné fenofibrátové farmaceutické zmesi. To znamená, že umožňujú získať rovnaký terapeutický prínos pri použití podstatne nižších dávok účinnej látky, a to podrobením mikronizovaného fenoñbrátu granulačnému procesu v prítomnosti kvapalného média obsahujúceho vodu, alkohol miešateľný s vodou a surfaktant, pričom takto pripravený materiál sa následne vysuší.Podstatou predkladaného vynálezu je preto spôsob prípravy galenickej formy obsahujúcej ako účinnú látku fenoñbrát, pričom tento spôsob je charakterizovaný tým, že spočíva v mikronizácii fenoñbrátu, granulácii mikronizovaného fenofibrátu v prítomnosti kvapalného média obsahujúceho surfaktant, vodu a alkohol miešateľný s vodou, a vysušení takto získaného granulovaného materiálu.Podstata vynálezu v súlade s prvým nárokom tohto spôsobu spočíva ďalej v tom, že vynález zahŕňa pridanie jednej alebo viacerých pomocných látok pred granulačným krokom a/alebo po prebehnutí granulačného kroku, pričom táto/tieto pomocné látky môžu byť spojivá, riedidlá, rozvolňovadlá, lubrikačné zložky, klzadlá, farbivá, modifikátory vône konvenčne používané na prípravu pevných galenických foriem.Takže napríklad mikronizovaný fenofibrát môže byť pred granuláciou zmiešaný s jedným alebo viacerými spojivami ako napr. škrob, preželatinizovaný škrob, cukry(laktóza, glukóza, dextróza a pod), polyvinylpyrrolidinon,metylcelulóza, etylcelulóza, karboxymetylcelulóza alebo mikrokrýštalická celulóza, a/alebo s jedným alebo viacerými riedidlami, ako je napr. laktóza, kaolín, manitol,škrob, chlorid sodný, fosforečnan vápenatý, a/alebo s jedným alebo viacerými dezitegračnými zložkami - škrobom,nátriumkarboxymetylovým škrobom, kriedou, karboxymetylcelulózou alebo kyselinou algínovou. Môže sa ukázať výhodné pridat po vysušení ku granulovanému materiálu jednu alebo viac lubrikačných látok, ako sú napr. stearan horečnatý, stearan vápenatý alebo masteneąrškroby, celulózu a jej deriváty a/alebo jeden alebo viac klzadiel - koloidný kremeň, stearan horečnatý, nátriumltarboxymetylový škrob, fosforečnan vápenatý, granulovaný manitol alebo mikrokryštalický druh celulózy, a/alebo jedno alebo viac farbív alebo modifikátorov vône, v závislosti od žiadanej konzistencie galenickej formy, ako aj predpokladaného spracovania (plnenie do želatínových toboliek, lisovanie do tabliet a pod.).Podstata vynálezu V súlade s ďalším nárokom predmetného spôsobu spočíva v tom, že vynález okrem toho zahŕňa úpravu veľkosti častíc granulátu po jeho vysušení a pred prípadným zmiešaním s jednou alebo viacerými pomocný mi látkami. Úprava veľkosti častíc granulátu sa vykoná za vhodných podmienok, ktoré umožnia odstránenie všetkých granúl s veľkosťou rovnajúcou sa alebo väčšou ako 150 run.V súlade s ďalším výhodným nárokom predmetného spôsobu podstata vynálezu ďalej spočíva v tom, že fenoñbrat sa mikronizuje vo forme prášku, ktorého čiastočky majú homogénnu veľkosť nie väčšiu ako 10 m, výhodne medzi 5 až 10 m.V súlade s ďalším výhodným nárokom predmetného spôsobu podstata vynálezu spočíva v tom, že čiastočky vznikajúce mikronizáciou fenoñbrátu by mali mat memú plochu povrchu medzi 0,7 až 1,6 mZ/g, výhodne okolo hodnoty l mZ/g.Vynálezcovia pozorovali, ale bez toho, aby boli schopní svoje pozorovanie odôvodniť, že pri mikronizácii fenofibrátu za rovnakých podmienok vznikajú čiastočky s rôznou memou plochou povrchu v závislosti od spôsobu výroby, ktorým bol mikronizovaný fenofibrát pripravovaný, a to pri identických fyzikálnych vlastnostiach hustota, pórovitost (meraná ako priemer pórov od l do 100 nm), teplota topenia, neprítomnost polymorfizmu, kryštalický systém. Tento rozdiel vo vlastnej memej ploche povrchu koreluje smemou excitačnou energiou, ktorá je takisto rozdielna, ale v menšej miere Gednotlivé memé excitačne energie vyjadrené v J/kg sa líšia cca o 10 - 20 ). Navyše vynálezcovia zistili, že kým zvlhčiteľnost fenofibrátových čiastočiek alebo zmesi fenofibrát/pomocná látka kvapalnýrn médiom počas granulácie (na zvhlčiteľnosti závisí úspech granulačného procesu a tým aj kvalita získaného granulátu) je vyššia v prítomnosti alkoholu v médiu, tento efekt je ešte výraznejší, ak fenofibrátové čiastočky majú memú plochu povrchu medzi 0,7 až 1,6 mZ/g, výhodne okolo hodnoty l mz/g.Podľa vynálezu je surfaktant prítomný v kvapalnom médiu používanom pri granulácii v molárnej koncentrácii,ktorá sa pohybuje od 0,1 do l, výhodne medzi 0,2 až 0,5,pričom pomer medzi objemom vody a alkoholu v tom istom médiu by sa mal pohybovať medzi 0,25 až 4, výhodne medzi 0,5 až 2. Objemový pomer voda/alkohol sa výhodne zvolí podľa memej plochy povrchu čiastočiek vznikajúcich pri mikronizácii fenofibrátu. Zistilo sa, že na dosiahnutie granulácie určitej kvality je vo všeobecnosti potrebné použit objemový pomer voda/alkohol, ktorý je o to vyšší, čím je vyššia merná plocha povrchu fenofibrátových čiastočiek. Naopak, čím je memá plocha povrchu čiastočiek nižšia,tým nižší musí byt aj uvedený objemový pomer.V súlade s ďalším výhodným nárokom predmetného spôsobu je podstata vynálezu v tom, že sa hmotnost kvapalného média použitého pri granulácii pohybuje medzi 5 až 70 , výhodne medzi 15 až 50 hmomosti fenofibrátových čiastočiek alebo zmesi fenoíibrátových čiastočiek a pomocnej látky, podrobených granulácii.Najvhodnejšie je, ak sa ako surfaktant použije laurylsulfát sodný a ako alkohol miešateľný s vodou etanol. V spôsobe prípravy podľa vynálezu možno však použit aj ine surfaktanty, ako napr. dioktylsulfojantáran sodný, dodecylbenzénsulfónan sodný, halidy kvartémych zlúčenín amoniaku, polysorbátý a étery alifatických alkoholov a polyetylénglykolu. V spôsobe podľa predmetného vynálezu možno ako alkohol miešateľný s vodou použit aj napr. izopropanol.Podľa obzvlášť výhodného nároku predmetného spôsobu podstata vynálezu spočíva v prvom kroku v mikronizácii fenoñbrátu, potom v zmiešaní mikronizovaného fenofibrátu s jedným alebo viacerými spojivami a/alebo riedidlami a/alebo rozvolňovadlami následne v príprave kvapalného média určeného na uskutočnenie granulácie, a to rozpuste SK 284950 B 6ním laurylsulfátu sodného V roztoku vody a alkoholu potom v granulovaní zmesi získanej zmiešaním mikronizovaného fenoñbrátu s jedným alebo viacerými spojivami a/alebo riedidlami a/alebo rozvolňovadlami V prítomnosti opísaného kvapalného média potom nasleduje vysušenie takto získaného granulátu, úprava veľkosti častíc takto získaného granulátu a nasleduje zrniešanie takto získaného granulátu s jedným alebo viacerými lubrikačnými látkami a/alebo kĺzadlarni a/alebo farbivami a/alebo modiñkátonni vone.Spôsob prípravy galenickej formy, ktorá je predmetom predkladanćho Vynálezu má mnoho výhod. Spôsob umožňuje výrobu galenickej fomiy fenoñbrátu s vysokou biologickou dostupnosťou fenoñbrátu a tým aj redukciu dávky fenofibrátu potrebnej na dosiahnutie terapeutického efektu v porovnaní so v súčasnosti odporúčanými dávkovacími režimami (ako bude demonštrované neskôr). Výhodou je takisto aj to, že zakomponovaním surfaktantu priamo do kvapalného média využívaného pri granulácii fenoñbrátu,obsahuje predmetný spôsob o jeden krok menej ako iné, V súčasnosti používané spôsoby výroby fenoñbrátových pripravkov. To umožňuje lepšiu reprodukovateľnost výrobných sérií a značné úspory výrobných nákladov. Na dôvažok, predmetný postup nevyžaduje špeciálne prístroje a možno ho ľahko realizovať pomocou zariadení, ktoré sú bežne dostupné v laboratóriách vybavených na pripravu liekov v pevnej forme, najmä na granuláciu účinných látok V kvapalnom médiu.Podstatou predkladaněho vynálezu je aj použitie liečiva, obsahujúceho účinné množstvo galenickej formy získanej už deñnovaným spôsobom, na perorálne podávanie.Vynález zahŕňa aj uprednostňovane použitie konkrétnej formy liečiva, vyrábaného vo forme želatínových toboliek,výhodne vyrobených zo želatíny. Za takýchto podmienok môže byt pripravené spôsobom pozostávajúcim z plnenia želatínových toboliek vhodnej veľkosti vopred určeným množstvom galenickej formy podľa predmetného vynálezu.Ako variant však možno pripraviť aj liek v podobe neobalovaných alebo obalovaných (filmom pokrytých) tabliet. Tieto sa pripravia lisovaním galenickej formy pripravenej podľa predmetného vynálezu. Podľa potreby sa tablety získané lisovaním galenickej formy potiahnu filmom.Ako ďalšiu konkrétnu formu použitia získaného liečiva vynález zahŕňa fenoñbrátovú dávku á 100 až 200 mg na terapeutickú jednotku podávanú raz denne.Podstatou predkladaného vynálezu je taktiež použitie kvapalného média obsahujúceho surfaktant, vodu a alkohol miešateľný s vodou na vykonanie granulácie fenoñbrátu alebo zmesi obsahujúcej fenofrbrát a jednu alebo viac pomocných látok.Podstatou predkladaného vynálezu je tiež použitie fenofibrátových čiastočiek, majúcich memú plochu povrchu medzi 0,7 až 1,6 mz/g na prípravu liečiva určeného na perorálne podávanie.Podstatou vynálezu je napokon aj použitie fenofibrátových čiastočiek s memou plochou povrchu Výhodne okolo l.Prehľad obrázkov na výkrese Na obr. je znázomený graf, ilustrujúci stredné plazma tické koncentrácie kyseliny fenoñbrovej, vyjadrené V g/ml plazmy.Okrem predchádzajúcich nárokov vynález taktiež zahŕňa iné charakteristiky, ktoré vyplynú z ďalšieho opisu, ktorý sa zaoberá príkladmi prípravy liekov v súlade s predmetným vynálezom, príkladmi demonštrujúcimi ich farmakokinetiku, ako aj z obr. 1, na ktorom sú znázomené stredné plazmatické koncentrácie kyseliny fenoñbrovej vyjadrené v g/ml plazmy. Hodnoty boli získané od zdravých probandov po podaní lieku V súlade s predmetným vynálezom(20 minút po štandardných raňajkách) vo forme želatínovej tobolky s 200 mg dávkou fenofibrátu (o) alebo po podaní 3 želatínových toboliek SECALIP® 100 (A) za rovnakých podmienok.Malo by však byt zrejmé, že tieto pnklady sú uvedené len na ilustráciu predmetu vynálezu a nemali by žiadnym spôsobom obmedzovať jeho rozsah.Príklad 1 Príprava lieku dodávaného vo forme želatínových toboliek obsahujúcich 150 mg fenofibrátu.Želatínové tobolky sú pripravené tak, aby každá z nich mala nasledovné kvantitativne a kvalitatívne zloženie fenofibrát 150,0 mg(memá plocha povrchu po mikronizácii 0,30 . 0,35 mZ/g)monohydrát laktózy 25,9 mg mikrokryštalická celulóza 13,5 mg povidon 5,2 mg nátriumlcarboxymetylový škrob 16,8 mg laurylsulfát sodný 4,5 mg stearan horečnatý 2,2 mgpričom príprava bola vykonaná týmto spôsobom- fenoñbrát sa mikronizuje V air-jet prístroji (prístroji so vzduchovou dýzou) tak, aby sa získal prášok obsahujúci častice s homogénnou veľkosťou 5 - 10 m a ktorého merná plocha povrchu, meraná konvečnou BET plynovou adsorbčnou technikou (ADSORPT ION SURFA CE AREA AND POROSITY, 1982, S. J. GREGG a K. S. W. SING,ACADEMIC PRESS) je medzi 0,80 a 0,85 mz/g- tento prášok sa zmieša s monohydrátom laktózy, povidonom, mikrokryštalickou celulózou a 2/3 (podľa hmotnosti) nátriumkarboxymetylového škrobu- granulácia vzniknutej zmesi sa vykoná V prítomnosti roztoku vody a alkoholu (destilovaná voda/etanol, 60/40 v/v),pričom hmotnost roztoku predstavuje 23 hmotnosti použitej zmesi. Zmes alkoholu a vody obsahuje 0,23 mol/liter laurylsulfátu sodného- takto získané granuly sa Vystavia sušeniu pod 10 hodín pri teplote 55 °C a následne sa vyselektujú podľa veľkostí tak,aby zostali len granuly menšie alebo rovnajúce sa 150 m- stearan horečnatý a zvyšok nátriumkarboxymetylového škrobu sa pridajú ku granuliam, všetko sa mieša, až kým nevznikne homogénny prášok a- práškom sa naplnia Želatínové tobolky veľkosti č. l, tak aby každá tobolka obsahovala 218,2 mg prášku.Príklad 2 Príprava lieku v podobe želatínových toboliek obsahujúcich 200 mg fenotibrátu.Želatínové tobolky sú pripravené tak, aby každá z nich mala nasledujúce kvantitatívne a kvalitatívne zloženiemonohydrát laktózy 50 mg povidon 7 mg preželatinizovaný škrob 30 mg laurylsulfát sodný 6 mg stearan horečnatý 4,5 mg bezvodý koloídný kremeň 1,5 mgpričom priprava bola vykonaná týmto spôsobom- fenofibrát sa mikronizuje v air-jet prístroji (prístroji so vzduchovou dýzou) tak, aby sa získal prášok obsahujúci častice s homogénnou veľkosťou 5 - 10 m a ktorého merná plocha povrchu, meraná konvečnou BET plynovou adsorbčnou technikou je od 1,38 do 1,50 mZ/g- takto získaný prášok sa zmieša s monohydrátom laktózy,povidonom a preželatinizovaným škrobom- granulácia vzniknutej zmesi sa vykoná v prítomnosti roztoku vody a alkoholu (destilovaná voda/etanol, 60/40, v/v),pričom hmotnosť roztoku predstavuje 17 hmotnosti použitej zmesi. Roztok alkoholu a vody obsahuje 0,38 mol/liter laurylsulfátu sodného- takto získané granuly sa vysušia a vyselektujú podľa veľkosti, ako je opísané v príklade l- ku granuliam sa pridá stearan horečnatý a bezvodý koloidný kremeň, všetko sa mieša, až kým nevzníkne homogénny prášok- práškom sa naplnía želatínové tobolky veľkostí č. l, tak aby každá tobolka obsahovala 299 mg prášku.Príklad 3 Farmakokinetická štúdia lieku podľa predmetného vynálezuZvýšená biologická dostupnosť fenofibrátu pri podaní v galenickej forme pripravenej podľa predmetného vynálezu bola potvrdená vedeckou štúdiou, ktorá porovnávala farmakokinetický profil lieku pripraveného podľa predmetného vynálezu - t. j. lieku obsahujúceho galeníckú formu pripravenú podľa predmetného vynálezu - s profilom referečného lieku obsahujúceho fenoñbrát, v tomto prípade prípravku SECALIP® 100, ktorý, ako bolo uvedené,nahradil po roku 1991 na francúzskom trhu prípravok LIPANTHYL® 100.V rámci tejto cross-over klinickej štúdie bolo vyšetrených 18 zdravých dobrovoľníkov vo veku od 21 do 31 rokov, ktorým bola per os podaná l želatínová tobolka obsahujúca 200 mg fenofibrátu pripraveného podľa postupu uvedeného v príklade 2 (ďalej uvádzané ako terapia A) a 3 želatínové tobolky SECALIP® 100 V jednej dávke (ďalej uvádzané ako terapia B).Poradie terapií (t. j. či proband najprv podstúpil terapiu A a potom terapiu B alebo naopak) bolo určené náhodným výberom. Medzi terapiami bol dodržaný odstup 14 dní, aby sa do termínu druhej terapie zabezpečila spoľahlivá eliminácia kyseliny fenofibrovej z prvej terapie.Vo všetkých prípadoch boli tobolky podávané 20 minút po štandardných raňajkách. Vzorky krvi na vyšetrenie plazmatickej hladiny kyseliny fenoñbrovej boli odobrané pred podaním lieku a potom l, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24,36, 48, 72, 96 a 120 hodín po podaní lieku. Po okamžitom scentrifugovaní vzorky bola odseparovaná plazma a vzorka bola uložená pri teplote -20 °C až do stanovenia plazmatickej hladiny kyseliny fenotibrovej. Stanovenie bolo vykonané metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatograŕie.Pri všetkých probandoch boli pre každú terapiu zvlášť stanovené tieto farmakokinetické parametre- maximálna dosiahnutá plazmatické koncentrácia kyseliny fenofibrovej (Cmax),- čas, v ktorom bola dosiahnutá maximálna koncentrácia- plocha pod krivkou grafu znázorňujúcou plazmatickú koncentráciu kyseliny fenofibrovej ako funkciu času- plocha pod krivkou grafu znázorňujúcou plazmatíckú koncentráciu kyseliny fenoñbrovej ako funkciu času, extrapolovaná do nekonečna (AUC 0).V tabuľke l sú uvedené stredné hodnoty a štandardné odchýlky stanovených farrnakokinetických parametrov.Obr. ilustruje stredné hodnoty plazmatických koncentrácii kyseliny fenoñbrovej vyjadrené v g/ml plazmy, ktore boli stanovené počas 120 hodín po podaní liečby A (v) a po podani liečby B (A).Výsledky uvedené v tabuľke l, ako aj na obr. ukazujú,že v prípade terapie A- je na jednej strane množstvo absorbovaného fenoñbrátu oveľa vyššie. Nielenže je maximálna (peaková) koncentrácia kyseliny fenofíbrovej (CM) približne dvakrát vyššia ako v pripade terapie B (2,4-násobne podľa tabuľky l a 2,16-násobne podľa obr.), ale zároveň sú plochy pod krivkami grafu znázorñujúcimi plazmatické koncentrácie kyseliny fenoñbrovej ako funkciu času (AUCM a AUC 0) signifikantne väčšie ako hodnoty zaznamenané pri terapií B, a- na druhej strane je fenofibrát absorbovaný rovnako rýchlo ako v prípade terapie B, pretože podľa tabuľky 1 sa koncentračný peak pri terapií A dosahuje priememe o hodinu skôr ako pri terapií B. Podľa obr. sa koncentračné peaky dosahujú približne V rovnaký čas pri oboch terapiách, a to napriek tomu, že dávka fenofibrátu podávaná pri terapií A je nižšia ako množstvo podávané pri terapií B (200 mg verzus 3 x 100 Ing).Navyše, vzhľadom na to, že sa dokázalo, že z hľadiska biologickej kinetiky sú 3 želatínové tobolky SECALIP® 100 (tento prípravok nahradil prípravok LIPANTHYL® 100) ekvivalentné l želatinovej tobolke LIPANTHYL® 200 Micronisé, výsledky uvedené v tabuľke l a na obr. znamenajú, že galenická forma pripravená v súlade s predmetným vynálezom a obsahujúca 200 mg fenofibrátu zabezpečí rýchlejšiu a kompletnejšiu intestinálnu absorpciu než želatínová tobolka LIPANTHYL® 200 mg - čo je fenofibrátový preparát vykazujúci dosiaľ najlepší pomer účinnosti a dávky, Galenická forma podľa predmetného vynálezu umožňuje dosiahnutie rovnakého terapeutického efektu pri podávaní lieku raz za 24 hodín v dávke nižšej ako 200 mg.Galenická forma podľa predmetného vynálezu umožňuje prípravu liekov s nižším rizikom nežiaducich účinkov,väčším komfortom pre pacienta a tým aj lepšou Compliance pacienta pri dlhodobej liečbe fenoñbrátom.Ako je zrejmé z uvedeného, rozsah predmetného vynálezu sa netýka len, jeho implementácii, aplikácií a konkrétnych prípravkov, ktoré bolí explicítne opísané v tomto texte. Vynález zahŕňa aj všetky varianty uvedeného, s ktorými

MPK / Značky

MPK: A61K 9/48, A61K 9/16, A61K 31/21

Značky: galenických, přípravy, fenofibrátu, použitie, foriem, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-284950-sposob-pripravy-galenickych-foriem-fenofibratu-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy galenických foriem fenofibrátu a ich použitie</a>

Podobne patenty