Antitrombotická a antiaterogénna farmaceutická kompozícia obsahujúca derivát tienopyridínu a inhibítor HMG-CoA-reduktázy

Číslo patentu: 284944

Dátum: 10.02.2006

Autori: Herbert Jean-marc, Daste Georges

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutická kompozícia obsahujúca (a) tienopyridínový derivát vzorca (I), v ktorom R znamená vodík alebo alkoxykarbonylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo niektorú z jeho farmaceuticky prijateľných solí a (b) inhibítor HMG-CoA-reduktázy. Kombinácia derivátu tienopyridínu vzorca (I) a inhibítora HMG-CoA-reduktázy je vhodná na použitie pri výrobe antitrombotického a/alebo antiaterogénneho lieku.

Text

Pozerať všetko

Výnález sa týka farmaceutickej kompozície, obsahujúcej ako aktívnu zložku zmes derivátu tienopyridínu a inhibítora HMG-CoA-reduktázy.Presnejšie povedané je predmetom tohto vynálezu farmaceutické kompozícia, obsahujúca a) derivát tienopyridínu vzorca (I)/Nj ls/iv C 1(I), znamená vodík alebo alkoxýkarbonýlovú skupinu s jedným až štyrmi uhlíkmi v alkoxylovom zvyšku alebo zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ aJe známe, že deriváty tienopýridínu vzorca (l) sú silnými činidlami proti agregácii krvných doštičiek s mechanizmom pôsobenia, líšíacím sa od ostatných takých činidiel.Pozoruhodnými antitrombotickýmí činidlami sú predovšetkým 5-(2-chlórbenzýl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-c-pyridín vzorca (I), kde R znamená vodík, tu označovaný podľa DCI (Dénomination Commune Intematíonale) ako tíclopidin, používaný vo forme hýdrochloridu a metylester kyseliny ()-(S)-(x-(2-chlórfenýl)-4,5,GJ-tetrahýdrotieno 3,2-c-piridinyl-5-octovej, vzorec (l), R metoxykarbonýl, označovaný podľa DCl ako clopidogrel, používaný vo forme hýdrogensulfátu, pozri Gent a kol., Lancet 8649,l 2 l 5 - 1220 (1989), ďalej Herbert J. M. a kol., Cardiovasc. Drug Rev. l 1, 180 - 188 (1993).Teraz bolo zistené, že ak sa kombinuje derivát tienopyridínu vzorca (I) s inhibítorom HMG-CoA-reduktázý, je možne pozorovať antiaterogénnu potencializáciu účinnosti obidvoch zložiek, predovšetkým potom aktivitu aditivnu a/alebo sýnergíckú týchto dvoch aktívnych látok na proliferáciu muskulámych hladkých buniek artéríi králika. Práve tak bolo zistené, že kombínovanie derivátu tienopyridínu vzorca (I) s inhibitorom HMG-CoA-reduktázy je spojené s aktivitou aditívnou a/alebo synergickou týchto dvoch účinných zložiek s použitím zvieracieho modelu s aneriálnou trombózou, z čoho je možné usudzovať, že ide o antitrombotickú účinnosť, použiteľnú klinicky ako preventívnu alebo liečebnú.Podľa tohto vynálezu sa terapeuticky účinná dávka tienopyridinového derivátu vzorca (I) alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí ako zložka a) spojí s terapeutický účinnou dávkou inhibitora HMG-CoA-reduktázy ako zložky b) na prípravu farmaceutických kompozícii, určených na liečbu alebo prevenciu aterosklerózy, post-angioplastovej restenózý alebo trombotických komplikácií,týmto spôsobom vzniknutých. V dávkovej jednotke obsahujúcej tienopyridínový derivát vzorca (I) a inhibítor HMG-CoA-reduktázy, môže kolísat terapeuticky účinnádávka zložky a od 10 do 250 mg účinnej látky, prepočítané na voľnú bázu alebo jej sol a terapeutícký účinná dávka zložky b) môže kolísat od 2 do 50 mg.Podľa tohto vynálezu sa derivát tienopyridínu vzorca(I) voli výhodne zo skupiny, ktorú tvorí tíclopidin a jeho farmaceutický prijateľné soli, predovšetkým jeho hydrochlorid a clopidogrel a jeho fannaceutický prijateľné soli,najmä zodpovedajúci hydrogensulfát. Pokiaľ je zložkou a) v dávkovej jednotke hydrochlorid ticlopidínu, potom množstvo tejto účinnej látky v dávke môže kolísat výhodne medzi 100 až 250 mg, pričom výhodným obsahom je 150,175, 200, 225 alebo 250 mg tejto látky na dávkovú jednotku.Pokiaľ je zložkou a) v dávkovej jednotke hýdrogensulfát clopidogrelu, potom podiel tejto účinnej látky v dávkovej jednotke môže kolísať výhodne medzi 10 až 75 mg(prepočítané na voľnú bázu), pričom výhodným množstvom je podiel 25, 35, 50, 65 alebo 75 mg voľnej bázý na dávkovú jednotku.Podľa tohto vynálezu je inhibítorom HMG-CoA-reduktázý látka zvolena z(i) naftalénových derivátov vzorca (Il)R 1 a R 2 znamenajú vždy hydroxylovú skupinu alebo dohromady atóm kyslíka, R 3 znamená alkylovú skupinu s jedným až desiatimi atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s tromi až desiatimi atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s dvoma až desiatimi atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylalkylovú s jedným až tromi atómami uhlíka v alkylovom zvyšku aR 4 znamená vodík, metýlovú alebo hydroxylovú skupinu,(ii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (II), pokiaľ R 1 a R 2 znamenajú hydroxylovú skupinu,(iii) derivátov indolu všeobecného vzorca (III), , O hit x CH, jCH.,R o, kde jeden zo symbolov R° a R znamená skupinu štruktúryQt mamená vodík, chlór alebo fluór alebo alkylovú skupínu s jedným až štyrmi atómamí uhlíka, alkoxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, okrem skupiny terc-butoxylovej, trifluórmetýlovú skupinu, fenoxýlovú alebo benzyloxýlovú skupinu, SK 284944 B 6Qs znamená vodík, chlór alebo íluór, fenoxylovú alebo benzyloxylovú skupinu, Q 5 znamená vodík, chlór alebo Íluór alebo metylovú, etylovú, metoxýlovú alebo etoxylovú skupinu, a druhý zo symbolov R° a R znamená primámu alebo sekundámu alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkmi,cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi uhlíkmi, benzylovú , Z-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu.Q znamená vodik, chlór alebo fluór alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atórnami uhlíka, cýkloalkylovú s tromi až šiestimi atómami uhlíka, alkoxylovú s jedným až štyrmi atómami uhlíka okrem terc-butoxylovej skupiny,ďalej trifluórmetylovú skupinu, fenoxylovú alebo benzyloxylovú, Q znamená vodík, chlór alebo fluór alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu vždy s jedným až tromi atómami uhlíka, fenoxylovú alebo benzyloxýlovú skupinu, X znamená metylénovú skupinu, etylénovú alebo 1,3-propylénovú skupinu, Q, znamená vodik alebo alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka, a to s podmienkou, že(3) Q., a Q neznamenajú súčasne trifluórrnetylovú skupinu,fenoxýlovú alebo benzyloxylovú skupinu,(5) Q a Q neznamenajú súčasne trifluórmetylovú skupinu,fenoxylovú alebo benzýloxýlovú skupinu,(iv) farmaceutický prijateľných esterov zlúčenín vzorca(v) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (III),(vi) ö-laktónu zlúčenín vzorca (III),(vii) derivátov tetrazolu vzorca (IV)Q( a Qlv znamenajú VOClÍk, halogén alebo alkylovú skupinu alebo alkoxylovú vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo tritluórmetylovú skupinu, Q 7, QT, Q a Qg znamenajú vodík, halogén alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka, Qg znamená vodík, alkylowí alebo alkoxyalkýlovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo (2-metoxyetoxy)-metylovú skupinu,(viii) farrnaceuticky prijateľných solí zlúčenín vzorca (IV),(ix) ô-laktónu zlúčenín vzorca (IV),(x) pyridínových derivátov vzorca (V)(xi) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (V),(xii) ô-laktónu zlúčenín vzorca (V),(xiii) pyrolových derivátov vzorca (VI)(xiv) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (VI),(xv) ô-laktónov zlúčenín vzorca (VI).Zlúčeniny vzorcov (II) až (VI) obsahujú najmenej dva chirálne uhlíkove atómy, zlúčeniny vzorcov (Il) až (V) môžu tiež byt vo formách cis a trans. Zlúčeninu (b) je možné zvolit medzi izomérmi zlúčenín (II) až (VI) alebo ich zmesami.Zlúčeniny vzorcov (Il) až (VI) sú opísané v literatúre. Samostatne sú potom indolové deriváty vzorca (III) opisovane v WO 84/02131, tetrazolove deriváty vzorca (IV) sú opisané V EP 658 S 50, pyridínové deriváty vzorca (V) sú opisovane v DE 4040 026 a pyrolové deriváty vzorca (VI) v EP 409 281.Deriváty naŕtalénu vzorca (II), kde R., znamená vodik alebo metylovú skupinu, sú opísané v EP 33538 alebo sa dajú pripraviť postupom uvedeným v tomto podklade alebo semisyntézou alebo v niektorých prípadoch syntézou, ako je tomu napríklad v prípade syntézy mevastatínu, pozri J. Amer. Chem. Soc. 1981, str. 6538, a taktiež 1982, str. 4251 alebo v prípade lovastatínu, pozri Tetrahedron Letters 24,1811 (l 983). Simvastatín je opísaný v EP 33538.Naftalénove deriváty vzorca (II), kde R 4 znamená hydroxylovú skupinu, sú opísané v GB 2 077 264. Medzi týmito látkami predstawje pravastatín, použitý vo forme sodnej soli, mimoriadne zaujímavú zložku (b). Obzvlášť zaujímavou kompozíciou podľa tohto vynálezu je kompozícia význačujúca sa tým, že inhibítor HMG-CoA-reduktázý je vybraný z simvastatínu, pravastatín-nátria, mevastatinu, lovastatínu, cerivastatínu, atorvastatínu, derivátu indolu vzorca (III), kde R° znamená 4-íluórfenylovú skupinu, R izopropylovú skupinu, X znamená metylénovú skupinu a Q 2, Q a Qg znamenajú vždy vodík, vo forme (E) racemickej alebo opticky aktívnej, farmaceutický vhodných solí uvedeného indolového derivátu tetrazolového derivátu vzorca (IV), kde Q, a Qy znamenajú v obidvoch prípadoch íluór, Q 7, QT, Qs a Qg znamenajú vždy vodík, vo forme (E) konfigurácie (BR), (öS) a famtaceuticky vhodných solí uvedeného tetrazolového derivátu.Pyridínové deriváty vzorca (V) vo forme (E), racemickej alebo opticky aktívnej, výhodne (BR), (SS) alebo cevastatín a ich farmaceutický prijateľné soli predstavujú ďalšiu zaujímavú zložku (b) pre farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu.ö-Laktón pyrolového derivátu vzorca (VI), známy ako atorvastatín, predstavuje taktiež zložku (b) veľmi zaujímavú z hľadiska kompozícii podľa tohto výnálezu. Podľa výhodného rozpracovania obsahujú kompozície podľa tohto výnálezu hýdrochlorid ticlopidínu ako zložku (a) a simvastatín alebo pravastatín vo forme sodnej solí ako zložku(b). Výhodne obsediujú také kompozície 100 až 250 mg hydrochloridu ticlopidínu a 10 až 40 mg simvastatínu alebo sodnej soli pravastatínu.Podľa iného výhodného aspektu tohto vynálezu obsahujú kompozícia hydrogensulfát clopigrelu ako zložku (a) a simvastatín alebo sodnú sol pravastatínu ako zložku (b). Výhodne obsahujú takéto kompozície 10 až 75 mg (prepočítané na voľnú bázu) hydrogensulfátu clopigrelu a 10 až 40 mg simvastatínu alebo sodnej soli pravastatínu.Spojenie týchto aktívnych zložiek v zmysle tohto vynálezu bolo predmetom farmakologických štúdií.Tieto štúdie bolí vykonané oproti testu proliferácie muskulámych buniek vaskulámych stien, ako sa prejaví následne deendotelizácia karotidnej artérie králikov. Krátko povedané novozélandské králiky hmotnosti 2,5 až 3 kg boli kŕmené syntetickou potravou s obsahom 2 cholesterolu a 6 arašidového oleja. Orálne dostávali zvieratká clopidogrel v dávke 5 mg/kg. Súčasne dostávali orálne simvastatín 5 mg/kg. Tieto látky boli podávané 2 dni pred poškodením endotelu a denne po dva týždne. Myointimálna proliferácia králičej karoidy bola indukovaná vysušením vzduchom použitím už skôr opísaného postupu, pozri Fishman a kol., Lab. invest. 12, 339 - 347 (1975), Herbert a kol. Q, 1171 - 1179 (1993). Intravenózne bola urobená ancstézia pentobarbital-nátriom (30 mg/kg, i.v.) a ľavá karotída bola izolovaná. Hypodermická injekčná ihla (veľkosť 27) bola vsunutá do najbližšej časti artéríe, práve tak ako do vzdialenej časti. Takto izolovaný arteriálny segment bol zbavený krvi, premytý fyziologickým sérom a endoteliálne poranenie bolo vyvolané priechodom prúdu suchého vzduchu (240 ml/min. po 5 minút). Zasunuté ihly boli potom vybrané, krvný obeh bol obnovený a rez uzavretý. 14 dní po poškodení (lézii) došlo opäť k anestézii zvieratiek(pcntabarbital-nátrium, 30 mg/kg). Segment artérie bol izolovaný, prepláchnutý fyzíologickým sérom a inkubovaný 18 hodín V 10 -nom roztoku fonnaldehydu. Potom boli arteriálne segmenty dehydratovane etanolom, vložené do parañnu, rozrezané mikrotomom a zafarbenc hematoxylíneozínom. Mediálne a vnútomé povrchy boli kvantitatívne vyhodnotené použitím kontrastnej obrazovej analýzy (Biocom imagenia 5000, Lyon, Francúzsko).Výsledky, ako sú uvedené v tabuľke l, dokazujú, že clopidogrel a simvastatín (5 mg/kg) podávané orálne denne králikom inhibujú proliferáciu voľných muskulámych buniek v dôsledku poškodenia endotelu prúdom vzduchu.Vo všetkých prípadoch bol výsledkom súčasného podávania clopidogrelu a simvastatínu synergický efekt proti proliferácíi voľných muskulámych buniek. Teda pokial boli uvedené produkty podávané spoločne, bol dosiahnutý antiproliferatívny účinok vždy vyšší v porovnaní s účinkami, ako boli pozorované pri testovaní týchto dvoch látok,podávaných oddelene.Tabuľka l - Vplyv produktov samotných a spojených v porovnaní s myointimálnou proliferáciou v dôsledku poškodenia vaskulámeho endoteluHodnoty V tabuľke sú strednými hodnotami i štandardná chyba (n 10).Ďalej bol antitrombotický účinok spojených látok podľa tohto vynálezu sledovaný testom tvorby trombu na hodvábnom vlákne na artério-vénovej bočnici, vsunutej medzi karotidnu aitériu a jugulámu vénu králika, ako to opísalUmetsu a kol., Tromb. Haemostas. § 9, 74 - 83 (1978). Boli použité novozélandské králiky hmotnosti 2,5 až 3 kg. Anestézia zvierat bola vykonaná subkutánnym podaním pentobarbital-nátria (30 mg/kg). Medzi pravú karotidnu artériu a ľavú jugulámu vénu boli vsunuté dve polyetylénové trubičky dlžky 12 cm (vnútomý priemer 0,6 mm, vonkajší priemer 0,9 mm), napojené v strednej časti dlžky 6 cm(vnútomý priemer 0,9 mm), obsahujúce hodvábne vlákno dĺžky 5 cm. Stredná časť bočnice bola potom umiestená a opät vybratá po 20 minút cirkulácie krvi bočnícou. Hmotnosť trombu na hodvábnom vlákne bola potom zistená.Rovnakým spôsobom, ako tomu bolo v prípade merania proti proliferácii voľných muskulámych buniek v dôsledku poškodenia endotelu prúdom vzduchu, bola antitrombotická účinnost clopidogrelu potenciovaná v spojitosti s simvastatínom. Za takých podmienok, práve tak ako pri porovnávaní s proliferáciou voľných muskulámych buniek bol pozorovaný významný synergícký účinok. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.Tabuľka 2 - Vplyv produktov samotných a spojených proti tvorbe arteriálneho trombu na implantovanom hodvábnom vlákne v arterio-vénove bočnici králikaHodnoty v tabuľke sú strednými hodnotami i štandardná chyba (n 5).Prípravok s obsahom tienopyridínu a inhibítora HMG-CoA-reduktázy sa formuluje do fonny farrnaceutických kompozícii, použiteľných orálne alebo parenterálne, predovšetkým potom orálne v zmesi s klasickými farmaceutickými excipientmi.Uvedené farmaceutické kompozície, predmet tohto vynálezu, sú obvykle vo forme dávkovaných jednotiek, obsahujúcich vopred určené množstvá aktívnych látok, ako to bolo spresnené. Použiteľné formy na parenterálne podávanie zahrňujú produkty lisované, želé, prášky, granuly a mikrogranuly.Pokiaľ sa pripravuje kompozícia v lisovanej forme,potom sa najskôr zmieša hlavná aktívna zložka s farmaceuticky vhodným nosičom, ako je želatína, škrob, laktóza, horečnatá soľ kyseliny stearovej, mastenec, arabská guma alebo pod. Je možné zapracovať do lisovaných produktov sacharózu a ostatné inak vhodné látky alebo je možné ich spracovať tak, že sa docieli predĺžená alebo oneskorená aktivita a tým sa účinné látky uvoľňujú vo vopred stanovenom množstve.Príprava kapsúl sa robí tak, že sa zmiešajú účinné, teda aktívne látky s rozpúšťadlom a zmesou sa plnia prázdne alebo duté kapsuly.Účinnú zložku je možné tiež upravit do formy mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo viacerými podkladmi alebo prísadami.Účinné zložky podľa tohto vynálezu je možné tiež podávať vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad s a, B, alebo x-cyklodextrínom, Z-hydroxypropyl-B-cyklodextrínom alebo metyl-B-cyklodextrínom.Pri príprave formulácií, obsahujúcich aktívne látky na farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa berie ohľad na povahu zložiek (a) a (b) v ich zmesi. Zložka (a),teda tienopyrídín sa použije výhodne vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Tak naprí SK 284944 B 6klad výhodnýrni zložkami (a) sú hydrochlorid ticlopidinu a hydrogensulfát clopidogrelu, ktore majú slabo kyslý charakter.Obvykle tienopyridíny vo forme adičných soli s farmaceuticky prijateľnými kyselinami nie sú chemicky inkompatibilné s inhibitormi HMG-CoA-reduldázy. Ale niektoré z nakoniec uvedených látok sa použijú vo forme solí alkalických kovov, ako je tomu napriklad v prípade pravastatín-nátria Je teda výhodné udržovať od seba účinne látky oddelené podľa postupov, z literatúry dobre známych, Farmaceutický prípravok, obsahujúci spolu tienopyridín a inhibítor HMG-CoA-reduktázy, môže byt upravený do formy kapsuly, priehľadnej alebo nepriehľadnej, obsahujúci dve zlisované hmoty, jednou je tienopyridin a druhou inhibítor HMG-CoA-reduktázy. Taký prípravok má svoju výhodu v tom smere, že sa použijú obidve hlavné účinné zložky vo farmaceutickej forme, priebežne používané, pričom každú účinnú zložku je možné vybrat z obalu,čo dovoľuje bezprostredne uvoľnenie dvoch aktívnych zložiek, i keď ich uvoľňovanie bolo naprogramované v líšiacich sa časoch.Inou prezentáciou je použitie kapsúl, obsahujúcich zmes mikrogranúl, z ktorých niektoré obsahujú tienopyridín a druhé uzatvárajú inhibítor HMG-CoA-reduktázy s tým, že tieto mikrogranuly je možne vybrat z kapsuly, čo dovoľuje bezprostredne alebo naprogramované uvoľnenie aktívnych látok.Farmaceutické forma, obsahujúca zmes podľa tohto vynálezu, sa môže prezentovať tiež ako kombinácia dvoch alebo troch vrstiev, presnejšie povedané ako stlačený útvar,získaný viac než jedným lisovanim. Výsledkom takej formy je výtlačok s dvoma vrstvami, ktoré sú prípadne oddelene blanou s tým, že jedna vrstva je natlačená na druhú,pričom obidve môžu byt prípadne vyfarbené inak.Inou farmaceutickou formou pre zostavu účinných látok podľa tohto vynálezu je dvojitá kapsula, ktorá pozostáva s vnútomej želatínovej kapsuly s obsahom jednej z obidvoch zložiek a vonkajšej kapsuly, obsahujúcej vnútomú kapsulu a druhú zložku. V takom prípade je výhodné, aby vnútomá kapsula obsahovala inhibítor HMG-CoA-reduktázy a vonkajšia tienopyridín. Jedna taká farmaceutické forma je opisovaná v US patentovom spise 5 310 555.V zostavách podľa tohto vynálezu obsahujú farmaceutické formy podľa tohto vynálezu výhodne 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria, 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg simvastatínu alebo 15 mg pravastatin-nátria, 200 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg símvastatínu alebo 15 mg pravastatin-nátria, 175 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg símvastatínu alebo pravastatin-nátria, 175 mg hydrochloridu ticlopidinu a 15 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria, 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg simvastatínu alebo pravastatín-nátria, 200 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria,175 mg hydrochloridu ticlopidinu a 10 mg símvastatínu alebo pravastatín- nátria. Zmesi s obsahom 250 mg hydrochloridu ticlopidinu a 20 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria sú práve tak vhodné na terapeutické účely.Podľa iných aspektov podľa tohto vynálezu obsahujú farmaceutické fomiy výhodne 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg símvastatínu alebo pravastatin-nátria,81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria, 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg símvastatínu alebo pravastatin-nátria, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg símvastatínu alebo pravastatin-nátria, 62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria,62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 15 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria, 93,75 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg símvastatínu alebo pravastatin-nátria,87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg simvastatinu alebo pravastatin-nátria, 81,25 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria,62,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 10 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria. Zmesi obsahujúce 87,5 mg hydrogensulfátu clopidogrelu a 20 mg símvastatínu alebo pravastatín-nátria sú práve tak vhodné na terapeutické účely.Farmaceutické kompozícíe podľa tohto vynálezu sú predovšetkým indikovaná pri patologických stavoch, ako sú ťažkosti kardiovaskulámeho alebo cerebrovaskulámeho systému, ako sú tromboembolické ťažkosti v spojitosti s aterosklerózou alebo cukrovkou, ako je nestabilná angina,mozgová príhoda, restenóza po angioplastíke, endarterektómia alebo vloženie kovových endovaskulámych protéz,retrombóza po trombolýze, infarkt, demencia ischemického pôvodu, arteriálne periféme ochorenie, hemodialýza, aurikuláma fibrilácia alebo použitie vaskulámych protéz, aortokoronámych premosteni.hydrochlorid ticlopidinu 200,00 mg mikrokryštalická celulóza 69,88 mg modifikovaný kukuričný škrob 31,20 mg polyvidón 6,24 mg kyselina citrónová 3,12 mg kyselina stearová 0,78 mghorečnatá soľ kyseliny stearovej 0,78 mgsimvastatín 20,00 mg butylhydroxyanisol 0,04 mg kyselina askorbová 5,00 mg kyselina citrónová 2,50 mg mikrokryštalická celulóza 10,00 mg predželatinovaný kukuričný škrob 20,00 mg laktóza 141,50 mg horečnatá soľ kyseliny stearovej 1,00 mg metylhydroxypropylcelulóza 1,65 mg hydroxypropylcelulóza 1,65 mg oxid titaničitý 1,50 mg mastenec 0,60 mg žltý oxid železitý 0,092 mg červený oxid železitý 0,023 mgPripravia sa granuly ticlopidinu granulovanim za vlhka,pripravia sa granuly símvastatínu granulovaním za vlhka,obidva druhy granúl sa stlačia lisom, dovoľujúcim výrobu dvoch stlačených vrstiev.

MPK / Značky

MPK: A61P 7/00, A61K 31/435, A61K 31/44, A61P 9/00

Značky: kompozícia, antiaterogénna, farmaceutická, obsahujúca, hmg-coa-reduktázy, tienopyridínu, antitrombotická, derivát, inhibitor

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-284944-antitromboticka-a-antiaterogenna-farmaceuticka-kompozicia-obsahujuca-derivat-tienopyridinu-a-inhibitor-hmg-coa-reduktazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Antitrombotická a antiaterogénna farmaceutická kompozícia obsahujúca derivát tienopyridínu a inhibítor HMG-CoA-reduktázy</a>

Podobne patenty