Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón, použitie kyslých prísad na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii v týchto farmaceutických prípravkoch a spôsob ich prípravy

Číslo patentu: 284916

Dátum: 19.01.2006

Autori: Reichel Christine, Bonnacker Ingo, Köhn Hartmut, Kristen Gerhard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinové adičné soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvách, ktoré navyše obsahujú vhodné množstvo najmenej jednej fyziologicky znesiteľnej vo vode rozpustnej kyslej prísady na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii, pričom v pevných farmaceutických prípravkoch je molárny pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu 1,02 : 1 až 10 : 1, pričom podiel kyslých prísad neprekračuje 50 % hmotnostných prípravku a kvapalné farmaceutické prípravky predstavujú vodné roztoky, ktorých hodnota pH je v rozsahu 2,5 až 4,5.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka pevných a kvapalných farmaceutických prípravkov s cilansetrónom ako účinnou látkou, obsahujúcich dostačujúce množstvo fyziologicky znesiteľných, vo vode rozpustných kyslých prísad, stabilizujúcich cilansetrón proti racemizácii. Ďalej sa vynález týka použitia týchto kyslých prísad na stabilizovanie cilansetrónu proti racemizácii vo farmaceutických prípravkoch a spôsobu prípravy týchto prípravkov.Cilansetrón je genetické označenie pre R-(-)5,6,9,l 0-tetrahydro-1 0(2-metyl-imidazol- l -yl)metyl-4 l-l-pyrido 3,2,l-jkkarbazol-l 1(8 H)-on, ktorý je známy z EP-B 0 297 651. Zlúčenina môže byt pripravená známym spôsobom postupom uvedeným v tomto patente alebo postupom analogickým. Ďalej je z dokumentu EP-A 0 768 309 známy postup pre enantioméme čiste získavanie cilansetrónu. Cilansetrón má 5 HT-antagonistické vlastnosti a je použiteľný ako farmaceutická účinná látka. Z EP-B O 601 345 je známe použitie cilansetrónu na liečenie chorôb dolných zaživacich ciest.Cilansetrón je opticky aktívna zlúčenina. Vo farmaceutických prípravkoch môže cilansetrón počas doby, predovšetkým pri otvorenom skladovaní, vplyvom okolitého prostredia čiastočne racemizovať, takže potom sa môžu vo farrnaceutických prípravkoch vedľa cilasterónu vyskytovať tiež jeho optické izoméry. Pre farmaceutické prípravky je však žiaduce, aby sa v nich obsiahnutá látka vyskytovala v ďalekosiahlo nemennej, jednotvárnej forme.Základom pre predložený vynález je preto úloha poskytnúť kvapalné a pevné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinová adičné soli, v ktorých je cilansetrón stabilizovaný proti racemizácii.Predmetom vynálezu sú pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinové adičně soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvách, ktoré navyše obsahujú vhodne množstvo najmenej jednej fyziologicky znesiteľnej vo vode rozpustnej kyslej prísady na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii, pričom v pevných farmaceutických prípravkoch je molárny pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu 1,02 1 až 10 l, pričom podiel kyslých prísad neprekračuje 50 hmotnostných prípravku a kvapalné farmaceutické prípravky predstavujú vodné roztoky, ktorých hodnota pH je v rozsahu 2,5 až 4,5.Cilansetrón a jeho fyziologicky znesiteľné adičné soli sa proti racemizácii podľa vynálezu stabilizujú. Ako kyselinové adičné soli sú vhodne soli cilansetrónu s anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou sírovou alebo s kyselinami halogénovodikovými, najmä s kyselinou chlorovodíkovou alebo s fyziologicky znesiteľnými organickými kyselinami. Výhodne sa ako kyselinová adičná sol používa cilansetrónhydrochlorid, ktorý sa v pevnej forme vyskytuje ako monohydrát.Na stabilizáciu cilansetrónu alebo jeho kyselinových adičných solí proti racemizácii v pevných alebo kvapalných farmaceutických prípravkoch sú ako fyziologicky znesiteľ ne vo vode rozpustné kyslé prísady vhodné jedno- alebo viacsýtne organické kyseliny s 2 až 12 uhlíkovýmí atómami a prvou pKS hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8, kyslé soli viacsýtnych uvedených organických kyselín a kyslé soli viacsýtnych anorganických kyselín s prvou použitelnou pKs hodnotou v rozsahu 1,5 až 7,5, ako aj zmesi týchto zlúčenín. V pevných fannaceutických prípravkoch sa používajú pevne vo vode rozpustne kyslé prísady. V kvapalných farmaceutických prípravkoch môžu byt použité pevné alebo kvapalné vo vode rozpustné kyslé prísady.Ako pevne kyslé prísady môžu byt napr. použité kyselina malonová, kyselina mandľová, kyselina šťaveľová, kyselina mliečna, kyselina laktobionová, kyselina fumarová,kyselina maleinová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová alebo fyziologicky znesiteľné kyslé soli týchto kyselín. Do úvahy prichádzajú tiež kyslé soli anorganických kyselín, napr. kyslé soli kyseliny fosforečnej alebo kyseliny sírovej a zmesi týchto zlúčenin, výhodné kyslé soli kyseliny fosforečnej ako fyziologicky znesiteľne dihydrogenfosforečnany. Okrem menovaných pevných kyslých prísad môžu byt v kvapalných farmaceutických prípravkoch tiež použite fyziologicky znesiteľné kvapalné organické kyseliny, napr. kyselina octová.Ako kyslé soli viacsýtnych kyselín prichádzajú do úvahy fyziologicky znesiteľné soli alkalíckých kovov alebo kovov alkalíckých zemín, najmä sodné, draselné alebo vápenaté soli, alebo soli amónne.Fannaceutické prípravky cilansetrónu v zmysle tohto vynálezu obsahujú cilansetrón v obvyklých farmaceutický účinných množstvách. Napriklad môžu pevne farmaceutické prípravky cilansetrón v množstvách 10 mg až 250 mg na gram prípravku, zatiaľ čo kvapalné prípravky obvykle obsahujú cilansetrón v množstvách od 1 mg do 10 mg na mililiter prípravku.Podľa vynálezu stabilizované prípravky obsahujú výhodne kyselinove adične soli cilansetrónu, najmä cilansetrónhydrochlorid. Ukazuje sa, že množstvo kyselín, potrebných na tvorbu kyselinových adičných solí cilansetrónu,samých osebe obvykle samo nestačí, aby cilansetrón bol proti racemizácii účinne chránený. Farmaceutické prípravky preto obsahujú kyseliny a prídavné kysle prísady ako vo vode rozpustne kysclinové zložky, potrebne na tvorbu kyselinových adičných solí cilansetrónu. Až zložením farmaceutického prípravku podľa vynálezu s fyziologicky znesiteľnou vo vode rozpusmou kyslou prísadou sa dosiahne uspokojujúca stabilizácia cilansetrónu proti racemizácii.Pokial sú v pevných fannaceutických prípravkoch ako kyslé prísady použite organické kyseliny s prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8, mal by byt molárny pomer vo vode rozpustných kyslých zložiek k cilansetrónu v rozsahu 1,02 1 až 5,0 1, výhodne v rozsahu 1,15 1 až 3,0 l. Pokiaľje k dispozícii kyselinová adičná soľ cilansetrónu, je zodpovedajúca čast kyselinového obsahu prípravku dodavaná kyselinovou adičnou soľou k dispozícii existujúceho kyselinového obsahu. V pevných zloženiach farmaceutických prípravkov kyselinových adičných solí cilansetrónu je preto molámy pomer pridaných vo vode rozpusmých kyslých prísad kyselinových adičných solí cilansetrónu výhodne v rozsahu 0,15 l až 2,0 1, Tak je napríklad cilansetrón účinne stabilizovaný proti racemizácii v obvyklých 150 mg tabletách s monohydrátom cilansetrónhydrochloridu v množstve 4,68 mg obsahom kyseliny citrónovej 0,05 mg až 10 mg, výhodne 0,3 mg až 4,0 mg. V pevných farmaceutických je výhodné použitie pevných organických kyselín s prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8 prípravkoch. Môže byt použitá najmä kyselina a/alebo kyselina citrónová.Pokiaľ v pevných farmaceutických prípravkoch sú použité kyslé prísady s vyššou hodnotou pKs, napríklad v rozsahu 4,8 až 7,5, mal by molámy pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu účelne byt vrozsahu 4 l až 10 l, výhodne vrozsahu 5 l až 8 l. Také použitie týchto slabších kyslých prísad v pevných farmaceutických prípravkoch cilansetrónu môže spôsobiť badateľnú stabilizáciu účinnej látky proti racemizácíi, najmä za prístupu vlhkosti.Pokiaľ pevné farmaceutické prípravky obsahujú kyselinové adičné soli cilansetrónu, je cilansetrón v týchto prípravkoch o to stabilnejší proti racemízácii, o čo vyšší je obsah kyselinových adičných solí cilansetrónu v uvažovanom prípravku.V závislosti od obsahu kyselinovej adičnej soli cilansetrónu v pevnom prípravku môžu preto v uvedenom rozsahu množstva byt pridané vyššie alebo nižšie rrmožstvo kyslých prísad. Tak môže byť napríklad tiež v pevných prípravkoch s vyšším obsahom kyselinových adičných solí cilansetrónu,napriklad V tablelkách s hmotnosťou l 50 mg s obsahom 18,72 monohydrátu cilansetrónhydrochloridu, prídavkom kyslej prísady dosiahnutá ešte ďalšia stabilizácia účinnej látky proti racemizácii.Aby bola zaistená dobrá spracovateľnosť zmesí, napríklad dobrá lisovateľnosť do tabletiek, nemal by podiel kyslých prísad prekročiť celkovo 50 hmotnostných pevných prípravkov.Výhodné sú podľa vynálezu také pevné prípravky, ktorých rozpustením v 2500 násobnom hmotnostnom nmožstve vody, týkajúce sa množstva cilansetrónu obsiahnutého v prípravku, má mať vzniknutý vodný roztok alebo suspenzia hodnotu pH 2,5 až 4,5, výhodne 3,0 až 4,0. Tak sa dostanú napríklad hodnoty pH od 3,8 do 4,0, pokial sa obvyklé tabletky s hmotnosťou 150 mg a s obsahom cilansetrónu 4 mg so zložením podľa vynálezu l až 4, uvedeného v tabuľke 1, nechajú rozpadnút v 10,0 ml vody a po úplnom rozpustení vo vode rozpustných zložiek sa hodnota pH stanoví známym spôsobom. Napriek tomu sa dostávajú hodnoty pH 5,0 až 5,3, ak miesto tabletiek l až 4 podľa vynálezu sa za rovnakých podmienok skúmajú nestabilizované porovnávacie zloženia, napríklad tabletky la až 4 a z tabuľky l.Aby bol cilansetrón V pevnom farmaceutíckom prípravku stabilizovaný proti racemizácii, je väčšinou postačujúci celkový obsah vo vode rozpustných kyselinových zložiek 5.105 mol až 2,5.lO 4 mol, výhodne 6.105 mol až 8.10 mol na gram pevného prípravku. Vyšší obsah kyslých prísad je tiež možný, spravidla sa na ňom však nezakladá žiadny dodatočný stabilizačný efekt.Ako príklady pevných farmaceutických prípravkov nech sú menované orálne aplikovateľné preparáty ako tabletky, dražé, kapsuly, prášky a granuláty.Pevné farmaceutické prípravky podľa vynálezu ešte zvyčajne obsahujú obvyklé pomocné látky a/alebo nosiče známe ako plnidlá, spojivá, napučíavadlá, prostriedky na riadenie tekutosti alebo separátory.Ako plnidlá môžu byť použité cukry ako laktóza, cukrové náhrady ako mannit a xylit, celulóza, prípadne modifikované škroby ako prípadne predželatínovaný kukuričný škrob alebo bežne anorganicke plnidlá, napríklad bentonit.Ako ďalšie pomocné látky, ktore napríklad môžu byt použité ako spojivá, napučiavadlá, prostriedky na riadenie tekutosti a/alebo separátory, prichádzajú do úvahy zosieťovane polyméry škrobových derivátov ako napr. crosscarmelosenatrium alebo deriváty polyvinylpyrrolidonu ako zosieťovaný polyvinylipyrolidón, výhodne cross-PVP, koloidný oxid kremičitý alebo dlhoreťazcové amfifilné organic ké zlúčeniny ako kyselina stearová alebo glycerínester mastnej kyseliny. Výhodne by mali byt v pevných prípravkoch podľa vynálezu obsiahnuté iba v podstate neutrálne reagujúce pomocné látky a/alebo nosiče.Podľa vynálezu je cilansetrón alebo kyselinová aditívna soľ v pevných farmaceutických prípravkoch obsiahnutá spoločne s najmenej jednou fyziologicky znesiteľnou kyslou prísadou a najmenej jednou z uvedených pomocných látok a/alebo nosičov. Účinná látka môže byt s kyslou prísadou a farmaceutickými pomocnýmí látkami a/alebo nosičmi zmiešaná a forrnulovaná známymi spôsobmi. Na výrobu pevných foriem liekov môže cilansetrón s ďalšími menovanými zložkami byt zmiešaný a mokrý alebo suchý granulovaný obvyklým spôsobom. Pokiaľ sú použité kyslé prísady s hodnotou pKS v rozsahu 4,8 až 7,5, môže byt výhodná granulácia za mokra. Granulát alebo prášok môže byť plnený priamo do kapsúl alebo obvyklým spôsobom zlisovaný do tabletkových jadier. Tie môžu byť, ak je to žiaduce, známym spôsobom dražované alebo potiahnuté filmom.Pri výrobe pevných prípravkov podľa vynálezu je výhodné najprv cilansetrón alebo jeho kyselinovú aditívnu soľ granulovat známym spôsobom ako predzmes iba s časťou pomocných látok a/alebo nosičov, výhodne s 5 až 50 hmotnostnými na výrobu pevného prípravku celkovo potrebného množstva pomocných látok a/alebo nosičov a s najmenej jednou kyslou prísadou a iba potom pridat ďalšie zostávajúce pomocné látky a/alebo nosiče jednotlivo alebo ako premiestnený granulát. Tým sa v pevných prípravkoch docieli hlboke premiesenie a priamy styk cílansetrónu s kyslými prísadami, čo obzvlášť priaznivo ovplyvňuje stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii. Obzvlášť výhodné môžu byť týmto spôsobom vyrábané pevné farmaceutické prípravky, najmä tabletky s hmotnosťou 150 mg a obsahom 2 mg cilansetrónu alebo tiež pevne prípravky, ktoré ako kyslé prísady obsahujú len také, ktore majú hodnotu pKs v rozsahu 4,8 až 7,5.Ako kvapalné prípravky prichádzajú do úvahy vodné roztoky, suspenzie alebo emulzie cilansetrónu, ktoré môžu byt plnené v obvyklých kvapalných aplikačných fonnách,napriklad v ampulkách. Účinná látka a kyselinové zložky sú v týchto kvapalných prípravkoch distribuované prirodzene homogénne.Zvyčajne sa na výrobu kvapalných farmaceutických prípravkov použije kyselinová adičná soľ cilansetrónu, výhodne jeho hydrochlorid. Pokiaľ je cilansetrón použitý ako zásada, je na docielenie stabilizácie účinnej látky proti racemizácii podľa vynálezu potrebné zodpovedajúce vyššie množstvo kyslých prísad. Hodnota pH kvapalného prípravku by mala byt nastavená na žiadanú hodnotu pH 2,5 až 4,5, výhodne pH 3,0 až 4,0. Obzvlášť vhodné pre to sú známe, v oblasti pH 2,5 až 4,5 nastaviteľné, fyziologicky znesiteľné pufrové systémy ako je citránový pufor, fosfátový pufor a/alebo acetátový pufor. Výhodne môže byt použitý citránový pufor.Na vytvorenie vhodného pufrového systému môžu byt použite fyziologicky znesiteľné vo vode rozpustne kyslé prísady výhodne spoločne s postačujúcim množstvom vhodnej zásady na vytvorenie fyziologicky znesiteľného pufrového systému. Ako zásady sú vhodné napríklad slabé zásady ako slabo zásadité soli podľa vynálezu použiteľných organických kyselín. Na in situ vytvorenie zásaditej soli alebo fyziologického pufrového systému môže byt tiež použité vhodne množstvo silnejšej zásady ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný. Pokial je ako kyslá prísada ku kvapalnému farmaceutickému prípravku použitá napríklad kyselina citrónová, môže byt vytvoreniefyziologícky znesiteľného pufrového systému dosiahnuté prídavkom vhodného množstva hydroxidu sodného alebo prídavkom vhodného množstva citránu sodného.V kvapalných prípravkoch stabilizovaných podľa vynálezu sa môže celkový obsah kyslých prísad a pomer kyslých prísad k cilansetrónu menit v pomeme širokej oblasti. Tak môžu byt obsiahnuté kyslé prísady v množstve od 2,5.106 mol do 10,0.105 mol, výhodne od 7,5.106 mol do l,5.105 mol na mililíter prípravku. Pomer kyslých prísad ku kyselinovým adičným soliam cilansetrónu môže byt napríklad 0,15 1 až 8,0 1. Podľa toho sa potom v kvapalných prípravkoch pohybuje molámy pomer rozpustených kyselinových zložiek k cilansetrónu 1,15 z l až 9,0 1. Z dôvodu lepšej fyziologickej znesiteľnosti môžu byť výhodné kvapalné prípravky, v ktorých pomer kyslých prisad ku kyselinovej adičnej soli cilansetrónu je 0,3 1 až 2,0 l.Kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať obvyklé riedidlá ako vodu, oleje, emulgátory a/alebo suspenzné činidlá ako polyetylénglykol a pod. Doplnkovo môžu podľa potreby byt pridané ďalšie pomocné látky a/alebo prísady,ako napr. konzervačné činidlá, korigenciá a pod. Podľa potreby môžu byt kvapalné prípravky pred alebo po plneníZloženie niektorych pevných farmaceutických zložení s kyslými prísadami a bez k sl ch rísadešte Sterilizovaná. Pri výrobe kvapalných farrnaceutických prípravkov môže byt výhodne pracovat za ochrany pred svetlom.Nasledujúce príklady majú bližšie osvetliť vynález bez toho, aby tým bol obmedzovaný do rozsahu.V príkladoch bola použitá vyčistená voda, podľa požiadaviek publikácie Nemecký liekopis (Deutsches ArzneibuchDAB). Hodnota pH použitej vody bola pred uskutočnením každého pokusu stanovovaná podľa predpisu United States Pharmacopoeia (USP) a bola vo všetkých prípadoch 6,0 až 7,0. Zvyčajne bola nameraná hodnota pH použitej vody 6,5.Stanovenie obsahu (R)- resp. (S) - enantíoméru účinnej látky bolo uskutočňované metódou vysokoúčinnej kvapalnej chromatografie (High Perfomiance Liquid Chromatography HLPC) na chirálnom materiáli kolóny (Chiradex,firma Merck).Pol Iasdone XL® Kollidone 2 s® Aerosil 200 ®k selina stearová kyselina citrónová kyselina askorbováPríklady 1, 2, 3, 4, 5 a 6 majú zloženie podľa vynálezu. Pri príkladoch la, 2 a, 3 a, 4 a a 7 a ide o porovnávacie zloženia, ktore nezodpovedajú vynálezu.Príklady 1 - 4 a 6 a porovnávanie zloženie la - 4 a Výroba tabletiek s a bez kyslej zložky priamym tabletovanimV tabuľke l udané zloženia tabletiek l až 4, la až 4 a a 6 boli pripravené priamym tabletovaním. Na tento účel bola účinná látka alebo predzmes z účinnej látky a kyslé prísady zmiešané s uvedenými pomocnýrni látkami zo skupiny mannitu (Pearlitol 300 DC (R), firma Roquette), jemne práškovanej laktózy, kukuričného škrobu, predželatínovanćho kukuričného škrobu (Starch 15000, firma Colorcon) a/alebo mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 201 ml, firma FMC). Potom boli primiešané vysokodisperzný oxid kremičitý (Aerosil 200 m), firma Degussa), kyselina stearová a zosietený polyvinylpyrolídón (Polyplasdone XLm, firma GAF Chemicals) a vzniknutá zmesi boli zlisované v rotačnom lise na tabletky s hmotnosťou po 150 mg, takže každá tabletka obsahovala 4 mg čistej účinnej látky, 0 10,0 0 0 150,0 150,0 150,0 150,0V tabuľke 1 uvedené zloženia tabletiek a granulát 7 a boli pripravené granulačným postupom. Na to bola účinná látka v miešačke zmiešaná s mannitom a kukuričným škrobom a v prípade príkladu 5 bola vzniknutá zmes prevlhčená kyselinou citrónovou, rozpustenou v potrebnom množstve 20 roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon 25 m, firma BASF) v demineralízovanej vode. V prípade potreby bola v oboch prípadoch 5 a 7 a pridaná demineralizovaná voda. Vlhká zmes bola granulovaná vo vysokootáčkovej miešačke (firma Diosna) a vzniknutý surový granulát bol usušený na lieskach pri 40 °C a preosiaty na site. Potom boli primiešané vysokodisperzný oxid kremičitý, kyselina stearová a polyvínylpyrrolidon. Hotový granulát potom bol v závislosti od zloženia bud V dávkach 400 mg pomocou automatického kapsulovacieho stroja naplnený do kapsúl veľkosti č. 0 z tvrdej želatíny, takže každá kapsula obsahovala 4 mg čistej účinnej látky (granulát 7 a), alebo bol lisovaný v rotačnom lise na tabletky s hmotnosťou 150 mg, takže každá tabletka obsahovala 4 mg cilansetrónu (tabletka 5).Príklad 8 Výroba kvapalného farmaceutického prípravku (ampuly) s kyslou prísadouPrípravený bol kvapalný prípravok cilansetrónu s citranovým pufrom ako kyslou prísadou so zloženímcilansetrón.HCl.H,O 234 mg monohydrát kyseliny citrónovej 60 mg NaCl 900 mg NaOH 5 mg demineralizovaná voda 99,296 gHodnota pH roztoku tvorila 3,6. Pritom bola účinná látka a pomocné látky rozpustené vo vode za ochrany pred svetlom, pričom roztok bol trvalo zásobovaný dusíkom. Potom bol roztok preñltrovaný membránovým filtrom s veľkosťou pórov 0,2 l m s pomocou automatickej plničky ampúl Vdávkach 2 ml plnený do ampúl s veľkosťou 2 ml, takže každá ampula obsahovala 4 mg cilansetrónovej zásady.Porovnanie hodnôt pH vo vodných roztokoch alebo suspenziách rôznych pevných famiaceutických prípravkov s kyslými prísadami alebo bez kyslých prísadPevné farmaceutické prípravky podľa vynálezu so zložením 1-6 a porovnávacie zloženie 1 a-4 a nezodpovedajúce vynálezu, ktoré sú uvedené v tabuľke l, boli pri teplote miestností dané do 10,0 ml vody (pH 6,5). Zloženie príkladu 7 a bolo dané za rovnakých podmienok do 25,0 mol vody. Po rozpadnutí prípravkov a dokonalom rozpustení vo vode rozpustných zložiek boli hodnoty pH vzníknutých vodných roztokov alebo suspenzií každého vzorku merane sklenouelektródou. Získané hodnoty pH sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.Množstvo účinnej látky uvedených prípravkov, zodpovedajúcích 4, 68 mg monohydrátu cilansetrónhydrochloridu, bolo rozpustené pri uvedených podmienkach v 10, 0 ml vody. Bola stanovená hodnota pH vzniknutého roztoku 5,45.Zisťovanie stability l Porovnávanie rýchlosti racemizácie cilansetrónu v tablet Tabuľka 3Pevný farmaceutický prípravok č. 1 2 3 4 I 5 6 I la I 2 a 3 a I 4 a 1 7 a I hodnotapH 4,0 | 4,0 3,9 3,9 | 3,3 4,8 | 5,5 | 5,0 5,2 | 5,1 l 5,2 |V tabuľke 3 uvedené zloženia tabletiek s (týka sa tabletiek 1 až 4) a bez (týka sa tabletiek la až 4 a) prídavku kyslej prísady bolí podrobené testu skladovania. Po 4 týždňoch bol stanovovaný prírastok obsahu S-()-izomeru vzniknutého racemizáciou z cilansetrónu v jednotlivých zloženiach. Výsledky teste skladovania sú dokumentované v tabuľke 3.Prirastok obsahu S )-izoméru v tabletkách s kyslou prísadou a bez kyslej prísady po štvortgdňovom skladovanípodmienky mat vlhkost, prírastok obsahu enantioméru S-Hg v TAko namerané hodnoty v tabuľke 3 ukazujú, je možné už po štvordennom skladovaní zistiť zreteľné rozdiely v obsahu S-(H-enantioméru vzniknutého racemizácíou, najmä pri otvorenom skladovaní, t. j. pri prístupe vzduchu a vlhkosti a prípadne pri zvýšenej teplote. V zloženiach stabilizovaných podľa vynálezu je pritom prírastok obsahu S()-enantioméru významne nižší ako v nestabilizovaných porovnávacích zloženiach.Zisťovanie stability II Rýchlosť racemizácie cilansetrónu v kvapalných prípravkoch s rôznymi hodnotami pHBol pripravený vodný, citránom pufrovaný základný roztok cilansetrónu so zloženímcilansetrón.HC 1.H 20 6,684 g monohydrát kyseliny citrónovej 30,2 gZ tohto základného roztoku bolí prídavkom potrebných množstiev lN HCl pripravené skúšobné roztoky s hodnotami pH 2,9 3,3 3,6 3,8 a 4,8. Skúšobné roztoky bolí podrobené testu skladovania pri dvoch rôznych teplotách(26 C a 4 l °C) a obsah S-()-enantioméru, vzniknutého racemizáciou z účinnej látky, bol stanovovaný v časových intervaloch 8 týždňov (teplota skladovania 26 °C), resp. po 12 týždňoch a po 12 mesiacoch (teplota skladovania 41 °C). Výsledky tohto testu skladovania sú zachytené v tabuľke 4.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/475, A61K 47/12, A61K 9/20

Značky: obsahujúce, cilansetrónu, racemizácii, pevně, proti, kyslých, přísad, prípravkoch, látku, farmaceutických, přípravy, týchto, účinnú, farmaceutické, stabilizáciu, přípravky, použitie, kvapalné, spôsob, cilansetrón

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-284916-pevne-alebo-kvapalne-farmaceuticke-pripravky-obsahujuce-ako-ucinnu-latku-cilansetron-pouzitie-kyslych-prisad-na-stabilizaciu-cilansetronu-proti-racemizacii-v-tychto-farmaceutickych.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón, použitie kyslých prísad na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii v týchto farmaceutických prípravkoch a spôsob ich prípravy</a>

Podobne patenty