Spôsob prípravy 1-substituovaných 4-kyano-1,2,3-triazolov, 4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol

Číslo patentu: 283990

Dátum: 31.05.2004

Autor: Portmann Robert

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je aromatický alebo heteroaromatický zvyšok, aromaticko-alifatický alebo heteroaromaticko-alifatický zvyšok, heterocyklický zvyšok, cykloalifatický zvyšok, cykloalifaticko-alifatický zvyšok
4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy l-substituovaných ll-l-l,2,3-triazol-4-karbonitrilov, nových medziproduktov a ich použitia na prípravu napríklad farmaceutický účinných látok.l-Substituované lH-l,2,3-triazoly sa v priemysle používajú velmi často. Napríklad európske patentové prihlášky č. 114 347 A 2 (EP ll 4 347) a 199 262 A 1 (EP 199 262) opisujú príslušné triazoly, ktoré majú protikŕčovú účinnosť. Zlúčeniny tohto typu sa pripravujú napríklad reakciou arylalkylazidu s alkinovým derivátom a potom prípadne následnou chemickou konverziou. Jednotlivé uskutočnenia sa dajú nájsť napríklad v príkladoch uskutočnenia v EP 199 262 a EP l 14 347.Cieľom mnohých výskumov je vyvinúť rôzne spôsoby prípravy farmaceutický účinných zložiek, ktoré sú ľahko uskutočniteľné a ekonomické, poskytujú vysoké výťažky a ekologicky sú čo najmenej nevýhodné.Podstatou vynálezu je jednak nový spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l)kde R 1 je aromatický alebo heteroaromatický zvyšok, aromaticko-alifatický alebo heteroaromaticko-alifatický zvyšok, heterocyklický zvyšok, cykloalifatický zvyšok, cykloalifaticko-alifatický zvyšok alebo alifatický zvyšok, a jednak nové zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Aromatickým zvyškom je napriklad monocyklická alebo bicyklická karbocyklická arylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná, alebo polysubstituovaná, ako sú napríklad disubstituované alebo trisubstituované skupiny, napríklad fenyl, naftyl alebo bifenyl, Heteroaromatíckým zvyškom je napríklad monocyklická, bicyklická alebo tricyklická heteroarylová skupina, napriklad päťčlenný alebo šesťčlenný a monocyklický zvyšok, ktorý obsahuje až do štyroch, vrátane, rovnakých alebo rôznych heteroatómov, ako je kyslík, síra alebo dusík, výhodne jeden, dva, tri alebo štyri atómy dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry.Vhodnými päťčlennými heteroarylovými zvyškamí sú napríklad monoazacyklické, diazacyklické, triazacyklickě,tetraazacyklické, monooxacyklické alebo monotiacyklické heteroarylové zvyšky, ako sú pyrolyl, pyrazolyl, imidazoIyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl a tienyl, kým šesťčlennými zvyškamí sú najmä pyridylove zvyšky.V aromaticko-alifatickom zvyšku má aromatická čast napríklad význam uvedený pre aromatické zvyšky, kým alifatickým zvyškom je napríklad nižšia alkylová skupina,nižšia alkenylová skupina alebo nižšia alkinylová skupina. Aromaticko-alifatickými zvyškamí sú napriklad fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižši alkenyl alebo fenyl-nižši alkinyl a ďalej naftyl-nižší alkyl.V heteroaromaticko-alifatickom zvyšku má heteroaromatická časť napríklad význam uvedený pre heteroaromatické zvyšky, kým alifatickým zvyškom je napríklad nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina alebo nižšiaHeterocyklickým zvyškom je napriklad päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický, bicyklícký alebo tricyklický zvyšok, ktorý obsahuje až do štyroch, vrátane, rovnakých alebo rôznych heteroatómov, ako je dusik, kyslík alebo sira, výhodne jeden, dva alebo tri atómy dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka. K príslušnému heterocyklickému zvyšku môže byť prikondenzovaný aj jeden alebo dva benzénové kruhy. Heterocyklickým zvyškom tohto typu je napríklad čiastočne hydrogenovaný Z-oxobenzazepin, ako je 2,3,4,5 tetrahydro-2-oxo-l H-l -benzazepínCykloalifatickým zvyškom je napriklad cykloalkylová skupina alebo ďalej ešte cykloalkenylová skupina, ktorá je vždy nesubstituovaná alebo monosubstituovaná, alebo polysubstituovaná, napríklad disubstituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou.Cykloalifaticko-alifatickým zvyškom je napríklad cykloalkyl-nižšia alkylová skupina alebo ďalej ešte cykloalkenyl-nižšia alkylovà skupina.Alifatickým zvyškom je napríklad nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina alebo ešte nižšia alkinylová skupina, ktoré sú nesubstituovaně alebo vždy monosubstituované alebo polysubstituované, napríklad disubstituované napríklad atómom halogénu, voľnou alebo esterifikovanou,alebo amidovanou karboxylovou skupinou, ako je nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová alebo mono- alebo di-nižším alkylom alkylovaná karbamoylová skupina,hydroxyskupinou, ktorá môže byt aj ěteriñkovaná, skupinou S(O),-R° alebo uhľovodíkovým zvyškom, ako je nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina alebo nižšia alkinylová skupina, ktorá môže byt opäť nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad atómom halogénu alebo hydroxylovou skupinou, pričom mje 0, l alebo 2 a Roje alifatický zvyšok. Éteriñkovanou hydroxylovou skupinou je najmä nižšia alkoxyskupina alebo nižšia alkenyloxyskupina, ďalej fenyl-nižšía alkoxyskupina a fenoxyskupma.Aromaticke a heteroaromaticke zvyšky môžu byt nesubstituovanć alebo monosubstituované, alebo polysubstituované, napriklad disubstituované alebo trisubstituované,napríklad substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, ktorá môže byt aj éteriñkovaná, skupinu S(O),-R° a uhľovodíkový zvyšok,ktorý môže byt opäť nesubstituovaný alebo substituovaný,napríklad atómom halogénu alebo hydroxylovou skupinou,pričom mje 0, l alebo 2 a Roje alifatický zvyšok.Ak sa neuvádza inak, používané všeobecné definície majú nasledovné významyVýraz nižší znamená, že príslušné skupiny a zlúčeniny v každom prípade obsahujú najmä až do 7, vrátane, výhodne až do 4, vrátane, atómov uhlíka.Naftylovou skupinou je l-naftyl alebo Z-naftyl.Bifenylovou skupinou je Z-bifenylyl, S-bifenylyl a najmä 4-bifenylyl.Pyrolylovou skupinou je napríklad 2-pyrolyl alebo 3-pyrolyl Pyrazolylovou skupinou je 3-pyrazolyl alebo 4-pyrazolyl lmidazolylovou skupinou je 2-imidazolyl alebo 4-imidazolyl. Triazolylovou skupinou jc napríklad IH-l,2,4-triazol-2-yl alebo l,3,4-triazol-2-yl. Tctrazolylovou skupinou je napriklad l,2,3,4-tetrazol-5-yl, furylovou skupinou je Z-furyl alebo 3-furyl a tienylovou skupinou je 2-tienyl alebo 3-tíenyl a pyridylovou skupinou môže byt 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl.Nižšou alkylovou skupinou je najmä alkylová skupina s l až 7 atómami uhlíka, napriklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, Ierc-butyl a ďalej zodpovedajúce pentylovć, hexylové a heptylové zvyšky. Vý SK 283990 B 6hodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka.Nížšou alkenylovou skupinou je najmä alkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, napríklad 2-propenyl alebo l-butenyl, 2-butenyl alebo 3-butenyl. Výhodnou alkenylovou skupinou je alkenylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka.Nížšou alkinylovou skupinou je najmä alkinylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka a výhodne je to propargyl.F enyl-nižšou alkylovou skupinou je najmä fenylalkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a výhodne benzyl, 1-fenetyl a 2-fenetyl, kým fenyl-nižšou alkenylovou skupinou a fenyl-nižšou alkinylovou skupinou sú najmä fenylalkenylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v alkenylovej časti a fenylalkinylová skupina a 3 až 5 atómami uhlíka V alkinylovej časti, najmä 3-fenylalyl a 3-fenylpropargyl.NaftyI-nižšou alkylovou skupinou je najmä naftylalkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a je to napríklad l-nattylmetyl alebo Z-nañylmetyl, l-nañyletyl alebo Z-nañyletyl, 1-naftyl-n-propyl alebo Z-nattyl-n-propyl, alebo l-naftyl-n-butyl, alebo Z-nañyl-n-butyl.Pyridyl-nižšou alkylovou skupinou je najmä pyridylalkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka V alkylovej časti a je to napríklad Z-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl alebo 4-pyridylmetyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl alebo 4-pyridyletyl,2-pyridyl-n-propyl, 3-pyridyl-n-propyl alebo 4-pyridyl-n-propyl, alebo Z-pyridyl-n-butyl, 3-pyridyl-n-butyl alebo 4-pyridyl-n-butyl.Cykloalkylovou skupinou je napríklad cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byt nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou a je to napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výhodné sú cyklopentyl a cyklohexyl.Cykloalkenylovou skupinou je najmä cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka a je to výhodne cyklopent-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklohex-Z-enyl a cyklohex-3-enyl.Cykloalkyl-nižšou alkylovou skupinou je najmä cykloalkylalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a je to napríklad cyklopentylmetyl alebo cyklohexylmetyl,cyklopentyletyl alebo cyklohexyletyl, kým cykloalkyl-nižšou alkenylovou skupinou je najmä cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti a je to napríklad cyklopentylprop-Z-enyl, alebo cyklohexylprop-2-enyl alebo cyklo-2-butenyl.Nížšou alkoxyskupinou je najmä alkoxyskupina s 1 až 7 atómamiuhlíka a je to napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propyloxyskupina, izopropyloxyskupina, n-butyloxyskupina, izobutyloxyskupina, sek-butyloxyskupína, terc-butyloxyskupina a ďalej zodpovedajúce pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny a heptyloxyskupiny. Výhodná je alkoxyskupina s l až 4 atómami uhlíka.Nížšou alkenyloxyskupinou je najmä alkenyloxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka a je to napriklad alyloxyskupina alebo but-2 ~enyloxyskupina, alebo but-3-enyloxyskupína. Výhodná je alkenyloxyskupina s 2 až 5 atómami uhlíka.Fenyl-nižšou alkoxyskupinou je najmä fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka V alkoxylovej časti, ako je benzyloxyskupina, l-fenyletoxyskupina alebo Z-fenyletoxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina alebo 4-fenylbutyloxyskupina.Nížšou alkoxykarbonylovou skupinou je najmä alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka a je to naprí klad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propyloxykarbonyl alebo pivaloyloxykarbonyl. Výhodná je alkoxykarbonylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka.Atómom halogénu je najmä atóm fluóru, chlóru alebo brómu a ďalej atóm jódu.Japonská patentová prihláška J 56 127 363 opisuje syntézu l-substituovaněho IH- l ,2,3-triazol-Al-karbonitrilu. Príprava triazolov tohto typu podľa tejto prihlášky prebieha podľa nasledovnej dvojstupňovej reakčnej schémyV tomto prípade R môže byť okrem iného kyanoskupina a X môže byt atóm halogénu, ako je atóm chlóru alebo brómu. V príkladoch sa však dokladajú iba reakcie s derivátmi brómu všeobecného vzorca (2). V príkladoch sa iba málo opisujú skutočne reakcie, ktoré vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca (3) a (4), kde R je kyanoskupina.Postup opísaný v JP 56 127 363 má nasledovne nevýhody Na jednej strane je to jasne spôsob, ktorý sa uskutočňuje v dvoch oddelených stupňoch, pri ktorom je tvorba zodpovedajúcich dihydrotriazolov všeobecného vzorca (3) extrémne časovo náročná a navyše tieto medziprodukty sa musia najskôr vyizolovat než sa môžu nechat reagovať ďalej v druhom stupni. Tak sa opisujú príslušné reakcie,ktorých prvý stupeň je ukončený po 4 dňoch až po 3 týždňoch, než sa dá uskutočniť ďalší stupeň. Tento postup je teda príliš ťažko uskutočniteľný a komplikovaný pre výrobný proces.Na druhej strane je spôsob podľa vynalezu jasne lepší. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (l) sa uskutočňuje v jednom stupni a v jednej reakčnej nádobe bez toho, aby bola potrebná izolácia medzíproduktov. Ďalej sa pri použití reakcie dajú dosiahnut vysoké výťažky už približne po 24 hodinách.Spôsob podľa vynálezu je charakterizovaný nasledovnou reakčnou schémouPredložený vynález sa týka najmä prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R 1 je fenyl, nañyl, bifenylyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl,furyl, tienyl, pyridyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl,fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl,čiastočne hydrogenovaný Z-oxobenzazepín, cykloalkyl,cykloalkenyl, cykloalkyl-nižší alkyl alebo cykloalkenyl-nižší alkyl ako aj nižší alkyl, nižší alkenyl alebo nižší alkinyl, ktoré sú nesubstituované alebo vždy monosubstituované alebo polysubstituovane substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, karboxylovú skupinu,nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalkylovaný alebo dialkylovaný karbamoyl, kde alkylom je vždy nižší alkyl,hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenyloxyskupinu, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu a fenoxyskupinu, pričom aromatické a heteroaromatické zvyšky sú nesubstituované alebo monosubstituované, alebo polysubstiruovane substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenyloxyskupinu,fenyl-nižšiu alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, skupinuS(O),-R°, kde mje 0, l alebo 2 a R°je nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, ktoré sú nesubstituované alebo vždy monosubstituované alebo polysubstituované substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atórn halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenyloxyskupinu, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxylovú skupinu a nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu.Obzvlášť sa vynález týka prípravy zlúčenín všeobecneho vzorca (l), v ktorom R je fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nížší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, čiastočne hydrogenovaný 2-oxobenzazepín, cykloalkyl-nižší alkyl, cykloalkenyl-nižší alkyl alebo nižší alkyl,ktorý je substituovaný karboxylovou skupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, pričom aromatické a heteroaromatické zvyšky sú nesubstituovane alebo monosubstituované, alebo polysubstituované substituentmí vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, nižší alkyl,nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižšiu alkoxyskupinu, fenoxyskupinu a skupinu S(O),-R°, kde R 0 je nižší alkyl, nižší alkenyl alebo nižší alkinyl a mje 0, l alebo 2.Vynalez sa týka aj najmä prípravy zlúčenín všeobecneho vzorca (l), v ktorom R 1 je 2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-oxobenzazepin-l-yl alebo nižší alkyl, ktorý je substituovaný nižšou alkoxykarbonylovou skupinou.Ďalej sa vynález týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R je fenylalkyl s l až 4 atómami uhlika v alkylovej časti substituovaný nižšou alkylovou skupinou, atómom halogénu a/alebo triíluórmetylovou skupinou.Vynález sa obzvlášť týka prípravy zlúčenín všeobecneho vzorca (I), v ktorom R je benzyl substituovaný nižšou alkylovou skupinou, atómom halogěnu a/alebo trifluómietylovou skupinou.Vynález sa týka aj prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l), v ktorom R 1 je Z-fluórbenzyl, 2-chlór-6-fluórbenzyl alebo 2,6-difluórbenzyl.V prvom rade sa vynález týka prípravy 4-kyano-l-(2,6-difluórbenzyl)-l H-1,2,3-triazolu.Vynález sa týka rovnako aj prípravy N-substituovaných 4-kyano-1 H-1,2,3-triazolových zlúčenín uvedených v príkladoch uskutočnenia.Reakcia azidu vzorca (la) s 2-chlórakrylonitrilom vzorca (lb), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (l),spočíva podľa vynálezu v tom, že sa pracuje v dvoj fázovom systéme. Tento dvojfázový systém pozostáva z organickej fázy a z vodnej fázy. Organická fáza pozostáva v podstate z východiskových zlúčenín vzorcov (la) a (lb), prípadne v prítomnosti organického rozpúšťadla alebo riedidla. Chlorovodik vznikajúci pri tejto reakcii je zle rozpustný v tejto fáze.Príslušnými organickými rozpúšťadlami alebo riedidlami sú napríklad aprotické rozpúšťadlá, napríklad slabo bázické amidy, ako je dimetylformamid, alebo alifatické,aralifatícke a aromatické uhľovodíky alebo étery, napríklad alkány so 6 až 10 atómami uhlíka alebo benzény alkylovane nižšími alkylovými skupinami, ako je xylén alebo toluén, alebo di-nižšie alkylétery, akoje dibutyléter, anizol alebo cyklickć étery, ako je dioxán.Chlorovodík by mal byt ľahko rozpustný vo vodnej fáze, ale východiskovć zlúčeniny sú v nej zle rozpustnć. Výhodne obsahuje vodná fáza vodu.Dvojfázový systém je tvorený najmä organickou fázou,pozostávajúcou z východiskových zlúčenín vzorcov (la) a(lb), a vodou. Výsledky uvedené v tabuľke 2 v príkladoch uskutočne nia vynálezu ukazujú, že najlepšie výťažky sa dosiahnu v dvojfázovom systéme obsahujúcom na jednej strane východiskové zlúčeniny a na druhej strane vodu.Z-Chlórakrylonitril môže polymerizovat tak v kyslých ako aj v bázických podmienkach. Pri reakcii azidu vzorca(la) s 2-chlórakrylonitrilom sa uvoľňuje chlorovodík, to znamená, že vzniká silne kyslé prostredie, ktoré podporuje túto polymerizáciu. To je aj pripad, kedy sa pridáva organické rozpúšťadlo, to znamená, že je prítomná iba jedna kvapalná fáza. Okrem toho sa reakcia spomaľuje riedením,kedy sa použije väčšie množstvo organického rozpúšťadla. Týmto nevýhodám sa dá zabrániť, ak sa miesto jednofázového organického systému použije systém dvojfázový. Azid vzorca (la) tvorí s Z-chlórakrylonitrilom jednu koncentrovanú fázu, kým v druhej fáze je najmä voda. Chlorovodík vznikajúci počas reakcie sa kontinuálne extrahuje do vodnej fázy a tak sa znižuje nebezpečenstvo polymerizácie 2-chlórakrylonitrílu. Okrem toho sa v dvojfázovom systéme dosiahne najvyššia možná reakčná rýchlosť.Množstvo vody by sa malo dávkovat tak, aby bol chlorovodík uvoľňujúci sa počas reakcie rozpustný vo vodnej fáze.Na l mol zlúčeniny vzorca (la) sa použije výhodne približne 1 až približne 2 mol, najmä približne 1,5 mol 2-chlórakrylonitrilu vzorca (lb). Ako ukazujú výsledky uvedené v tabuľke l v príkladoch uskutočnenia vynálezu, na dosiahnutie optimálneho výťažku je potrebné asi 1,5 mol ekvivalent Z-chlórakrylonitrilu. Tak sa pri príprave 4-kyano-Lő-ditluórbenzyl-lH-1,2,3-triazolu pri reakčnom čase približne 24 hodín dosiahne žiaduci výťažok vyšší než 90 teórie.Reakcia podľa vynálezu sa uskutočňuje napriklad pri teplotnom rozsahu od približne 20 °C do približne 85 °C,najmä od asi 60 °C do asi 85 °C a obzvlášť od asi 75 °C do asi 85 °C.Podstatou vynálezu sú ďalej nove zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Vynález sa týka najmä zlúčeniny 4-kyano-2-(2,6-difluórbenzyl)- 1 H-l ,2,3-triazolu.Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (l) na pripravu farmaceutický účinnej látky, napríklad na prípravu produktov podľa EP ll 4 347 a EP | 99 363. Zlúčeniny vznikajúce podľa nárokov oboch týchto publikovaných patentových prihlášok sa tu špeciálne uvádzajú ako odkazy v opise tejto prihlášky. Zodpovedajúca príprava zlúčenín tohto typu z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (l) sa uskutočňuje napríklad známym spôsobom. Napríklad nitrily všeobecného vzorca (l) sa tak dajú previesť hydrolýzou na zodpovedajúce karboxamidy a tie sa dajú ďalšou hydrolýzou previesť na zodpovedajúce karboxylovć kyseliny.Vynález sa prevažne týka použitia zlúčeniny 4-kyano-l-(2,6-difluórbenzyl)-l H-l,2,3-triazolu na prípravu farmaceutický účinnej látky, najmä na pripravu l-(2,6-difluórbenzyl)-1 H-l,2,3-triazol-At-karboxamidu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli.Nasledovné príklady slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu bez toho, aby jeho rozsah akýmkoľvek spôsobom obmedzovali.Zmes Lő-difluórbenzylazidu (34,2 g), 2-chlórakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 24 hodín. Nadbytok Z-chlórakrylonitrilu sa oddestiluje zvýšením vonkajšej teploty na asi 130 °C. Polotuhá zmes sa ochladí asi na 40 °C a suspenzia sa nechareagovat s cyklohexánom (50 ml), ochladí sa na asi na 20 °C a mieša sa počas asi 2 hodín. Produkt sa odfiltmje, premyje sa cyklohexánom (75 ml) a potom vodou (50 ml). Vlhký produkt sa zmieša s vodou (100 ml), suspenzia sa prefilnuje a produkt sa premyje vodou (50 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 38,04 g 86 .Zmes lő-difluórbcnzylazidu (34,2 g), Z-chlórakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 48 hodín. Nadbytok Z-chlórakrylonitrilu sa oddestiluje zvýšením vonkajšej teploty na asi 130 °C, Polotuhá zmes sa ochladí asi na 40 °C a suspenzia sa nechá reagovat s cyklohexánom (50 ml), ochladí sa asi na 20 °C a mieša sa počas asi 2 hodín. Produkt sa odñltruje, premyje sa cyklohexanom (75 ml) a potom vodou (50 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 40,91 g 93 .Zmes 2,6-ditluórbenzylazidu (34,2 g), 2-chlórakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) sa mieša pri teplote asi 70 °C počas 24 hodín. Nadbytok Z-chlóralcrylonitrilu sa oddestiluje zvýšením vonkajšej teploty na asi 130 °C. Zmes sa ochladí asi na 95 °C a produkt po naočkovaní vykryštalizuje. Po ochladení asi na 40 °C sa suspenzia. nechá reagovat s cyklohexánom (50 ml), ochladí sa na asi 20 °C a produkt sa odñltruje, premyje sa cyklohexánom (75 ml) a potom vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 36,38 g 82,6 .Zmes 2,6-difluórbenzylazidu (34,2 g), Z-chlórakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 24 hodín. Nadbytok Z-chlóralqylonitrilu sa oddestiluje zvýšením vonkajšej teploty na asi 130 °C. Zmes sa ochladí asi na 95 °C a produkt po naočkovaní vykryštalizuje. Po ochladení asi na 40 C sa suspenzia nechá reagovať s cyklohexánom (50 ml), ochladí sa na asi 20 °C a mieša sa počas 2 hodín. Produkt sa odñltruje, premyje sa cyklohexánom (75 ml) a potom vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 43,13 g 98 .Zmes Ló-difluórbenzylazidu (6,75 g), Z-chlóralqylonitrilu (7,0 g) a vody (20 ml) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 12 hodín. Nadbytok Z-chlórakrylonitrilu sa oddestiluje zvýšením vonkajšej teploty na asi 120 °C. Zmes sa ochladí asi na 20 °C a vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a premyje sa vodou. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 8,17 g 93 . S cieľom prečistit ho sa produkt (8,17 g) rozpustí v toluéne(40 ml) pri teplote 80 °C, spracuje sa bíeliacou hlinkou(0,24 g) a zmes sa za horúca preñltruje. Filtrát sa zahustí na asi 20 ml a vzniknutá kryštalická suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Po filtrácii, premytí toluénom a vysušení sa získa biely produkt (7,72 g) s teplotou topenia 115,5- 116,5 °C.Zmes 2,6-dífluórbenzylazidu (34,2 g), Z-chlórakrylonitrilu (35,46 g) a vody (125 ml) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 24 hodín. Nadbytok Z-chlóralcrylonitrilu saoddestiluje zvýšením vonkajšej teploty na asi 130 °C. Zmes sa ochladí asi na 40 °C a suspenzia sa nechá reagovat s cyklohexánom (50 m 1), ochladí sa na asi 20 °C a mieša sa počas asi 2 hodín. Produkt sa odñltruje, premyje sa cyklohexánom (75 ml) a potom vodou (50 ml). Vlhký produkt sa zmieša s vodou (100 ml), suspenzia sa prefiltruje, produkt sa premyje vodou (50 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 42,87 g (97 ).Zmes Ló-difluórbenzylazidu (34,2 g), Z-chlóralçiylonitrilu (26,6 g) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 24 hodín. Prileje sa n-heptán (125 m 1) a nezreagovaný 2-chlórakrylonitril a 2,6-difluórbenzylazid, ako aj n-heptán, sa oddestilujú (destilát S 0 ml) zvýšením vonkajšej teploty asi na 130 °C. Zmes sa ochladí na asi 20 °C a suspenzia sa mieša pri teplote asi 20 °C počas l hodiny. Produkt sa odñltruje a premyje sa n-heptánom (100 ml). Produkt sa vysuší pri zniženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 31,55 g 71,6Zmes 2,6-difluórbenzylazidu (34,2 g), Z-chlóraloylonitrilu (26,6 g) a n-heptánu (125 ml) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 24 hodin, čím vznikne suspenzia. Nezreagovaný Z-chlórakrylonitril a 2,6-diíluórbenzylazid, ako aj n-heptán, sa oddestilujú (destilát 25 ml) zvýšením vonkajšej teploty asi na 130 °C. Zmes sa ochladí na asi 20 °C a suspenzia sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 2 hodín. Produkt sa odñltruje, premyje sa n-heptánom (100 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 20,45 g 46,4 (béžový prášok).Zmes Ló-difluórbenzylazidu (34,2 g), Z-chlórakrylonitrilu (26,6 g) a toluénu (125 m 1) sa mieša pri teplote asi 80 °C počas 24 hodín. Nezreagovaný 2-chlórakrylonitril a 2,6-ditluórbenzylazid, ako aj toluén, sa oddestilujú (destilát 100 ml) zvýšením vonkajšej teploty asi na 130 °C. Zmes sa ochladí na asi 20 °C a suspenzia sa mieša pri teplote asi 20 °C počas 1 hodiny. Produkt sa odñlttuje a premyje sa n-heptánom (100 ml). Produkt sa vysuší pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Výťažok 22,31 g 50,7 (béžový prášok).Zmes 2,6-difluórbenzylazidu (34,2 g), 2-chlórakrylonitrilu (26,6 g) a absolútneho etanolu (125 ml) sa mieša pri teplote asi 77 °C počas 24 hodín. Nezreagovaný 2-chlórakrylonitril a 2,6-difluórbenzylazíd, ako aj etanol, sa od

MPK / Značky

MPK: C07D 403/04, A61K 31/41, C07D 249/04

Značky: 4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1h-1,2,3-triazol, spôsob, 1-substituovaných, 4-kyano-1,2,3-triazolov, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-283990-sposob-pripravy-1-substituovanych-4-kyano-123-triazolov-4-kyano-1-26-difluorbenzyl-1h-123-triazol.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy 1-substituovaných 4-kyano-1,2,3-triazolov, 4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol</a>

Podobne patenty