Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty

Číslo patentu: 283309

Dátum: 28.04.2003

Autor: Petersen Hans

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde R1 je C1-6alkyl a X je O alebo NH, pôsobí najskôr Grignardovým činidlom z 4-halogén-fluórfenylu a následne Grignardovým činidlom z 3-halogén-N,N-dimetylpropylamínu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R1 a X sú určené, ktorá sa podrobí cyklizácii za vzniku 1,3-dihydroizobenzofuránovej zlúčeniny, ktorá sa následne konvertuje na zodpovedajúci 5-kyano-derivát, t. j. citalopram.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antídepresívneho liečiva citalopramu - 1-3-(dímetylamino)propy 1-1-(4-ŕluórfenyl)-1,3-dihydro-S-izobenzofuránkarbonitrílu a mcdziproduktov použitých v tomto spôsobe výroby.Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo,známe už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec.le to selektívny, centrálne aktívny inhibítor spätnej absorpcie serotonínu (S-hydroxytryptamín 5-HT), ktorý má taktiež antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok zlúčeniny bol opísaný vo viacerých publikáciách, napr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychophamiacol. Biol. Psychiat.,1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987, 75, 478 - 486. Ďalej V EP-A 474580 bolo uvedené, že zlúčeninaje účinná pri liečení demencie a cerebrovaskulárnych porúch.Citalopram bol prvýkrát oplsaný v DE 2 657 271 zodpovedajúcom US patentu 4 136 193. V tomto patent sa opisuje spôsob výroby citalopramu a načrtáva sa ďalší spôsob, ktorý môže byť použitý pri výrobe citalopramu.V opisanom spôsobe výroby reaguje zodpovedajúci 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril s 3-(IV,N-dimety|amino)propy 1 ch 1 orídom V prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla, Východiskový materiál bol pripravený zo zodpovedajúceho S-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.Vnačrtnutom spôsobe výroby, ktorý načrtáva iba vo všeobecných pojmoch, citalopram môže byť získaný cyklizáciou zlúčeninyv prítomnosti dehydratačného činidla a nasledujúcej výmeny 5-brómskupiny kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca (II) je získaný z S-brómñalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnézium-chloridom a následne s MN-dimetylaminopropylmagnćziumchlorídom.Nový a prekvapujúci spôsob výroby a medziprodukt na výrobu citalopramu je opísaný v US patente č. 4 650 884, v ktorom medziprodukt vzorcaje podrobený cyklizácii pomocou dehydratácie so silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopratnu. Medziprodukt vzorca (III) bol pripravený z S-kyanoñalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovýmí reakciami, t. j. so 4-íluórfenylmagnćziumhalogenidom a následne s MN-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.Spôsoby výroby jednotlivých enantiomérov citalopramu sú opísanć v US patente č. 4 943 590, z ktorého je zrejmé, že cyklizácia medziproduktu vzorca (III) môže byť uskutočnená v zásaditých podmienkach.Teraz bolo prekvapivo zistené, že citalopram môže byť priemyselne vyrábaný výhodným a bezpečným spôsobom použitím výhodných východiskových materiálov.Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)kde R je 0,4, alkyl a X je o alebo NH,pôsobí Grignardovým činidlom zo zl-halogén-fluórfenylu,za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (lVa)(lVa), kde R a X sú určené skôr,následne Grignardovým činidlom z 3-halogén-MN-dimetylpropylamínu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca(V), kde R a X sú už určené,ktorá sa podrobí cyklizácii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)(V 1), kde R a X sú už určené, nasleduje konvertovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (Vl) na zodpovedajúci S-kyanoderivát, t. j. cítalopram, ktorý je izolovaný ako báza alebo jej farrnaceuticky prijateľná soľ.Z iného hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukty všeobecných vzorcov (IVa) a (V).Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca (VI).V opise a v patentových nárokoch, C 14 alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu sjedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ako je napríklad metyl,etyl, l-propyl, Z-propyl, l-butyl, Z-butyl, 2-metyl-2-propyl,2,2-dimetyl-1-etyl a 2-mety 1- l -propyl.Grignardove činidlá zo 4-halogén-tluórfenylu, ktoré môžu byť použité v prvom kroku sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid. Výhodne je použitý magnéziumbromid. Grignardove činidlá z 3-halogén-MN-dimetylpropylamínu, ktoré môžu byť použité, sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid,bromid alebo jodid, výhodne magnéziumbromid. Medziprodukt všeobecného vzorca IVa môže a nemusí byť izolovaný. Tieto dve reakcie sú výhodne uskutočňované následne bez izolácie medziproduktu.Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je uskutočnená kyselinou alebo cez nestabilný ester s bázou. Cyklizácia kyselinou je uskutočnené anorganickou kyselinou,ako je napríklad kyselina sírová alebo fosforečná, alebo organickou kyselinou, ako je napríklad metylsulfónová, p-toluénsulfónová alebo trifluóroctová kyselina. Cyklizácia bázou je uskutočnená cez nestabilný ester, ako je napríklad metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, IO-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo triiluórmetán-sulfonylester s adíciou bázy,ako je trietylamín, dímetylanilin, pyridín atď. Reakcia je uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, výhodne s chladením,výhodne pri približne 0 °C a je výhodne uskutočnená jednonádobovým spôsobom, t. j. esteriñkáciou a súčasnou adiciou bázy.Ked X je O, konverzia skupiny R-X-CO- na kyanoskupinu je výhodne uskutočnené pomocou zodpovedajúcej amidoskupiny, ktorá je potom konvertovaná na kyanosku plnu rovnakým spôsobom ako zlúčeniny všeobecného vzorca (Vl), kde X je NH.Reakcia Rl-X-CO- (XO) na amid je uskutočnená hydrolýzou s kyselinou alebo bázou a následnou konverziou na chlorid kyseliny a amídáciou pomocou reakcie s amoníakom alebo alkylalninom, výhodne era-butylamínom. Kyselinová hydrolýza môže byť uskutočnená použitím akejkoľvek z vhodných kyselín, ako je napríklad HBr, HCl, HBr/octová kyselina. Bázická hydrolýza môže byť uskutočnené s akoukoľvek z vhodných báz, ako je K 2 C 03, NaOH, KOH atď. Konverzia na amid sa môže dosiahnuť reakciou esteru (XO) s amoníakom alebo alkylaminom pod tlakom a zahrievaním.Amid je konvertovaný na kyanoskupinu bežnou nitrílovou syntézou. Potom výsledný amid alebo amid všeobecného vzorca (V), kde X je NH je výhodne konvertovaný na kyanozlúčeninu, t. j. citalopram, reakciou s dehydratačným činidlom, najvýhodnejšie tionylchloridom, fosforpentachloridom atď.(VI), kde X je O, môže byť hydrolyzovaná a potom môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom s cieľom vytvoriť nitril.Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť uskutočnený s izoláciou alebo bez izolácie medziproduktov.Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť tiež použitý na výrobu aktívneho (S)-enantíoméru citalopramu. V tom prípade, Zlúčenina všeobecného vzorca (V) je rozdelená do opticky aktívnych enantiomérov spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v US patente č. 4 943 590, za získania (S)-enantioméru zlúčeniny všeobecného vzorca (V),ktorý je použitý v cyklizačnej reakcii v kroku c). Taktiež jednotlivé enantioméry medziproduktov všeobecných vzorcov (V) a (VI) sú zahrnuté vzorcami.Ostatné reakčné podmienky, rozpúšťadlá atď. sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odbomíkom v danej oblasti techniky.Východiskovć materiály všeobecného vzorca (IV) sú obchodne dostupné alebo môžu byť pripravené z 5-karboxyñalidu reakciou s tionylchloridom a potom C 14 alkanolom alebo CW alkylamínom. S-Karboxyttalid je obchodne dostupný a môže byť pripravený dobre známym spôsobom (TiroufleL 1. BulLSocSci. Bretagne 26, 1959,35).V jednom uskutočnení vynálezu X znamená 0 a R znamená etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo terc-butyl.Vinom uskutočnení vynálezu X znamená NH a R 1 znamená etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, Z-propyl alebo tem-butyl, najvýhodnejšie terc-butyl.Zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť použitá ako voľná báza alebo ako jej farmakologicky prijateľnú adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli vytvorené s organickými alebo anorganickýmí kyselinamí. Príklady takýchto organických solí sú soli s maleínovými, fumarovými, benzoovými, askorbovými,sukclnovými, oxálovými, bís-metylénsalicylovými, metánsulfónovými, etándisulfónovými, octovými, propiónovými,vínnymi, salicylovými, citrónovýmí, glukónovými, mliečnymi, jablčnými, mandľovými, škoricovými, citrakonovými, asparágovými, stearovými, palmitovými, itakonovými,glykolovými, p-amino-benzoovými, glutamovými, benzénsulfónovými a teofylínoctovými kyselinami, ako sú 8-halogénteofylíny, napríklad 8-brómteofylín. Príklady anorganických solí sú tie s chlorovodíkovými, bromovodíkovými,sírovými, sulfamovými, fosforečnými a dusičnými kyselinami.Adičnć soli s kyselinou týchto zlúčenín môžu byť pripravené spôsobmi známymi V danej oblasti techniky. Báza reaguje bud s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladenim, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napriklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so soľou spontánne sa uvoľňujúcou.S-Karboxyftalid (100 g, 0,56 mol) sa suspendoval v pyridíne (1200 m 1). Pridal sa p-tolućnsulfonylchlorid (211 g,1,12 mol) a zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Pridal sa terc-butanol (54 g, 0,73 mol) a reakčná zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti s energickým miešaním 3 dni. Číry roztok sa nalial do ľadovej vody a vyzrážané kryštály sa oddelili tiltráciou. Produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu (500 ml). Výťažok 123 g, 94 . Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC (diferenciálna snímacia kalorimetria) je 151,5 °C.S-Karboxyñalid (36 g, 0,2 mol) sa suspendoval v tionylchloride (100 ml). Pridal sa DMF (1,5 ml) a zmes sa refluxovala 1 hodinu. Pridal sa toluén (200 ml) a rozpúšťadlá sa odparilí vo vákuu. Pridal sa 2-propanol (200 ml) a zmes sa reiluxovala 30 minút. Po ochladení na 0 °C sa kryštály prefiltrovali a premyli studeným 2-propanolom(50 ml). Výťažok 38 g, 87 . Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSCje 144 °C.S-Etoxykarbonylftalid (52 g, 0,25 mol) sa suspendoval v 2-propanole (1000 m 1). Pridal sa Ti(iPrO)4 (38 g,0,14 mol) a zmes sa ref 1 uxova 1 a 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na O °C a kryštály sa preñltrovali a premyli studeným 2-propanolom (70 ml). Výťažok 47 g, 85 , Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 144 °C.S-Karboxyítalid (36 g, 0,2 mol) sa suspendoval v tionylchloride (100 ml). Pridal sa DMF (1,5 m 1) a zmes sa refluxovala 1 hodinu. Pridal sa tolućn (200 m 1) a rozpúšťadlá sa odparilí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v THF(200 m 1) a pridal sa do roztoku terc-butylamínu (31 g,0,42 mol) v THF (200 ml) pri 5 °C. Zmes sa zohriala na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa potom naliala do ľadovej vody (400 ml) a vyzrážanć kryštály sa oddelili ñltráciou. Kryštály sa premyli vodou(100 m 1). Výťažok 41 g, 87 . Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 189,5 °C.(5,1 g, 0,21 mol) v suchom THF (150 ml), sa pridal po kvapkách k suspenzii 5-terc-butoxykarbonylñalidu (35,1 g,0,15 mol) v suchom THF (150 m 1). Teplota sa udržiavala pod 5 °C. Keď sa pridávanie skončilo, rcakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti.Do reakčnej zmesi sa pridal druhý Grignardov roztok,pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (21,9 g,0,18 mol) a horčikových pilín (5,1 g, 0,21 mol) v suchom THF (150 ml). Počas pridávania sa teplota udržiavala pod 10 °C. Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti za miešania, Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody (300 m 1) a nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml). THF sa odparil vo vákuu. Pridal sa etylacetát (300 m 1), organická fáza sa oddelila a premyla vodou (2 x 100 ml) a soľankou(50 ml). Organická fáza sa extrahovala 2 M HCl (2 x x 100 m 1). Do vodnej fázy sa pridal 4 M NaOH (100 m 1) aby konečné pH bolo 9 alebo vyššie. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (400 m 1) a organická fáza sa premyla vodou (100 m 1) a soľankou (50 ml) a vysušila sa MgSO 4 (20 g).Do organickej fázy sa pridal trietylamín (45,5 g,0,45 mol) a roztok sa ochladil na 5 °C. Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v etylacetáte(l 00 ml) a po pridaní sa nechala reakčná zmes stáť za miešania jednu hodinu. Reakčná zmes sa premyla 0,1 M NaOH(2 x 100 ml) a organická fáza sa vysušila (MgSO 4, 10 g) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Takto získaný materiál(15 g v úvode uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy) sa rozpustil v acetóne (120 ml) a ošetril sa bezvodou kyselinou šťaveľovou (13,5 g, 0,15 mol) rozpustenou V acetóne(120 m 1). Reakčná zmes za nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti a vyzrážane šťaveľany sa prefiltrovali. Výťažok 34 g, 43 . Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 172 °C. IH NMR (DMSO-dó, 500 MHz) 1,43Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C 25 H 32 N 1 F 107 Vypočitané C 63,78, H 6,6, N 2,86. Nájdené C 63,95, H 6,51, N 3,14.Obdobným spôsobom boli z 5-(2-propyloxykarbonyl)ftalidu alebo z S-(etoxykarbonybftalidu pripravené nasledujúce zlúčeninyVýťažok 20 g, (42 ) z acetónu. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 79 °C. IH NMR (DMSO-dő, 250 MHz) 1,4 (6 H, d, J 6,5 Hz), 1,4 - 1,6 (2 H, m),2,2 (2 H, t, J 10 Hz), 2,63 (6 H, s), 2,98 (2 H, t, J 10 Hz),5,12 (lH, heptet, J 6,5 Hz), 5,15 (lH, d, J z 12,5 Hz),5,24 (lH, d, J 12,5 Hz), 7,18 (2 H, t, J 8,5 Hz), 7,57Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorcavýťažok 14,1 g, (30 ) z acetónu. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 148 °C. H NMR(2 H, t, J 10 Hz), 4,39 (2 H, q, J 7,5 Hz), 5,15 (lH, d, J 12,5 Hz), 5,23 (lH, d, J 12,5 Hz), 7,15 (2 H, t, J 8,5 Hz), 7,58 (2 H, dt, J 1,2 Hz, J 8,5 Hz), 7,65 (lH, d, J 8 §řüL 7 j 9(HLsL 892 UH,ąJ 8 §řü) Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca(7 g, 0,29 mol) V suchom THF (120 ml), sa pridal po kvapkách k suspenzii S-terc-butylkarbamylñalidu (23,3 g,0,1 mol) v suchom THF (120 ml). Teplota sa udržiavala pod 5 °C. Ked bolo pridávanie skončené, reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti.Do reakčnej zmesi sa pridal druhý Grígnardov roztok,pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (14,6 g,0,12 mol) a horčíkových pilín (3,4 g, 0,14 mol) v suchom THF (100 m 1). Počas pridávania je teplota udržiavaná pod 10 °C. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti za miešania.Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody (250 m 1) a nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml). THF sa odparil vo vákuu. Pridal sa etylacetát (300 ml), organická fáza sa oddelila a premyla vodou (2 x 100 ml) a soľankou(50 ml). Organická fáza sa extrahovala 2 M HCl (2 x x 100 ml). Do vodnej fázy sa pridal 4 M NaOH (100 ml) aby konečné pH bolo 9 alebo vyššie. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (400 ml) a organické fáza sa premyla vodou (100 ml) a soľankou (50 m 1) a vysušila sa MgSO.,(20 g).Do organickej fázy sa pridal trietylamin (45,5 g,0,45 mol) a roztok sa ochladil na 5 °C. Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v etylacetáte(100 ml) a po adícii sa nechala reakčná zmes stáť za miešania jednu hodinu. Reakčná zmes sa premyla 0,1 M NaOH(2 x 100 ml) a organická fáza sa vysušila (MgSO 4, 10 g) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Takto získaný materiál(15 g v názve uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy) sa rozpustil v acetóne (100 ml) a ošetril bezvodou kyselinou šťaveľovou (10 g, 0,11 mol) rozpustenou v acetóne(100 ml). Reakčná zmes za nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti a vyzrážanć šťaveľany sa prefilnovali. výťažok 7 g, 14 . Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSCje 167 °C. IH NMR (DMSOd 6, 500 MHz) 1,35 (9 H,s), 1,37 - 1,58 (2 H, m m), 2,21 (2 H, t, J 10 Hz), 2,61Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C 26 H 32 NlFl 07 Vypočítanć C 63,91, H 6,82, N 5,73,Nájdené C 63,53, H 6,82, N 5,81.-1,3-dihydroizobenzofurán-S-karboxylát, oxalát (20 g,0,048 mol) sa rozpustili kyseline octovej (100 ml). Pridala sa kyselina bromovodíková (20 ml, 33 v AcOH) a reakčná zmes sa nechala sa stáť za miešania 10 minút. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa odparil z tolućnu (100 ml). Zvyšok sa rozpustil v toluéne (80 ml) a tionylchloride (80 ml). Pridal sa DMF (l m 1) a reakčná zmes sa refluxovala 1 hodinu. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (100 ml). Pridal sa NH.OH (100 ml, 25 vo vode) zmiešaný s ľadom (100 g) a nechal sa stáť za miešania 30 minút. Organicke fázy sa premyli vodou (50 ml) a soľankou (20 ml) a vysušili sa MgSO 4 (10 g). Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v tionylchloride (40 m 1) a refluxoval sa 2 hodiny. Pridal sa toluén (100 m 1) a organická fáza sa premyla 2 N NaOH (100 ml) a vodou (50 m 1). Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Takto získaný produkt sa čistil rýchlou chromatograñou za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy ako oleja. Sol kyseliny šťaveľovej sa vyktyštalizovala z acetónu. Výťažok 9 g, 43 . Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 156 °C. H NMR (DMSOd 6, 500 MHz) 1,40 (lH, m), 1,5Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C 22 H 23 N 2 F 1 O 5 Vypočitané C 63,75, H 5,60, N 6,76.5 ~(terc-Butylkarb amyl)-l -(3 -dímetylamínopropyD- 1 -(4-f 1 uórfenyl)-lJ-dihydroizobenzofurán, oxalát (l g,0,002 mol) sa rozpustil v tionylchloride (10 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny. Pridal sa toluén (10 ml) a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (15 ml). Pridal sa NH 4 OH (5 m 1, 25 vo vode) zmiešaný s ľadom (5 g) a fázy sa oddelili. Organícká fáza sa premyla vodou (10 ml) a vysušila MgSO 4. Potom, čo sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, sa v názve uvedená zlúčenina vykxyštalizovala z acetónu. Výťažok 0,66 g, 78 . Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 156 °C.l. Spôsob výroby citalopramu, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)

MPK / Značky

MPK: C07D 307/87, A61K 31/34

Značky: spôsob, medziprodukty, výroby, citalopramu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-283309-sposob-vyroby-citalopramu-a-medziprodukty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty</a>

Podobne patenty