Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby

Číslo patentu: 283249

Dátum: 19.03.2003

Autor: Jašprová Dagmar

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Tableta, vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú alebo jej farmaceuticky akceptovateľné soli v množstve 5 až 140 mg vztiahnuté na čistú kyselinu, suché spojivo, dezintegračné činidlo, klzné činidlo, obsahuje minimálne dve riediace činidlá s výnimkou laktózy.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície vo forme tablety vyrobenej priamym tabletovaním, obsahujúcej ako účinnú látku kyselinu 4-amino-l-hydroxybutylidćn-l,1-bisfosfónovú (ďalej alendrónovú) a jej farmaceuticky akceptovateľné soli a farmaceutické excipiens.Účinky bisfosfónových kyselín na skeletálny systém sú známe už veľa rokov. spomalenie rezorpcie kosti po podaní týchto látok pri krysách bolo publikované v Acta. Endocrinol. 16, 613, (1976), spomalenie postupu chronickej artrózy v Brit. J. Pharmacology. 2 l, 127, (1963). V patentovej literatúre bol opísaný účinok kyseliny l-hydroxy-Ll-etylidénbisfosfónovej na metabolizmus vápnika V US 3 683 080 v roku 1972, kyseliny 3-amino-l-hydroxy-Ll-propylidénbisfosfónovej v patente DE 2 405 254 z roku 1974. V patente US 4 621 077 (1984) bola opísaná liečba urolitiázy a inhibicia kostnej rezorpcie pomocou kyseliny 4-amino-1-hydroxy-1,l-butyliděnbisfosfónovej.V mnohých patentoch sú tiež opísané farmaceutické kompozície týchto látok. Tak v patente DE 2 405 254(1974) bola opísaná farmaceutická kompozícia obsahujúca kyselinu 3-amino-1-hydroxy- l , l-propylidénbisfosfónovú v tabletovej forme s laktózou, škrobom a stearátom horečnatým a v kapsulovej fomie s laurylsulfátom. Farmaceutické kompozícia bisfosfónových kyselín všeobecnejšieho vzorca je chránená patentom EP 550 395 (1991), v príklade je tu uvedená opäť laktóza, škrob a kyselina steárová. V EP 274 158 (1986) je chránený rad bisfosfonátov obsahujúcich heterocyklický substituent. Formulácie tu uvedené sú kapsuly škrob, laurylsulfát a tablety laktóza, škrob, stearát horečnatý. Patent EP 600 834 (1992) chrániaci použitie bisfosfónových kyselín známych z uvedeného patentu EP 550 392 na ošetrenie zlomenín uvádza tieto orálne liekove formy pelety s jadrom tvoreným aktívnou látkou a mikrokryštalickou celulózou tablety s laktózou, škrobom, želatínou, mastencom, stearátom horečnatým a oxidom kremičitým. Špeciálne pri kyseline 4-amino-l-hydroxy-1,1-butylidénbisfosfónovej (ďalej len kyselina alendrónová) a jej solí je opísaná lieková forma V Rosiniho patente US 4 621 077(1984). Tuje uvedený príklad 10 a 20 mg kompozícieH drol zovan škrob 5V patentovej prihláške W 0 95/29679 je opísaný postup výroby liekovej formy solí kyseliny alendrónovej pomocou mokrej granulácie. Postup spočíva vo vytvorení práškovej zmesi aktívneho činidla granulácii zmesi za mokra (napríklad v planétovom granulátore) vysušení granúl mleti vysušených granúl na jednotnú veľkosť pridaní dezíntegrantu a jeho miešaní s rozomletými časticami pridaní klzného činidla a opäť miešaní stlačení tabletovej zmesi do požadovanej tabletovej formy. Praktické zloženie takto vyrobených tabliet (uvedenć v príkladoch) je laktóza, mikrokryštalická celulóza, stearát horečnatý a sodná soľ kroskarmelózy. V opisnej časti sú okrem laktózy uvedené ďalšie rie diace činidla, ako je fosforečnan vápenatý, manitol, prášková celulóza, predželatínovaný škrob alebo mikrokryštalická celulóza. Ako špeciálne preferovanć zloženie riediacich činidiel je uvedená zmes laktózy a mikrokryštalickej celulózy. O laktóze je známe, že môže s alendronátom sodným obzvlášť v prítomnosti vody interagovať a urýchľovať tak jeho degradáciu. Mikrokryštalická celulóza je vzhľadom na kyselinu alendrónovú chemicky inertná, je však pomeme hygroskopická, čo opäť zvyšuje vlhkosť a možnosť interakcie medzi laktózou a účinnou látkou. Granulácia, či mokrá alebo suchá, je v každej technológii krokom navyše oproti priamemu tabletovaniu. Umožní tabletovať také zmesi, ktoré by priamym tabletovaním neposkytovali potrebnú kvalitu tablety. Na druhej strane najmä mokrá granulácia, pri ktorej sa produkt navlhčl a zahrieva, vytvára nepriaznivé podmienky pre citlivejšie organické látky.Laktóza je bezpochyby pre svoje veľmi dobré tabletovacie vlastnosti najčastejšie používaným riediacim činidlom, má však niektore nepríjemne vlastnosti. Pri vysokej relativnej vlhkosti (nad 80 ) dochádza v mnohých prípadoch k jej hnednutiu, ktoré je navyše akcelerované teplom. Táto reakcia navyše nie je reprodukovateľná pri jednotlivých typoch laktóz (predpokladá sa, že súvisí s obsahom mikronečistôt). Pri účinných látkach s primámou aminoskupinou dochádza k Maillardovej reakcii (L. C. Maillard Compt. Rend. Ě, 66, (1912. Reakcia je urýchľovaná bázickými prímesami a má za následok hnednutie lieku a pokles obsahu účinnej látky. Laktóza preto nie je vhodná na spracovanie liekov s primárnou aminoskupinou, ktorá je prítomná v kyseline alendrónovej a vyskytuje sa pri väčšine terapeuticky overených bisfosfónových kyselín.Problematiku formulácie bisfosfónových kyselín s laktózou sa snaží vyriešiť W 0 94/ 12200 firmy MSD. Prihláška vynálezu sa zameriava na zloženie a spôsob výroby farmaceutických prostriedkov tvorených bisfosfónovými kyselinami pomocou priameho tabletovania. V tablete je podľa tohto dokumentu okrem účinnej látky obsiahnuté riediace činidlo, tvorené buď bezvodou alebo hydratovanou laktózou, suché spojivo, dezintegračnć činidlo a klzná látka. Typický príklad priameho tabletovania podľa tohto vymálezu jePostup Učinná látka je najskôr zmiešaná s 1/3 mikrokryštalickej celulózy a 1/2 bezvodej laktózy. K tejto predbežnej zmesi sa pridá zvyšok oboch látok a zmes sa opäť zamieša. Ďalej sa pridá sodnà soľ karmelózy a po ďalšom miešaní nakoniec stearát horečnatý. Po konečnom zamiešanl sa zmes tabletuje.Týmto spôsobom sa obchádza pomerne zdlhavý a nešetmý postup výroby obsahujúci granuláciu.Tento jednoduchší a šetmejší postup poskytol stabilnejší produkt ako ukazujú porovnávacie stability pri 40 °C a relativnej vlhkosti 75 (opísané v uvedenom patente). V uzavretom balení bol po troch mesiacoch obsah alendronátu V priamo tabletovanom prípravku 98,5 , zatiaľ čo v granulovanom prípravku len 94,6 . Horšiu stabilitu pri vlhkej granulacii bolo možne vyriešiť vysúšacím prostriedkom, kedy bol i pri granulovanom prostriedku po skončení stabilitného testu obsah alendronátu 99,7 .Problém s nestabilitou spojenou s Maillardovou reakciou však nie je ani týmto postupom úplne vyriešený. Je totiž známe, že látky obsiahnuté v tablete (laktóza, celulóza, karmelóza) sú hygroskopické (napr. Handbook of Pharrnaceutical Excipients, vydáva American Pharmaceutical Association, vydanie 1994), V bežných baleniach bezvysúšacieho prostriedku preto prípravok postupne naberá vzdušnú vlhkosť a vo vlhkom a teplom prostredi je potom jeho stabilita počas deklarovaného času dvoch rokov veľmi problematická.V patentovej prihláške W 0 99/04773, prihlasujúcej na ochranu metódu inhibície kostnej rezorpcie, ktorá spočíva v dávkovacom režime l-krát alebo Z-krát týždenne, pripadne l-krát za štmásť dni, sú nárokované tiež farmaceutické kompozície obsahujúce 70 alebo 140 mg kyseliny alendrónovej. Prakticky opísaná kompozícia v tejto prihláške W 0 99/04773 je úplne V rozsahu diskutovanej patentovej prihlášky W 0 94/ 12200Alendronât sodn Laktóza 71 32 Mikrokr štal. celulóza 80 Kroskarmelózn 2Ako vyplýva z uvedeného prehľadu, V patentovej literatúre nebola nájdená taká kombinácia pomocných látok,ktorá by poskytla úplne uspokojivé riešenie tabletovej formy kyseliny alendrónovej.Teoreticky je možnosť riešiť túto problematiku nahradením laktózy iným riediacim činidlom. Do úvahy prichádzajú tieto riediace činidláJedným z klasických riediacich činidiel používaných na tabletovanie látok citlivých na vlhkosť je manitol. Nepodlieha vôbec Maillardovej reakcii (neobsahuje glykozidovú hydroxyskupinu) a preto je vhodný na riešenie formulácie amínov alebo aminokyselín vrátane kyselín aminobisfosfónových. Pre svoje mimoriadne stabilné vlastnosti je volený ako aditivum k injekčným prípravkom obsahujúcim aminobisfosfáty.V mimoriadne vlhkom prostredí s vlhkosťou nad 90 relatívnych pri bežnom spôsobe balenia už prípravky s laktózou nemôžu byť počas dlhej doby stabilné. V prípravkoch, ktorć okrem toho obsahujú aminokyselinu, sú pri týchto vlhkostiach vytvorené podmienky pre Maillardovu reakciu. Pri prípravkoch s manitolom sa nestabilita vyplývajúca z nadmemého obsahu vody objavi až pri relativnych vlhkostiach nad 98 .S manitolom sú dobré skúsenosti predovšetkým v pripade použitia mokrej granulácie. Na priame tabletovanie je nevhodný, lebo má horšie kompresné vlastnosti.Ďalším veľmi stabilným činidlom, ponúkajúcim sa pre priamo tabletovateľné zmesi, je hydrogenfosforečnan vápenatý. Je to látka s veľmi dobrou stabilitou i tabletovateľnosťou, ale jeho nevýhodou je určitá alkalita, ktorá môže nepriaznivo ovplyvniť stabílitu produktu.Mikrokryštalická celulóza (MCC) sa používa V priamo tabletovateľných kompozíciách ako tuhé spojivo a výrazne ovplyvňuje celkovú kompresnú charakteristiku tablety. S rastúcim obsahom MCC klesajú nároky na kompresibilitu riediaceho činidla. V niektorých prípadoch môže MCC na hradiť riediace činidlo úplne. Ide o hygroskopickú látku, čo môže nepriaznivo ovplyvniť stabilitu produktu.Modifikované škroby sú ďalším možným variantom. Sú hygroskopickć, čo môže nepriaznivo ovplyvniť stabilitu produktu.Vo všetkých prípadoch ide o činidlá, ktoré na rozdiel od disacharidov typu laktózy nie sú inkompatibilné s aminofosfátmi typu alendrónovej kyseliny. Miera ich stability a tabletovacich vlastnosti sa však líši od prípadu k prípadu.Nahradenie laktózy iným riediacim činidlom odbomíci považujú za menej vhodne. Túto skutočnosť je možné vysvetliť obvykle horšími tabletovacími vlastnosťami týchto látok. Riediacim látkam sa pri priamom tabletovaní často vyčíta nedostatočná kompresibilita, čo vedie k nutnosti použiť v tabletovacích lisoch veľké tlaky, aby sa dosiahla dostatočná pevnosť produktu. Táto úprava však vedie k zníženej využiteľnosti obsahu tabliet a nutnosti použiť špeciálne drahé dezintegračné činidlá, akým je napríklad spomínaná sodná soľ karmelózy. V iných prípadoch má priamo tabletovaná zmes zlé vlastnosti toku, čo má za následok zlú reguláciu hmotnosti tablety a niekedy i ncpoužiteľnosť vysoko výkonných tabletovacich lisov. Vlastnosti toku sú často zlepšovanć prídavkom stearátov, najčastejšie spomenutým stearátom horečnatým.Výhodnosť laktózy pri použití ako riediaceho činidla na priame tabletovanie a zdanlivá nevhodnosť iných riadiacich činidiel vyplynie najlepšie z príkladu kompresných charakteristík a z rovnovážneho obsahu vody (absorpčnej izotermy).Z porovnania kompresných charakteristík prevzatých z monografie Handbook of Pharmaceutical Excipients medzi manitolom, celulózou a laktózou vyplývaNajhoršie vlastnosti z vybraných látok má granulát manitolu, kde so zvyšovaním kompresnej sily nad 12 kN už nerastie tvrdosť tablety. Oproti tomu pri laktóze sa zvyšuje tvrdosť s kompresnou silou pralcticky proporcionálne. Tento efekt má významný vplyv na možnosť regulácie kvality vyrobenej tablety. Celulóza má v rozsahu uvedených hodnôt prakticky rovnaké vlastnosti ako laktóm.Druhým dôležitým faktorom je hygroskopickosť daného materiálu. Z tohto hľadiska je najlepším riediacim činidlom manitol, kde začína vlhkosť materiálu rásť až okolo 98 relatívnej vlhkosti. Laktóza je veľmi dobrým riediacim činidlom aj z hľadiska absorpcie vzdušnej vlhkosti, lebo podstatriý nárast vlhkosti nastáva až nad 90 relatívnej vlhkosti vzduchu. Celulóza absorbuje významné množstvo vody už pri 70 relatívnej vzdušnej vlhkosti. Pri produkte s týmito riediacimi činidlami je možné očakávať najnižšiu stabilitu, ak sa ako riediace činidlo použije len celulóza,najlepšiu pri manitole, ale veľmi dobrú pri laktóze.Z porovnania oboch vlastností možno usúdiť, že laktóza v sebe spája dve dôležité vlastnosti pre vznik kvalitnej a stabilnej tablety. Možno preto predpokladať, že jej nahradenie inými riediacimi činidlami povedie k zníženiu kvality produktu.Manitol sa napríklad využíva pri postupoch, ktore zahrnujú granuláciu, kde nie je na tabletovacie vlastnosti vstupujúcich excipientov kladená taká požiadavka. Mikrokryštalická celulóza, hydrogenfosfát alebo škroby sa používajú v menšom množstve ako spojivá. Podobne majú tieto látky tiež rozvoľňovacie vlastnosti.V prípade nahradenia laktózy iným riediacim činidlom je nutné počítať s poklesom kvality produktu. Tento pokles kvality sa môže pri rôznych účinných látkach prejavovať vrôznej miere. Všeobecne nie je možné predvidať, či sa pri tom podarí dodržať kvalitatívne údaje stanovené liekopisom a tableta bude vôbec použiteľná. Tam, kde je táto kvalita dosiahnuteľná, je možné ďalej predpokladať, že bude potrebné nájsť špecifické zloženie pomeme prácnych optimalizačným postupom.Z rozboru doterajšieho stavu techniky vyplýva, že laktóza, ktorá však s alendronátom chemicky reaguje, v sebe spája ako mimoriadne výhodné riediace činidlo dobrú stabilitu (len vo veľmi vlhkých podmienkach je manitol stabilnejší) a dobrú tabletovateľnosť (ako milcrokryštalická celulóza). Z citovaných kompresných diagramov a absorpčných izoteriem by bolo možné usúdiť, že nahradením laktózy iným riediacim činidlom bude tableta bud menej stabilná, alebo bude mať horšiu pevnosť.Prekvapujúco sa však ukázalo, že je ju mďmé nahradiť kombináciou aspoň dvoch iných riediacich činidiel a dosiahnuť stabilnejší produkt pri zachovaní všetkých výhod kvalitného tabletového produktu a tým vyriešiť problém s Maillardovou reakciou pri laktóze.Nami navrhnuté riešenie problému poskytne stabilný tabletový produkt pri zachovaní všetkých požiadaviek kladených na orálne používaný liek. Okrem toho sú tieto požiadavky splnené v širokých intervaloch koncentrácii použitých pomocných látok.Uvedené nedostatky rieši tableta, vyrobiteľná priamym tabletovanim, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-arnino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovú (alendrónovú) alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli V množstve 5 až 140 mg vztiahnuté na čistú kyselinu, riediace činidlo, suché spojivo, dezintegračné činidlo, klzné činidlo, ktorej podstata podľa vynálezu spočíva v tom, že ako riediace činidlo obsahuje kombináciu aspoň dvoch riediacich činidiel s výnimkou laktózy. Prekvapujúco sa zistilo, že pri použití takýchto riediacich činidiel je možne priamym tabletovaním získať alendronátové tablety, ktoré vyhovujú svojimi fyzikálnymi vlastnosťami a sú dlhodobo stabilné. Predmetom vynálezu je tableta, ktorá obsahuje minimalne dve riediace činidlá s výnimkou laktózy, a to, vztiahnutć na celkovú hmotnosť tablety, 20 až 80 hmotnostných riediaceho činidla vybraného z mikrokryštalickej alebo práškovej celulózy a hydrogenfosforečnanu vápenatého a 0,001 až 50 hmotnostných jedného alebo viacerých riediacich činidiel vybraných z manitolu, modifikovaných škrobov, fosforečnanu alebo hydrogenfosforečnanu alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.Táto kompozícia vyhovuje radu podmienok na ňu kladenýcha) Je v podstate stabilnejšia než doteraz známe laktózové kompozície, čo sa prejavuje predovšetkým pri vyšších koncentráciách účinnej látky.b) Pri nižších silách účinnej látky umožňuje pripraviť malé dobre hltateľné tablety.c) Zachováva výbomé tabletovacie vlastnosti aj kvalitu hotových tabliet, ktorá sa dosahuje s laktózovou zmesou, a to prekvapujúco v širokom rozmedzí koncentrácii riediacich činidiel.d) Pri aplikácii má rovnaký účinok na inhibíciu kostnej rezorpcie ako známa kompozícia. Je možné ju teda využiť na liečbu chorôb spojených s úbytkom kostného tkaniva ako je predovšetkým osteoporóza.e) Disolúcia - uvoľňovanie aktívnej látky do kvapaliny stimulujúcej prostredie žalúdka -, rozhodujúca pre biologickúdostupnosť účinnej látky, dosahuje lepšie než normou predpísané hodnoty. Tento faktor sa navyše vo vlhkom prostredi s časom nezhoršuje.Vo výhodnom uskutočnení obsahuje tableta podľa vynálezu 20 až 75 hmotnostných riediaceho činidla vybraného z mikrokryštalickej celulózy a hydrogenfosforečnanu sodného, 5 až 50 hmotnostných riediaceho činidla vybraného z manitolu a hydrogenfosforečnanu sodného a prípadne až 20 hmotnostných ďalších riediacich činidiel. Výhodné zloženie riediaceho činidla je 10 až 50 hmotnostných manitolu a 30 až 70 hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, vztiahnutć na tabletu.Ako je dokumentované ďalej v príkladoch uskutočnenia, kombináciou riediacich činidiel podľa vynálezu s vylúčením laktózy je možné získať prijateľné vlastnosti tabliet pri ekonomickom a k citlivým látkam šetmom postupe priameho tabletovania, neobsahujúceho žiadnu granuláciu ani predgranuláciu zložiek. To prináša nový pohľad na farmáciu bisfosfónových kyselín ako celku.Farmaceutické kompozícia vyrobená priamym tabletovanim obsahuje obvykle suché spojivo, dezintegračnć činidlo, klznú látku a riediace činidlo.Pokiaľ nemá riediace činidlo dostatočne dobré kompresné vlastnosti, môže nahradiť tento nedostatok suché spojivo. Lepšie prepracovaný podiel riediaceho činidla a suchého spojiva zlepší aj dezintegrácíu tablety v prostredí žalúdočných štiav a tým dostupnosť aktívnej látky pre ľudský organizmus.Pri voľbe príliš razantného dezintegračného činidla sa výrazne znižuje stabilita tablety vo vlhkom prostredí. Túto nestabilnosť by mohla spôsobiť aj voľba takého suchého spojiva, kde je príliš silná dezintegračná zložka. Interakcia spojivových a dezintegračných vlastností tabliet je dôležitým faktorom optimalizácie tabletovacieho procesu. V prípade kyseliny alendrónovej a jej solí sa prednostné využivajú menej výrazné dezintegračné činidla, ktoré len doplňujú a podporujú rozvoľňovaciu funkciu suchého spojiva.Klzné činidlo sa používa V kompozíciách podľa vynálezu štandardným postupom.Napríklad v pripade kombinácie mikrokryštalickej celulózy (MCC) a manitolu, preberá MCC tiež funkciu riediaceho činidla (okrem suchého spojiva) a ďalšie riediace činidlo manitol podstatnou mierou ovplyvní stabilitu zmesi.Ďalej sa zistilo, že okrem tu podrobnejšie opísanej kombinácie celulóza a manitol, je možné získať tabletu s vyhovujúcimi vlastnosťami aj s ostatnými pomocnými látkami. Sú to predovšetkým hydrogenfosfáty, ktoré v kombinácii napriklad s manitolom poskytujú tiež mimoriadne kvalitný produkt. Vyhovujúci produkt je možné získať i kombináciou modifikovaného škrobu a manitolu.S optimalizáciou zloženia tablety bezprostredne súvisí aj snaha o čo najjednoduchší proces výroby tabliet vyhýbajúci sa obtiažnym postupom, ktoré okrem toho materiál zbytočne tepelne zaťažujú, alebo vystavujú zvýšenej vlhkosti. Spôsob výroby tablety s obsahom kyseliny 4-amíno-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej alebo jej farmaceuticky akceptovateľnej soli v množstve 5 až 140 mg, vztiahnuté na čistú kyselinu, podľa vynálezu spočíva v tom, že sa zmes obsahujúca kombináciu riediacich činidiel, dezintegračné činidlo a suché spojivo zhomogenizuje a po pridaní klzného činidla a ďalšom premiešaní sa zlísuje. V prípade priameho tabletovania sa často rieši problém kompatibility jednotlivých zložiek a homogenity výslednej zmesi. Tabletovacia zmes sa často musí miešať v niekoľkých menších dávkach. Problémom môžu byť napríklad veľmi aktívne dezíntegračné činidla, ktoré sú v zmesi obsiahnuté len v malej koncentrácii a už nepatmé rozdiely v koncentráciimôžu spôsobiť nehomogenitu výrobku. Optimálne zvolená kompozícia umožní zjednodušenie celého procesu prípravy zmesi na tabletovanie tak, že sa celá zmes mieša len dvakrát.Voľbu optimálnej kompozície bližšie vysvetlia nasledujúce príklady, potvrdzujúce uspokojivú stabilitu liekovej formy alendronátu podľa vynálezu.Príklady uskutočnenia vynálezu Príklad 1Porovnávací pokus - laktóza (formulácia opísaná vo W 0 94/ 12200) Zloženie jednej tablety v mgnlendronàt sodná sol 13 05 bczvodú laktóza 103,95 ranulcvaná mikrokr štnlická celulóza 80 00sodná sol karboxymetylcelulózL 2,00 1,00Postup Alendronát sa najskôr zmieša s 1/3 mikrokryštalíckej celulózy a 1/2 bezvodej laktozy. K tejto predbežnej zmesi sa pridá zvyšok oboch látok a zmes sa zamieša druhýkrát. Ďalej sa pridá sodná soľ karmelózy a po treťom miešaní stearát horečnatý. Po konečnom štvrtom zamiešaní sa zmes tabletuje.V testoch sú uvedené obsahy účinnej látky v východiskového stavu a vzhľad z hľadiska farby. (Vyhovujúca je biela alebo takmer biela).Optimalizácia zloženia - chemicky inertné riediace činídloV porovnaní so známym postupom s laktózou (príklad l) - bola laktóza nahradená stabilnejším manítolom, karboxymetylcelulóza menej aktívnym rozvoľňovadlom škmbom, ktorý tu tiež plní funkciu suchého spojiva namiesto mikrokryštalíckej celulózy. Kukuričný škrob tu v množstve asi 10 x menšom než manitol plní funkciu rozvoľňovadla,nie riediaceho činidla.Postup Zmes obsahujúca alendronát, manitol a kukuričný škrob sa zmieša. Potom sa k takto predmiešanej zmesi pridá stearát horečnatý. Po ďalšom miešaní sa zmes table tuje. nlendronál odnk sol Irih drbtTouto náhradou bolo spracované rovnaké množstvo účinnej látky ako v príklade l, ale do menšej tablety.Kompozícía poskytla vyhovujúcu tabletu. Jej fyzikálne vlastnosti sú zahmutć do tabuľky uvedenej V príklade 3.Príklad 3 Optimalizácia zloženia uvedeného v príklade 2Liekové formy tableta - 10 mg kyseliny alendrónovej(13,05 mg trihydrátu monosodnej soli)Z predbežných testov (ukážka je v príklade 2) sa ukázalo, že pri nasadení manítolu namiesto laktózy je možne pri tablete obsahom kyseliny alendrónovej 10 mg dosiahnut požadované parametre tablety (rozpad menej než 15 minút, oder menej než l ) pri obsahu približne 7 až 15 kukuričného škrobu.Na dosiahnutie veľmi dobrých a reprodukovateľných vlastností tabletovacej zmesi však bolo nutné oproti príkladu 2 použiť ešte ďalšie suché spojivo. Pre túto sériu pokusov sa zvolilo spojivo mikrokryštalická celulóza.Vývoj bol vedený snahou získať takú formuláciu, ktorá spojí výhody oboch excipientov a potlačí ich nevýhody. V tomto konkrétnom pripade je manitol nositeľom stability produktu a mikrokryštalická celulóza dostatočnej tvrdosti tablety. Vo všetkých príkladoch sa použil nasledujúci postup.Zmes obsahujúca alendronát, manitol, kukuričný škrob a mikrokryštalickú celulózu sa zmieša. Miešanie prebieha v kontajneri pri normálnej teplote a vlhkosti (25 °C, 60 RV) pri rýchlosti 14 ot./min. Potom sa k takto predmiešanej zmesi pridá stearát horečnatý. Po ďalšom miešanl sa zmes tabletuje. Tabletuje sa na rotačnom tabletovacom stroji na ploché (valcovité) alebo oválne tablety s hmotnosťou 130 mg.Predbežne stanovenie kvality tabliet sa uskutočnilo podľa nasledujúcich kritérií.Tablety musia spínať nasledujúce parametre (špecifikované Ph. Eur., ČL 97, intemou normou) hmotnostná variabilita v rozmedzí t 5 , rozpad do 15 minút, pevnosť min, 30 N, oder max. l .Vo všetkých tabuľkách sa uvádza zloženie jednej tab lety V m 8Rozpad tablety sa dosiahol do 1 min. (norma menej než 15 min). Hodnoty oderu i pevnosti tablety boli úplne bezpečne v norme. Kompozícía bola vyhovujúca.grnnulovnnñ mikmkgšlnlicki celulóza kukuričn škmh

MPK / Značky

MPK: A61K 9/20, A61K 31/663, A61P 19/10, A61P 19/00

Značky: vyrobiteľná, výroby, spôsob, tableta, priamym, kyselinu, tabletovaním, aktívnu, obsahujúca, látku, 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-283249-tableta-vyrobitelna-priamym-tabletovanim-obsahujuca-aktivnu-latku-kyselinu-4-amino-1-hydroxybutyliden-11-bisfosfonovu-a-sposob-jej-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby</a>

Podobne patenty