Derivát piperidinylmetyloxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je 5-[4-(4-fluórbenzyl)-piperidin-1-ylmetyl]-3-(4- hydroxyfenyl)oxazolidón-2-on vzorca (I) a jeho fyziologicky prijateľné soli. Uvedený derivát má psychofarmakologické a neuroleptické pôsobenie a je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä na ošetrovanie schizofrénie. Opísaný je tiež spôsob jeho prípravy.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia 5-4-(4-fluórbenzyl)piperídín-1-ylmetyl-3-(4-hydroxyfenyDoxazolidin-Z-ónu vzorca (1)a jeho fyziologicky prijateľných solí. Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorcaDeriváty piperidinylmetyloxazolidinónu ako farmakologicky účinné látky sú známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0 763535. Vzhľadom na túto patentovú ochranu sa zlúčenina podľa vynálezu považuje m výberový vynález.Úlohou vynálezu je vyhľadať nové zlúčeniny použiteľné na výrobu liečiv, ktoré však majú v porovnaní s dosiaľ známymi účinnými látkami výraznejšie spektrum účinnosti a pôsobia selektívne na centrálny nervový systém, majú malé vedľajšie účinky a súčasne na základe obmenenej štruktúry sa môžu podávať podľa možností v nepatmých dávkach a ktoré nemajú žiadny alebo len nízky návyk.Teraz sa s prekvapením zistilo, že zlúčenina vzorca (I) a jej fyziologicky prijateľné soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Ovplyvňuje osobitne centrálny nervový systém a má pôsobenie neuroleptické, upokojujúce, anxiolytické a antidepresívne a podporuje pamäť.Podstatou vynálezu je teda zlúčenina vzorca (I) a jej soli a ich použitie ako farmakologicky účinných látok. Podstatou vynálezu sú tiež spôsoby prípravy tejto zlúčeniny prípadne jej solí.Zlúčenína vzorca (I) a jej soli majú neuroleptické pôsobenie, brzdia apomorñnom vyvolané správanie myší pri šplhaní, apomorfínom vyvolané stereotypy pri potkanoch(metodiku opísal Costall a kol., European J. Pharmacol. 50,str.39 až 50, 1978 prípadne Puech a kol., European J. Pharmacol. 50, str. 291 až 300, 1978) a podmienené odmietavé správanie potkanov (metodiku opísal Niemegeers a kol., Psychopharmacology 16, str. 161 až 174, 1969) bez nástupu katalepsie (metodiku opísal Stanley a Glick, Neuropharmacology 15, str. 393 až 394, 1976), čo je hodnotené ako doklad, že chýba potenciál vedľajšieho pôsobenia s ohľadom na extrapyramidálne motorické vedľajšie účinky(Hoffmann a Donovan, Psychopharmacology 120, str. 128 až 133, 1995). Brzdia ultrazvukovú vokalizáciu po elektrickej stimulácii potkanov (doklad anxiolytického pôsobenia, metodiku opísal De Vry a kol., European J. Pharmacol. 249, str. 331 až 339, 1993) a majú tlmiace pôsobenie na spontánne správanie myší a potkanov (metodiku opísal Irwin, Psychopharmacology 13, str. 222 až 257, 1968). Táto účinná látka tiež potlačuje pri teste viazania tritiovaný ifenprodil v prednom mozgu potkanov z jeho miesta viazania(metodiku opísal Schoemaker a kol., European J. Pharmacol. 176, str. 249 až 250, 1990), ktoré predstavuje receptor na N-metyl-D-aspartátový (NMDA) komplex receptoriónový kanál ako podtyp glutamátových receptorov.Na základe hypotćzy schizofrćnie ako glutamátovćho nedostatku (Ishímaru a Toru, CNS Drugs 7, str.47 až 67,1997 Carlsson a kol., 1 nd. Acad. Biomed. Drug Res., 4, str. 118, 1993) predstavujú zlúčeniny, ktoré eliminujú agonistické pôsobenie na glutamátovć receptory celkom nový princíp pôsobenia pri ošetrovaní schizofrénie, zatiaľ čo na rozdiel od bežných neuroleptík pôsobia priamo ako antagonisty na dopamínovom receptore (podľa klasickej hypotézy sehizofrénie ako nadmemej funkcie dopamínu (Carlsson a kol., Life Sciences 61, str. 75 až 94, 1997) s tým nedostatkom, že vyvolávajú typické extrapyramidálne motorické vedľajšie účinky, ktorá sú čiastočne po dlhodobom ošetrovaní nezvratné a vyvolávajú mentálne poškodenie, ako je pocit strachu (Casey, Int. Clinical Psychophamiacology 10 Suppl. 3, str. 105 až 114, 1995).Teraz sa s prekvapením zistilo, že SS-enantiomér zlúčeniny podľa vynálezu je in vitro silným ligandom V nanomolámych koncentráciách pre polyamínové väzbové miesto a má neuroleptické pôsobenie v porovnaní so zlúčeninami vzorca (A), (B) a (C) (podľa európskeho patentovćho spisu číslo EP O 763535, str. 9, riadok 18).Výsledky farmakologických testov sú v tabuľke I.Na základe výsledkov týchto výskumov sa ukázalo, že zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami sa môžu používať ako účinné látky liečiv,ale tiež ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných látok liečiv.Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (Il)L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovou skupinu, necháva reagovať so zlúčeninou vzorca (111)b) sa zlúčenina vzorca (IV)necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)L a L od seba nezávisle atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, aleboc) sa hydrogenuje Zlúčenina vzorca (Vl)d) sa uvoľňuje Zlúčenina vzorca (I) zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom a/alebo sa zásaditá zlúčenína vzorca (l) spracovaním kyselinou mení na svoju soľ.Zlúčenina vzorca (I) sa pripravuje známymi spôsobmi,ktoré sú opísanć V literatúre (napríklad V štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart J. March,Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, 1984 alebo Organic Reactions, obidve knihy John Wiley Sons, Inc.,New York), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.Zlúčenina vzorca (l) sa výhodne získa tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Il) necháva reagovať sa zlúčeninou vzorca (IlI).Východiskové látky všeobecného vzorca (II) a vzorca(IlI) sú sčasti máme. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.Primáme alkoholy všeobecného vzorca (II) sa pripravujú napríklad redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Spracovanie tionylchloridom,bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnými halogenačnými činidlami poskytuje zodpovedajúce halogenidy všeobecného vzorca (II).Zlúčenina vzorca (III) sa môže pripravovať napríklad podľa schémy l.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III) sa vykonáva spravidla v inertnom rozpúš ťadle v prítomnosti činidla viažuceho kyseliny, výhodne v prítomnosti hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je napríklad draslík, sodík, Vápnik alebo cćzium. Priaznivá môže byť tiež prísada organickej zásady, ako je trietylamin, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín. Reakčný čas je podľa použitých podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplotaje 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky, ako je hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén chlórované uhľovodíky ako trichlóretylćn, l,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroforrn alebo dichlórmetán alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol ćtery ako dietyléter, diizopropylćter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (dig 1 yme) ketóny ako acetón alebo butanón amidy ako acetamíd, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF) nitrily ako acetonitril sulfoxidy ako dimetylsulfoxid(DMSO) sírouhlík organické karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo octová nitrozlúčeniny ako nítrometán alebo nitrobenzén estery ako etylacetát alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.Sulfonylovć zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa prípravujú zo zodpovedajúcich alkoholov reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónovej kyseliny. Zlúčeniny jódu všeobecného vzorca (II) sa získajú napríklad pôsobením jodidu draselného na príslušný ester p-toluénsulfónovej kyseliny.Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu nalej výhodne pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca (lV) sa zlúčeninami všeobecného vzorca (V). Zo zlúčenín všeobecného vzorca (V) sú vhodné najmä dialkyluhličitany ako dimetyluhličitan,ditrichlórmetyluhličitan, dietyluhličitan, estery chlórmravčej kyseliny ako metylester alebo etylester chlórmravčej kyseliny, N,N-karbonyldiimidazol alebo fosgćn.Východiskovć látky vzorca (IV) a všeobecného vzorca(V) sú sčasti známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Reakcie sa vykonávajú v uvedených rozpúšťadlách a pri uvedených teplotách.Zlúčenina vzorca (VI) sa ďalej môže meniť redukciou na zlúčeninu vzorca (l). Na tento účel sa výhodne používa katalytická hydrogenácia napríklad s paládiom na aktívnom uhlí a s vodíkom.Ďalej je možné získať zlúčeninu vzorca (l) tak, že sa pripraví predprodukt, ktorý miesto atómov vodíka obsahuje jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C a/alebo C-N,spracováva sa redukčným činídlom výhodne pri teplote -80 až 250 °C, v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla.Redukovateľnými (vodíkom nahraditeľnými) skupinami sú najmä atóm kyslíka v skupine karbonylovej, hydroxylovej, v arylsulfonyloxyskupine (napríklad V toluolsulfonyloxyskupine) v skupine N-benzolsulfonylovej, N-benzylovej alebo O-benzylovej.V zásade je možné zlúčeniny, ktoré obsahujú len jednu väzbu alebo také väzby, ktore popri sebe obsahujú dve alebo niekoľko takých skupín, prípadne prídavné väzby, meniť redukciou na zlúčeninu vzorca (I). Výhodne sa používa katalytická hydrogenácia vodíkom v stave zrodu alebo určite komplexne kovové hydridy, ako je nátriumbórhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid.Na katalytickú hydrogenáciu sú vhodné katalyzátory ako napriklad katalyzátory na báze ušľachtilých kovov, niklu a kobaltu. Katalyzátory na báze ušľachtilých kovov môžubyť na nosiči (napríklad platina alebo paládium na uhlí,paládium na uhličitane Vápenatom alebo na uhličitane strontnatom) alebo ako oxid (napríklad oxid platiny) alebo Vo forme jemných častíc. Niklové a kobaltové katalyzátory sa používajú účelne ako Raney-kovy, nikel sa tiež používa na kremeline alebo pemze ako nosičoch. Hydrogenácia sa môže uskutočňovať za teploty miestnosti a za tlaku okolia alebo pri zvýšenej teplote a pri zvýšenom tlaku. Výhodne sa vykonáva za tlaku približne 0,1 až 10 MPa a pri teplote-80 až 150 °C a predovšetkým pri teplote miestnosti až 100 °C. Reakcia sa účelne uskutočňuje V kyslom, V neutrálnom alebo V zásaditom prostredí a V prítomnosti rozpúšťadla napríklad Vody, metanolu, etanolu, izopropanolu,n-butanolu, etylacetátu, dioxánu, kyseliny octovej alebo tetrahydrofuránu, pričom je možné používať rovnako zmesi týchto rozpúšťadiel.Ako redukčné činidlo sa používa Vodík V stave zrodu,ktorý sa vytvára napríklad spracovaním kovov slabými kyselinami alebo zásadami. Tak sa napríklad používa zmes zinku s alkalickým lúhom alebo železo s kyselinou octoVou. Vhodné je tiež použitie sodíka alebo ineho alkalického kovu rozpustených V alkohole, ako je napríklad etanol, izopropanol, butanol, amylalkohol alebo izoamylalkohol alebo fenol. Môže sa takisto použiť zliatína hliníka a niklu V alkalickom vodnom roztoku pripadne za prísady etanolu. Tiež sú na výrobu Vodíka V stave zrodu vhodné sodný alebo hlinitý amalgám Vo vodne alkoholickom alebo vo vodnom roztoku. Reakcia sa tiež môže vykonávať V heterogénnej fáze, pričom sa účelne používa vodná a benzénová alebo toluénová fáza.Ako redukčné prostriedky sa môžu ďalej osobitne výhodne používať komplexné hydridy kovy, ako sú nátriumbórhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo NaAKOCHZCHZOCHQZHZ ako tiež diborán, prípadne za prísady katalyzátorov, ako sú fluorid boritý, chlorid hlinitý alebo bromid lítny. Ako rozpúšťadlá sa na takú redukciu hodia najmä ćtery, ako dietyléter, di-n-butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, diglyme alebo LZ-dimetoxyetán, ako tiež uhľovodíky, napríklad benzén. Na redukciu nátriumbórhydridom sa ako rozpúšťadlá hodia predovšetkým alkoholy, ako metanol alebo etanol, ďalej Voda ako tiež Vodné alkoholy. Týmito spôsobmi sa redukcia vykonáva Výhodne pri teplote-80 až 150 °C, osobitne pri teplote 0 až približne 100 °C.Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu získať tiež tak, že sa uVoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.Výhodnými východiskovými látkami na solvolýzu prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú uvedenému vzorcu (I), majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené hydroxyskupiny, Výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu Vodíka hydroxylovej skupiny majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu je Všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú Vhodné na ochranu hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, ked je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituovanć alebo substituovanć skupiny arylovć, aralkylovć alebo acylové a ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii(alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a velkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú Však skupiny s l až 20 a osobitne s l až 10 atómami uhlíka Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina terc-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluénsulfo nylová a acetylová, pričom sú osobitne Výhodné skupina benzylová a acetylová.Uvoľňovanie zlúčenín vzorca (l) z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napriklad silnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodiková alebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako je trichlóroctová kyselina alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina benzensulfónová alebo p-toluénsulfónová. Je možné, prípadne nutné, vykonávať reakciu v prítomnosti prídavných rozpúšťadiel.Ako inertné rozpúšťadlá sú Vhodne najmä organické rozpúšťadlá, a to karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, ćtery, ako je tetrahydrofurán, amidy, ako je dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež Voda. Do úvahy môžu prichádzať takisto zmesi týchto rozpúšťadiel.Na uvedený účel majú prednosť fyziologicky znášané rozpúšťadlá, prípadne rozpúšťadlá, ktoré pokiaľ zostanú V nepatrnom množstve V produkte, nepredstavujú zdravotne nebezpečie.Kyselina triíluóroctová sa na tento účel Výhodne používa V nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel. Naproti tomu sa kyselina chloristá používa Vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 kyseliny chloristej V pomere 9 l. Reakčná teplota na odštiepenie chrániacej skupiny je účelne približne 0 až približne 50 °C, Výhodne 15 až 30 °C, prípadne teplota miestnosti.terc-Butoxykarbonylová skupina sa môže odštepovať Výhodne 40 kyselinou triíluóroctovou V dichlórmetáne alebo, pokiaľ sa odštiepenie nedá inak uskutočnia, približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodikovou V dioxáne pri teplote l 5 až 30 °C, Skupiny 9-íluórenylmetoxykarbonylovć sa odštepujú približne 5 až 20 roztokom dimetylamínu, dietylaminu alebo piperidlnu V dimetylformamíde pri teplote l 5 až 50 °C, Odštepovanie 2,4-dinitrofenylovej skupiny sa darí približne 3 až 10 roztokom 2-merkaptoetanolu V systému dimetylformamid/voda pri teplote 15 až 30 °C.Hydrogenolyticky odstrániteľne chrániace skupiny, napríklad skupina benzyloxymetylová, benzyloxykarbonylová alebo benzylová sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom V prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako je uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napriklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylforrnamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote 0 až 100 °C, za tlaku 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku 0,1 až l MPa. Hydrogenolýza benzyloxykarbonylových skupín sa darí napríklad dobre na 5 až 10 paládiu na uhlí V metanole pri teplote 20 až 30 °C.Zlúčenina vzorca (I) sa môže ďalej známymi spôsobmi meniť na inú zlúčeninu vzorca (I).Tak sa môžu zodpovedajúce ćtery štiepiť, pričom sa získajú zodpovedajúce hydroxyderiváty. Také étery sa môžu tiež štiepiť spracovaním s komplexom dimetylsultidbromid boritým V rozpúšťadle, ako je tolućn, l,2-dichlóretán, tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid alebo topením s pyridínhydrohalogenidmi alebo s anilínhydrohalogenidmi. Výhodne sa táto reakcia vykonava s pyridínhydrochloridom pri teplote približne 150 až 250 °C, so systémom bromovodík/kyselina octová alebo s halogenidom hlinitým V chlórovanom uhľovodíku, akoje LZ-dichlóretán.Zlúčenina vzorca (I) má centrum asymetrie. Môže byť preto Vo forme racemátu alebo pokiaľ sa použije opticky aktívna Východisková Zlúčenina, môže byť tiež V opticky aktívnej forme. Prípadne sa získaný racemát môže známy SK 283177 B 6mi spôsobmi fyzikálne alebo chemicky deliť. Výhodne sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, dibenzoylvínnej, diacetylvínnej, kyseliny gáforsulfónovej, mandľovej, jablčnej alebo mliečnej. Rôzne formy diastereomérov sa môžu oddeľovať známymi spôsobmi, napríklad frakcionovanou kryštalizáciou a opticky aktívna zlúčenina vzorca (I) sa môže uvoľňovať známym spôsobom z diastereomérov.Získaná zásada vzorca (l) sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyselín,ako sú kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečne kyseliny,ako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfamlnova kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické, alebo heterocyklickć jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová,fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová,glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, nalłalénmonosulfónová a nañaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Adičné solí kyselín s tyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zásady vzorca (I).Voľné zásady vzorca (l) sa môžu prípadne uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnou zásadou, napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným.Zlúčenina vzorca (I) a jej fyziologicky prijateľné soli sa preto môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov. S týmto cieľom sa môže meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinámej medicíne.Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodne na enterálne (napríklad orálne alebo rektálne), na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú s novými zlúčeninami, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby,celulóza, stearát horečnatý, mastenec, alebo vazelína, glyceríntriacetát a iné glyceridy mastných kyselín a sójový lecitín.Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Význam majú najmä lakované tablety a kapsuly s povlakmi odolnými žalúdočnýnn šťavám, prípadne kapsulové obaly. Na rektálne podanie sa používajú čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre.Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyotilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá,chuťové prísady a/alebo aromatické prísady. Môžu takisto obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších ú činných látok, ako sú napríklad aspoň jeden vitamin, diuretiká a antiílogistiká.Zlúčenina vzorca (l) a jej fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na terapeutické ošetrovanie ľudského alebo živočíšneho tela, najmä na liečbu chorôb. Používajú sa na ošetrovanie schizofrénie a afektívnych porúch, ako sú napríklad depresia a/alebo úzkosť. Používajú sa tiež na ošetrovanie extrapyramídálnych porúch. Zlúčenina podľa vynálezu je účinná ako neuroleptikum, nemá však výhodným spôsobom žiadne významnejšie kataleptické vedľajšie pôsobenie.Zlúčeninaje ďalej účinná pri ošetrovanl mŕtvice.Zlúčenina podľa vynálezu vzorca (I) a jej fyziologicky prijateľné soli sa spravidla podáva v dávkach podobných dávkam obchodne známych prostriedkov na uvádzanú indikáciu (tioridazin, haloperidol), výhodne v dávke približne 0,1 až 500 mg, najmä 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,002 až 20 mg/kg,osobitne 0,2 až 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti.Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a spôsobu podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.Zlúčenina podľa vynálezu vzorca (I) môže byť na základe svojej molekulovej štruktúry v dvoch enantiomérnych formách. Môže byť preto v racemickej a v opticky aktívnej fonne.Pretože môže byť farmaceutická účinnosť racemátov,prípadne stereoizomérov zlúčeniny podľa vynálezu rozdielna, môže byť žiaduce použitie enantiomérov. V takých prípadoch sa môže konečný produkt, ale už takisto medziprodukty, deliť známymi spôsobmi chemickými alebo fyzikálnymi na enantioméme zlúčeniny alebo sa už samotné môžu na prípravu používať.V prípade racemických amínov sa vytvárajú zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim činídlom diastereoméry. Ako deliace činidlá sú vhodné napríklad opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, mandľovej, jablčnej, mliečnej,vhodne N-chránené aminokyseliny (napríklad N-benzoylprolín alebo N-benzénsulfonylprolín) alebo rôzne opticky aktívne kyseliny gáforsulfónové, Výhodné je tiež chromatografické delenie enantiomérov pomocou opticky aktívnych deliacich činidiel (napríklad dinitrobenzoylfenylglycín, triacetát celulózy alebo iné deriváty uhľovodíkov alebo na silikagéli fixovane chirálne derivatizované metakrylátové polyméry). Ako elučné činidlá sa na tento účel hodia vodné alebo alkoholické rozpúšťadlové zmesi, ako je napríklad systém hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v pomere 82 153.Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinarni, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčeniny vzorca (I).Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamenáPrípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje dichlórrnetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa uvádzajú v °C. Hodnoty ab sa meria pri teplote 20 °C v dimetylsulfoxide.

MPK / Značky

MPK: C07D 413/06, A61K 31/42

Značky: derivát, obsahuje, přípravy, piperidinylmetyloxazolidinónu, použitie, prostriedok, farmaceutický, spôsob, ktorý

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-283177-derivat-piperidinylmetyloxazolidinonu-sposob-jeho-pripravy-jeho-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát piperidinylmetyloxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty