Granulát na farmaceutické použitie, tabletová lieková forma obsahujúca granulát a spôsob jej výroby

Číslo patentu: 282333

Dátum: 27.11.2001

Autori: Martín Luis Carvajal, Romero Juan Dedios

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Granulát na farmaceutické použitie je tvorený aspoň jednou kompaktnou účinnou látkou prítomnou v množstve 70 až 99 % hmotn. a riedidlom v množstve až do 30 % hmotn., pričom ako účinnú zložku obsahuje antibiotikum beta-laktámového typu spolu s inhibítorom beta-laktamázy. Tabletová lieková forma so štruktúrou obsahujúcou granulát v stlačenej forme, ktorý tvorí aspoň 70 % hmotn. z hmotnosti tablety, ďalej obsahuje extragranulárne dezintegračné činidlo v množstve 0,1 až 25 % hmotn. z celkovej hmotnosti tablety a prípadne tiež extragranulárnu klznú látku za predpokladu, že sa klzná látka použije, je jej množstvo nižšie ako 0,5 % hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka granulátu a tabletovej liekovej formy so štruktúrou obsahujúcou granulát a spôsobu výroby tejto liekovej formy.Ie známe, že na perorálne podanie je možné účinné látky spracovávať na granuláty dispergovateľné vo vode alebo tablety, ktoré je možné zhltnúť alebo dispergovať vo vode pred požitím.Pri jednom zo známych postupov na výrobu tabliet sa pripraví ako medziprodukt granulát obsahujúci dezintegračné činidlo na rozpad častíc granulátu a účinnú látku, napríklad antibiotikum. Tento granulát sa potom zmíeša s dezintegračným činidlom na rozpad na jednotlivé častice granulátu a prípadne s ďalšími prísadami napríklad s klznými látkami a lisuje sa na tablety. Tento postup a získané tablety a granuláty boli opísanć napríklad v EP 28 l 200 A,CA 1199871 a JP 3240023 A.Je žiaduce, aby sa taká tuhá lieková forma rýchle dispergovala pri styku s vodou, aby napríklad dochádzalo k rýchlemu rozpadu tablety.Podstatu vynàlezu tvorí granulát a tabletová lieková forma so štruktúrou obsahujúcou stlačený granulát, ktorej podstatou je, že granulát je tvorený aspoň jednou účinnou látkou, prípadne s intragranulámym dezintegračným činidlom a tento granulát je stlačený na tabletu spolu s extragranulámym dezintegračným činidlom a pripadne tiež s extragranulárnou klznou látkou za predpokladu, že v prípade, že je použitá klzná látka, je jej množstvo nižšie ako 0,5 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety.V tabletách podľa tohto vynálezu môže byť granulát tvorený drveným materiálom, zlisovaným na tabletu a v dôsledku toho nemusia mať jednotlive častice presné ohraničenie, alebo môže byť granulát rozdelený na menšie častice granulátu. Vynález zahŕňa aj tablety s obsahom drvenćho granulátu. Rozmer častíc granulátu sa výhodne pohybuje v rozmedzí 100 mikrometrov až 2 mm, výhodnejšie približne lmm až 0,25 mm, ide o maximálne rozmery.Účinná látka je výhodne látka, ktorá sa pri perorálnom podaní vstrebá, hlavne antibiotikum B-laklámového typu,prípadne v kombinácii s inhibítorom li-lalttamázy. Výhodným antibiotikom je amoxycilín, napríklad vo forme hydrátu, ako trihydrátu. Amoxycilín je možné užiť samotný alebo prípadne vkombinácii sinými B-laktámovými antibiotikami a/alebo inhibítomii B-laktamázy, ako je kyselina klavulanová alebo jej soli, obzvlášť draselná soľ, napríklad je možné použiť hmotnostný pomer ekvivalentu amoxycílinu a kyseliny klavulanovej v rozmedzí 12 l až l l, napriklad približne 4 x l alebo 2 2 1. Podiel antibiotika v tablete tvorí výhodne 60 až 98 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety v prípade trihydrátu amoxycilínu,vypočítaná ako hmotnosť trihydrátu. Častice antibiotika v granuláte majú rozmer v rozmedzí l až 300, najmä 10 až 200 mikrometrov. Typické vhodné rozdelenie veľkosti častíc antibiotika je častice väčšie ako 200 mikrometrov, 5 alebo menej, vrozmedzí 200 až 100 mikrometrov, 5 až 15 , 100 až 50 mikrometrov, 7,5 až 15 a menšie ako 50 rnikrometrov 70 alebo viac.Vhodným íntragranularnym dezintegračným činidlom sú škroby, napríklad kukuričný škrob alebo ryžový škrob, zosietený N-vinyl-Z-pyrolidón (CLPVP), sodná soľ glykolátu škrobu, sodná sol zosietenej karmelózy a formaldehydkazeín alebo kombinácia týchto látok. Výhodným intragranulámym dezintegračným činidlom je CLPVP, dodávaný napriklad pod obchodný názvom Polyplasdone XL a Polyplasdone XL-10.Granulát môže byť úplne tvorený antibiotikom alebo antibiotikami, v pripade B-laktamových antibiotík v kombinácii s inhibítorom beta-laktatnázy a intragranulárnym dezintegračným činidlom. V prípade, že granulát obsahuje napríklad kyselinu klavulanovú alebo jej soľ, môže granulát tiež obsahovať riedidlo, ako silikagćl, napríklad dodávaný pod obchodným názvom Syloid. Vhodným intragranulámym dezintegmčným činidlom na použitie santibiotikami je CLPVP a sodná soľ glykolátu škrobu. Podiel intragranulárneho dezintegračného činidla v granulàte je typicky 0,1 až 10, výhodne 1,0 až 8,0, najmä 1,25 až 3,5 hmotn. Podiel antibiotika alebo kombinácie antibiotika a B-lalctamázy v granuláte je typicky 99,9 až 90,výhodne 99 až 92, napríklad 99 až 95 a najmä 98, 75 až 96,5 hmotn. granulàtu. V prípade, že granulát obsahuje riedidlo, môže toto riedidlo tvoriť až 30 hmotn. granulátu, ale zvyčajne sa používa v hmotnostnom pomere l 1 s kyselinou klavulanovou alebo jej soľou v granuláte. V prípade, že granulát obsahuje riedidlo, bude zodpovedajúcim spôsobom obsahovať nižší podiel antibiotika alebo kombinácie antibiotika a inhíbítora B-laktamázy, napríklad 70 až 99,9 hmotn., vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť granulátu.Bezprostredný styk medzi antibiotikom a intragranulámym dezintegračným činidlom v granuláte zrejme napomáha zlepšenému rozpadu a dezíntegrovaníu granulátu pn styku s vodou za súčasného uvoľnenia častíc antibiotika už uvedeného vrozmedzí veľkosti, takže vzniká jemne dispergovaná suspenzia. Pri príprave granulátov sobsahom kyseliny klavulanovej alebo jej solí obvykle vznikajú problémy vzhľadom na hygroskopickú povahu týchto látok a granuláty podľa tohto vynálezu potom môžu uľahčiť výrobu týchto liekových foriem.V tabletách tvorí granulát 70 hmotn. alebo väčšie množstvo, napríklad 80 hmotn. alebo viac, 90 hmotn. alebo viac alebo 95 hmotn. alebo viac, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť tablety, tak, že je kdispozícii vysoký podiel účinnej látky.Extragranulárnc dezintegračné činidlo môže byť akékoľvek bežné činidlo na tento účel, napríklad kukuričný škrob, ryžový škrob, CLPVP, sodná soľ glykolátu škrobu,sodná soľ zosietenej karmelózy, mikrokryštalická celulóza,hydroxypropylcelulóm s nízkym podielom substituovaných skupin, to znamená celulóza čiastočne substítuovaná 2-hydroxypropylovými skupinami, napríklad menej ako 25 , výhodne 7 až 16 , ďalej sodná soľ zosietenej karboxymetylcelulózy, napúčavá ionexová živica, fotmaldehydkazeín alebo algináty. Výhodnými extragranulámymi dezíntegračnými činidlamí sú CLPVP, sodná soľ glykolátu škrobu, sodná soľ zosietenej karmelózy, mikrokryštalickú celulóza a kombinácia týchto látok. Príkladom kombinácie extragranulámeho dezintegračnćho činidla môže byť mikrokryštalická celulóza a sodná sol glykolátu škrobu, sodná soľ zosietenej karmelózy alebo CLPVP, kombinácia obsahuje 80 až 90 hmotn. celulózy.Podiel extragranulámeho dezintegračného činidla k celkovej hmotnosti tablety sa môže pohybovať v širokom rozmedzí, napríklad 0,1 až 25 °/u hmotn. Napriklad V prípade, že sa ako cxtragranulárne dezintegiačnć činidlo použije CLPVP alebo sodnâ soľ glykolátu škrobu, je možné použiť túto látku samotnú v množstve 0,1 až 5,0, vý SK 282333 B 6hodne 0,1 až 3,0 a najmä 0,1 až 1,5 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety. V prípade, že sa použije celulóza alebo kombinácia obsahujúca celulózu, napríklad tak, ako bola opísaná a obsahuje 80 až 90 hmotn. celulózy, extragranuláme dezintegračné činidlo môže tvoriť 1 až 25, typicky l až 20 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety.vhodnými klznými látkami sú bežné látky na toto použitie, napríklad nasýtené alifatické kyseliny s dlhým reťazcom, ako kyselina stearová alebo jej soli a najmä soli kovov zo skupiny Il. periodickej sústavy, napríklad soli horečnaté alebo vápenaté.Výhodnou klznou látkou je stearan horečnatý. le výhodne použiť čo najmenšie množstvo klznej látky, napriklad 0,35 hmotn. alebo výhodne ešte nižšie, napríklad 0,275 alebo menej, napríklad 0,25 hmotn. alebo menej a výhodne sa nepoužije žiadna klzná látka.Granulát môže tiež obsahovať intragranulámu klznú látku, ktorá môže byť totožná s extiagranulámou klznou látkou a môže teda ísť napriklad o stearan horečnatý. Ale výhodne ani granulat ani tableta nemusí obsahovať žiadnu klznú látku. Týmto spôsobom je možné dosiahnuť zlepšenú zmáčavosť a tým aj zlepšený rozpad tablety. Okrem toho je moäté znížením podielu klznej látky dosiahnuť nižšiu hmotnosť tablety na danú dávku antibiotika a vpripade dispergovateľných liekových foriem je možné sa vyvarovať mastného vzhľadu, ktorého príčinou je obvykle vysoký podiel klznej látky.Tableta môže tiež obsahovať ďalšie bežné pomocnélátky, typicky až do 10 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety. Môže ísť o chuťové a Vonné látky, napríklad mentol, mätovú silicu, vanilkovú alebo ovocnú príchuť, tieto látky tvoria obvykle 0,5 až 5 hmotn. celkovej hmotnosti tablety a okrem toho môže tableta obsahovať sladidlá, napriklad aspartám až do dávky približne 15 mg na jednotlivú dávku. Ako pomocné látky je možné použiť tiež farbivá, konzervačné činídlá, látky napomáhajúce vzniku suspenzie a plnivá, napriklad oxid kremičitý, tnikrokryštalickú celulózu,hydrogenfosforečnan vápenatý, laktózu, sorbitol, uhličitan vápenatý alebo uhličitan horečnatý.Tieto pomocné látky sa výhodne miešajú s extragranulámym dezintegračným činidlom a klznou látkou, v prípade, že je použitá. Materiály použité na výrobu tablety, by mali obsahovať nízke množstvo voľnej vody a výhodne sa pred použitím sušia. Vniektorých prípadoch,najmä v pripade, ked účinnou látkou je antibiotikum a farmaceutický prostriedok obsahuje kyselinu klavulanovú alebo jej solí, môže byť potrebné použiť činidlo pohlcujúce vodu, napríklad silikagél ako pomocnú látku v množstve l až 5 hmotn., vzhľadom na hmotnosť antibiotika, táto látka sa zmieša v granuláte s antibiotikom a íntragranulárnym dezintegračným činidlom. Veľkosť častíc pomocných látok nie je kritické, je však žiaduce, aby neboli prítomné zhluky častíc.Tableta môže tiež obsahovať dvojicu efeivescenčných látok známeho typu, napríklad pevnú kyselinu a uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, takže pri styku s vodou vzniká oxid uhličitý, čo napomáha rozpadu tablety.Tablety môžu byť vybavené povlakom filmu bežným spôsobom, napriklad kvôli dobrému vzhľadu, väčšej prijateľnosti alebo ľahšej výroby. Vhodný povlak môže byť tvorený hydroxypropylcelulózou, kopolymérrni akrylátu a/alebo metakrylátu, živicami a podobne. Môže tiež ísť o enterosolventný povlak, ktorý je nerozpustný v kyslej žalúdočnej šťave, ale sa rozpúšťa v alkalíckej šťave čreva. Taký povlak môže umožniť prechod antibiotika žalúdkom až dodvanástnika, kde dôjde kvstrebaniu. Vhodným enterosolvenmým povlakomje napnklad acetát ftalát celulózy.Vnasledujúcej tabuľke sú uvedené výhodné kombinácie zložiek na výrobu tabletových liekových foriem podľa tohto vynálezu.Učinná látka amoxycilín k klavulanát draselnPodstatou tohto vynálezu je tiež spôsob výroby tabletovej liekovej formy, pri ktorej sa granulát obsahujúci kompaktnú zmes aspoň jednej účinnej látky, napriklad antibiotika B-laktátnovćho typu samotného alebo v kombinácii s inhibltorom B-lalctamázy spolu s intragranulámym dezintegračným činidlom mieša s extragranularnym dezintegračným činidlom a prípadne s extragranulámou klmou látkou a pripadne ešte s akoukoľvek pomocnou látkou, za predpokladu, že vpripade, ak sa použije klzná látka, tvori táto zložka menej ako 0,5 hmotu. celej zmesi, následne sa zmes lisuje na tablety.Vhodné a výhodné antibiotika, intragranulárne a extragranuláme dezintegračné látky, klzne látky, pomocné latky,granuláty a rozmery častíc a relatívne podiely boli uvedené.Granulát, použitý pri uskutočňovaní spôsobu podľa tohto vynálezu, je možné získať oddeleným postupom, pri ktorom sa účinná látka v práškovej forme mieša s intragranulámym dezintegračným činidlom v suchom stave a potom sa zmes pod tlakom lisuje. Ked sa pri tomto odlíšnom postupe používa ako intragranuláme dezintegračné činidlo CLPVP, sodné soli glykolátu škrobu, kazelnformaldehyd, sodné soli zosietenej karmelózy alebo kombinácia týchto látok, ide o nový postup, ktorý tiež tvori súčasť podstaty tohto vymilezu.Pri tomto ďalšom postupe je vhodné mlieť a preosievať antibiotikum tak, aby sa dosiahlo požadované rozrnedzie veľkosti častíc. Tiež intragranuláme dezintegačné činidlo sa výhodne melie a preosieva na vhodnú veľkosť častíc,napriklad v prípade CLPVP približne 30 mikrometrov, ale presná veľkosť častíc nie je kritické.Stlačenie zmesi na granulát je možné uskutočniť bežne používanými postupmi za sucha, napriklad lisovanim, valcovaním, vytlačovaním na tyčinkové útvary a. podobne,vhodný tlak na toto použitie je v rozmedzí 30 až 2000, napríklad 35 až 65 a výhodne 40 až 50 kN. Opisaný granulát sa výhodne získa valcovanim. Po valcovani môže byť potrebné stlačenú zmes zomlieť a preosiať, aby sa získala frakcia materiálu svhodným rozmerom častíc. Lisovanie na tablety je možné uskutočniť bežným spôsobom, napríklad na bežnom tabletovacom stroji. Získané tablety jemožné v ďalšom prípadnom stupni povliekať, ako už bolo uvedené.Vpripade, že opísanć granuláty obsahujú ako účinnú látku antibiotikum B-laktámovćho typu, napríklad amoxycilín v kombinácii s inhibítorom B-laldamàzy, napriklad kyselinou klavulanovou alebo jej sólami, najmä klavulanátom draselným, sú aj tieto granuláty nové a tiež tvoria súčasť podstaty tohto vynálezu. Vhodné a výhodné vlastnosti týchto granulátov už boli uvedené.Opisané granuláty môžu byť vhodné tiež na použitie pri výrobe iných farmaceutických liekových foriem ako tabliet,napríkladje možné ich dodávať ako voľne sypanú granulovanú liekovú fonnu napríklad v papierových vreckách sobsahom vhodnej jednotlivej dávky. Granulát je potom možné rozpustiť napríklad vo vode s pomocnými látkami,ako sú sladidlá, látky na zahustenie, konzervačné látky a pufre, napríklad benzoát, acetát alebo citrát sodný za vzniku sirupu, napríklad na podanie malým deťom.Schopnosť granulátu vytvoriť uvoľniteľnú stlačenú formu a rýchla dispergácia pri styku s vodou robí ganulát obzvlášť vhodný na použitie do kapsúl. Podstatu tohto vynálezu teda tvoria tiež kapsuly obsahujúce tento granulát. Kapsuly môžu prípadne obsahovať extragranulámu klznú látku v množstve nižšom ako 0,5 hmotn. a celý granulát je uložený do bežnej farmaceutickej kapsuly.Ako účinná látka sa výhodne použije látka vhodná na vstrebanie pri perorálnom podaní, najmä antibiotikum B-laktámového typu, pripadne v kombinácii s inhibítorom B-lalctamázy. Vhodnými a výhodnými antibiotikami, inhibítorrni lHaktamázy, intragranulárnymi dezintegračnýmí činidlami, extragranulámymi klznými látkami a granulátmi sú uvedené materiály stým rozdielom, že výhodný podiel klznej látky je 0,1 až 0,5 a najmä 0,32 až 0,35 hmotn. gianulám.Farmaceutickou kapsulou môže byť bežia kapsula,rozpúšťajúca sa v žalúdku za súčasného uvoľnenia svojho obsahu, napríklad ide o kapsulu zo želatíny.Uvedené liekové formy výhodne obsahujú dávku antibiotika, vhodnú na jednotlivé podania, napríklad 375, 500,750 alebo 1000 mg amoxycilínu na jednu tabletu alebo kapsulu. Tablety je možné pred použitím dispergovať vo vode alebo zhltnúť vcelku.Podstatu tohto vynálezu tvorí tiež uvedený farmaceutický prostriedok.Farmaceutický prostriedok uvedeného typu, vktorom účinnou látkou je antibiotikum B-lalctámovćho typu, prípadne v kombinácii s inhibítorom B-lalctamázy je vhodný na použitie na liečenie bakteriálnych infekcií.Podstatu tohto vynálezu tvorí použitie uvedených liekových foriem, hlavne granulátov sobsahom antibiotika B-lalctàmovćho typu, pripadne v kombinácii s inhibítorom B-laktamázy na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie bakterialnych infekcií.Praktické uskutočnenie vynálezu bude priblížené nasledujúcimi príkladmi, ktoré nemajú slúžiť na obmedzenie jeho rozsahu.Príklady uskutočnenia vynúlezu Príklad 1Trihydrát amoxycilínu sa melie a preosieva pri použití sita s priemerom otvorov 1,0 až 0,7 mm a potom sa mieša 15 minút v miešacom zariadení so suchým zosieteným polyvinylpyrolidónom s molekulovou hmotnosťou približne 1škmbu Primoćl ďalší granulZmes sa stlačí valcovaním pri riadenom tlaku 50 kN. Stlačený materiál sa granuluje použitím mlyna alebo pretlačením sitom s veľkosťou otvoru 1 mm, aby sa získala íiakcia s požadovariým rozmerom častíc.Tableta Tablety je možné pripraviť zo zmesí, ktorej zloženie je uvedene V nasleduúce tabuľkeMikrokryštalická ce lulóza Avicel PHl 02Vyjadrenć ako ekvivalent voľnej kyseliny Pri príprave týchto tabliet sa sušené sodná sol glykolátuškrobu, stearan horečnatý a mikrokryštalícká celulóza pre tlačia sitom a potom zmiešajú s granulátom zpríkladu l.Potom sa pridá aspartám a zmes sa mieša až kým sa nedo siahla homogenita, približne 5 minút. Potom sa zmes lisuje na tablety na bežnom tabletovacom stroji.Pripraví sa granulàt použitím toho istého postupu ako v príklade 1, granulát je tvorený 97 hmotn. amoxycilíntríhydrátu a 3 hmotn. polyplasdone XL, na stlačenie sa použije tlak 40 až 50 kN.Boli pripravené tablety s rôznym zložením tak, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľkel Ako trihydrát amoxycilínu s obsahom 95 hmotn.2 3 hmotn. ako intragranuláme a 0,78 hmotn. ako extragranulárne dezintegračnć činidlo.Pri príprave týchto tabliet sa suchá silica mäty, aspartám, stearan horečnatý a podiel CLPVP (polyplasdone XL),zodpovedajúci 0,78 hmotn. celkovej hmotnosti zmesi mieša 5 minút s granulátom z príkladu 3 na dosiahnutie uvedených hmotn. Potom sa zmes lisuje na tablety na bežnom tabletovacom stroji.Typické tablety ztohto príkladu, obsahujúce 750 mg amoxicilínu vo forme trihydrátu malí nasledujúce vlastnostičas dispergovania vo vode l minútaBol pripravený granulát použitím spôsobu podľa príkladu l a 97,12 hmotn. trihydrátu amoxycilínu spolu s 2,88 hmotu. sodnej soli glykolátu škrobu (Primogćl) ako íntragranulúmeho dezintegračného činídla.Tablety Boli ri ravené table s nasleduúcím zloženímAko ekvivalent voľnej kyseliny.Pri príprave týchto tabliet sa granulát z príkladu 5 pretlačí sitom s priemerom otvorov l mm a potom sa miešajú s príslušným množstvom stearanu horečnatého ako klznej látky a mikrokryštalickej celulózy a zmes sa ešte 15 minútmieša. Potom sa zmes stlači na tablety snasledovnými vlastnosťamičas dispergovania vo vode 10 až 15 sekúnd (37 °C) 20 až 25 sekúnd (20 °C)Tieto tablety je možné dodávať v stave bez povlaku na dispergovanie vo vode pred použitím alebo je možné potiahnuť tablety povlakom filmu a potom sú určené na priame prehltnutie.Granulát z prikladu 3 sa mieme stlačí spolu s 0,34 hmotu. stearanu horečnatého ako klznej látky za vzniku voľne stlačeného materiálu, lctorý sa plní do želatinových kasúl, ktoré otom obsahuú nasledovnú zmes1 Zodpovedá 500 mg amoxycilínu vo forme voľnej kyseliny.EAmox cilín trih drát 27 ll,lZmes ldavulanútu draselného a syloídu AL-l l 1Pol lasdone XL sušen Sušen ol lasdone XL Suchá citrónová richuť 408,0Granulát bol pripravený rovnakým spôsobom ako v príklade l, to znamená mletím a pretlačením zložiek granulátu sitom s následným stlačením pomocou valca(50 kN) a granuláciou. Granulát je možné spracovať na zmes vhodnú na plnenie do vreciek spolu s extraganulámymi pomocnými látkami.Granulát vtejto forme je možné dodávať sobsahom príslušného hmotnostného množstva amoxycílinu a klavulanátu vo vrecku a je vhodný tiež na spracovanie na sirup. Je napríklad možné uvedené hmotnostné množstvá doplniť na 60 m 1 za vzniku sirupu s obsahom 156,25 mg zmesi V 5 ml alebo zdvojnasobiť uvedené hmotnostné množstvá,takže po doplnení na 60 ml obsahuje sirup v 5 ml 312,5 mg zmesí. Tieto sirupy neobsahujú žiaden cukor navyše.Amox cilín mn drat 581,4 Klavulanátdraseln 152,4 u 931111151 s 1 oidAL-l 152,4 In.Zodpovedá 500 mg amoxycilínu ako voľnej kyseliny. 2 Zodpovedá 125 mg voľnej kyseliny ldavulanovej.Z tejto zmesi bol pripravený granulát rovnakým spôsobom ako v príklade 8. Granulát je vhodný na plnenie do vreciek spolu so sacharózou a chuťovými látkami, pomery týchto látok sú uvedené na množstvo granulátu tak, ako je uvedené.suchá citrónová príchuť 136,0 mg suchájahodová príchuť 44,0 mg suchá broskyňová príchuť 34,0 mg sacharóza do 3500 mgVrecká, obsahujúce iné hmotnostné množstvo amoxycilinu, napríklad 250 alebo 125 mg, je možné získať použitím hmotnostných množstiev zložiek, proporeionálnych uvedeným množstvom s následným doplnením sacharózou na celkovú hmotnosť 1750 mg.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/43, A61K 9/20, A61K 9/16

Značky: obsahujúca, lieková, tabletová, granulát, výroby, forma, spôsob, použitie, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-282333-granulat-na-farmaceuticke-pouzitie-tabletova-liekova-forma-obsahujuca-granulat-a-sposob-jej-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Granulát na farmaceutické použitie, tabletová lieková forma obsahujúca granulát a spôsob jej výroby</a>

Podobne patenty