Guanididy alkenylkarboxylových kyselín substituovaných fluórfenylovými skupinami, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo fluóru, pričom však aspoň jeden zo zvyškov R1 až R5 musí znamenať fluór, R6 znamená vodík, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovaný fenyl a R7 má nezávisle rovnaký význam ako R6, ako aj ich farmaceuticky vhodné soli. Uvedené zlúčeniny sú účinné inhibítory bunkovej výmeny iónov Na+/H+. Preto sa výborne hodia na liečenie všetkých chorôb, ktorých príčinou je zvýšená výmena iónov Na+/H+. Ďalej sa opisuje spôsob prípravy uvedených zlúčenín a ich použitie ako liečiv alebo diagnostických prostriedkov. Opisujú sa tiež lieky, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových zlúčenln s cennými farmakologickými, najmä antiaiytmickými vlastnosťami.V literatúre sa opisujú zlúčeniny blízke zlúčeninám podľa vynálezu, tzn. zlúčeniny typu amiloridu, ako napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamiloridOkrem toho sú známe štúdie, z ktorých sa môžu predpokladať antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, str. 1257 až 1263 (1989. Širokćmu použitiu tejto zlúčeniny ako antiarytmika však bráni okolnosť, že tento účinok je len málo výrazný a je sprevádzaný saluretickou a krvný tlak znižujúcou účinnosťou, čo sú vedľajšie účinky,ktoré sú pri liečení porúch rytmu srdcového pulzu nežiaduce.Náznaky antiarytmických vlastností amiloridu sa zistili aj pri pokusoeh na izolovaných srdciach zvierat (Eur. Heart J. 9 (dopl. l) 167 (1988) (book of abstracts). Tak sa napríklad zistilo na srdciach krýs, že umelo vyvolané fibrilácie srdcových komôr mohli byť amiloridom celkom potlačené. Ešte účinnejší ako amilorid bol pri tomto modelovom pokuse už spomínaný derivát amiloridu etylizopropylamilorid.Z patentovćho spisu W 0 84/00875 sú známe guanididy kyseliny škoricovej (R a R°, resp. Rh a R dvojitá väzba,R substituovaný fenyl) tieto sú však vo všetkých prípadoch substituovanć na guanidlne ešte alkylovými skupinami, a preto by nemali spôsobovať inhibiciu NHE. Okrem toho je ako substituent na fenylovom jadre spomenutý len všeobecne halogćn, ktorý je síce definovaný ako všetky štyri halogény, ale nie je uvedená žiadna individuálna zlúčenina s tluórovou substitúciou.Z patentovćho spisu US 2 734 904 (patent udelený v roku 1956) sú známe guanididy kyseliny škoricovej (R substituovaný fenyl, alkyl alkenylén), ale ako halogénové substituenty na fenylovom jadre sú oplsanć len chlór,bróm a jód, nie však fluór v nárokoch je tluór vylúčený(halogény s poradovým číslom vyšším ako 9 a nižším ako 53).V nemeckom uverejňovacom spise 44 21 536.3 sú navrhnuté guanididy kyseliny škoricove (x 0, y O), ale jeden zo substituentov R,RZ,R,R 5,R alebo RD musl byť perfluóralkylová skupina.Preto bolo prekvapujúco, že zlúčeniny podľa tohto vynálezunemajú žiadne nežiaduce a škodlivé salidiuretickć,ale veľmi dobre antiarytmické vlastnosti.Podstata vynálezu Predmetom vynálezu sú nové guanididy alkenylkarbo xylových kyselín, ktoré obsahujú fluórfenylové skupiny,všeobecného vzorca (I)R znamená vodík, CH alkyl, CM cykloalkyl alebo fenyl,pričom fenylová skupina je prípadne substituovaná l až 3 substitucntmi zo skupiny zahmujúcej F, Cl, CFg, metyl,metoxy a NR m, kde R 9 a R znamenajú vodík, C 14 alkyl alebo CH perfluóralkyl, R 7 má nezávisle rovnaký význam ako R 6, aznamenajú nezávisle od seba vodlk alebo F, pričom však aspoň jeden zo zvyškov R, R 2, R 3, R a R 5 musí znamenať fluór, ako aj ich farmaceutický vhodne soli.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorých R 5 znamená vodík, C 1 alkyl alebo CM cykloalkyl, R 7 má nezávisle rovnaký význam ako R 5, aznamenajú nezávisle od seba vodík alebo F, pričom však aspoň jeden zo zvyškov R, R 2, R 3, R 4 a R 5 musí byť lluór,ako aj ich farmaceutický vhodné soli.Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca(l), pri ktorých R znamená vodík alebo CH 3, R 7 znamená vodík, R 1, RZ, R 3, R a R 5znamenajú nezávisle od seba vodík alebo F, pričom však aspoň jeden zo zvyškov R 1, R 2, R 3, R a R 5 musl byť fluór,ako aj ich farmaceutický vhodné soli.Ak zlúčeniny všeobecného vzorca. (I) obsahujú jedno alebo niekoľko centier asymetrie, môžu mať konfiguráciu tak S, ako aj R. Zlúčeníny podľa vynálezu môžu byť v podobe optických izomćrov, diastereomérov, racemátov alebo zmesí týchto látok.Geometria zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže byť vzhľadom na dvojitú väzbu tak E, ako aj Z. Tieto zlúčeniny môžu vzhľadom na dvojitú väzbu tvoriť zmesi izomćrov.Uvedené alkylové zvyšky môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II)R 1, R, R 3, R 4, R 5, R 5 a R 7 majú uvedený význam aL znamená ľahko nukleofilne substituovaleľnú odštiepiteľnú skupinu, SK 281527 B 6Aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca (ll),v ktorom L znamená. alkoxy, výhodne metoxyskupinu, fenyloxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltíoskupinu, 2-pyridyltioskupinu, heterocyklus obsahujúci dusík, výhodne 1-imidazolyl, sa výhodne získajú známym spôsobom z chloridov príslušných karboxylových kyselín (vzorca (Il), kde L znamená Cl), ktoré sa opäť známym spôsobom môžu pripraviť z príslušných karboxylových kyselín (vzorca (II),kde L znamená OH), napríklad reakciou s tionylchloridom.Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (kde L znamená Cl) sa môžu známym spôsobom pripraviť aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II) priamo z príslušných derivátov kyseliny benzoovej (vzorca (Il), kde L znamená OH), ako napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), kde L znamená OCH 3, pôsobením plynným chlorovodíkom v metanole,imidazolidy všeobecného vzorca (ll) pôsobením karbonyldiimidazolu L znamená 1-imidazolyl, pozn Staab, Angew. Chem. lnt. Ed. Engl. l, str. 351 až 367 (l 962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (Il) reakciou s Cl-COOCzHs alebo tosylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, ako aj aktivované deriváty benzoových kyselín pôsobením dicyklohexylkarbodiimidu alebo pôsobením O-(kyano(etoxykarbonyl)metylćn)amino- l, l,3,3-tetrametylurónium-tetratluórborátu (pozri Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vyd. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991).Rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (ll) je uvedený aj s príslušnou literatúrou v článku od l. Marcha v časopise Advanced Organic Chemistry, tretie vydanieReakcia aktivovaného derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polámom,ale inertnom organickom rozpúšťadle. Tu, pri reakcii metylestem kyseliny benzoovej (vzorca (Il), kde L znamená OCHQ) s guanidínom, sa osvedčil metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán pri teplote od 20 °C po teplom varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom v podobe zásady sa výhodne pracuje V aprotických inermých rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (ll) s guanidínom sa však môže pri použití zásady, ako napríklad NaOH, použiť voda ako rozpúšťadlo.Ak L znamená Cl, pracuje sa výhodne pri pridaní zlúčeniny, ktorá reaguje s kyselinou, napríklad s nadbytkom guanidínu, na viazanie kyseliny halogenovodíkovej.Niektoré príslušné východiskové deriváty kyseliny všeobecného vzorca (Il) sú známe a opísané v literatúre. Nemáme zlúčeniny všeobecného vzorca (ll) sa môžu pripraviť metódami známymi z literatúry. Získané alkenylkarboxylové kyseliny sa potom nechajú reagovať podľa niektorého opísaného variantu spôsobu podľa vynálezu pri vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.Zavádzanie niektorých substituentov sa uskutočňuje podľa známych metód z literatúry, spočívajúcich v paládiom katalyzovanej reakcii arylhalogenidov, prípadne arylnilłalátov napríklad s organostananmi, organíckými kyselinami bóru alebo organobóranmi, alebo organickými zlúčeninami medi prípadne zinku.Guanididy karboxylových kyselín všeobecného vzorca(I) sú všeobecne slabými zásadami a môžu viazať kyselinu pri vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmaceutický vhodných kyselín, na príklad halogenidy, najmä hydrochloridy, laktaty, sulfaty,citráty, vínany, acetáty, fosforečnany, metylsulfonáty, p-toluénsulfonátyzlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú substituované acylguanidíny. Najvýznamnejším predstaviteľom týchto acylguanidlnov je derivát pyrazínu amilorid, ktorý sa pri liečení používa ako diuretikum, ktorý šetrí draslílcJe prekvapujúoe, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiadne nežiaduce a škodlivé salidiuretické, ale veľmi dobré antiarytmickć vlastností. Tieto zlúčeniny sú pre svoje farmakologické vlastnosti veľmi vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu, ako aj na liečenie anginy pectoris,pričom tiež preventívne inhibujú alebo značne zmierňujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemicky indukovaných škôd, najmä pri vyvolaní ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Vzhľadom na svoje ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) následkom inhibície bunkového NaVl-l - výmenného mechanizrnu použiť ako liečiva na liečenie všetkých akútnych alebo chronických chorobných stavov vyvolaných ischémiou alebo ňou primárne alebo sekundárne zapríčinených ochorení. Toto sa týka ich použitia ako liečiv na operačné zákroky, napríklad pri transplantáeiach orgánov, pričom sa môžu tieto zlúčeniny použiť tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím a počas neho, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri operácii alebo pri ich skladovaní vo fyziologickýeh tekutinách, ako aj pri prenose týchto orgánov do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cenné,Ochranne pôsobiace liečivá pri vykonávaní angioplastiokých operačných zákrokov, napríklad na srdci, ako aj na perifémych cievach. Vzhľadom na svoje ochranné pôsobenie proti ischemicky indukovaným škodám sú tieto zlúčeniny vhodné tiež ako liečivá na liečenie ischémií nervovej sústavy, najmä centrálnej nervovej sústavy, pričom sú vhodné napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edémú mozgu. Ďalej sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu hodia tiež na liečenie rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu fibroblastov do buniek a na proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny vzorca (I) do úvahy ako cenné liečivá na ochorenia, pri ktorých prolife 1 ácia buniek predstavuje primámu alebo sekundámu príčinu, a môžu sa preto použiť ako antianeriosklerotiká, prostriedky proti diabetickým neskorým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, ñbrotickým ochoreniam, ako je libróza pľúc, pečene alebo ľadvín,hypertrotia a hyperplázia orgánov, najmä pri hyperplázii prostaty prípadne hypettroñi prostaty, Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibitormi bunkového antiportem sodík-protóny (íonex Na/H), ktorý je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertónia, arterioskleróza, cukrovka atď.) vyšší aj v takých bunkách, ktoré sú meraniu ľahko prístupné, ako napríklad V erytrocytoch,trombocytoeh alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto hodia ako vynikajúce vedecké nástroje, napríklad pri použití ako diagnostické činidlá na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ale tiež arteriosklerózy, eukrovky, proliferatívnych ochorení atď. Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) vhodné na preventívne liečenie na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertónie.Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca(l), sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne,rektálne alebo inhalovaním, pričom výhodná aplikácia závisí od formy prejavu ochorenia, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pritom môžu podávať samostatne alebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinámej,ako aj v humánnej medicine.Ktoré pomocné látky sú na požadovanú liekovú formuláciu vhodné, je odbomíkom na základe ich odbomých znalosti známe. Okrem rozpúšťadiel, látok vytvárajúcich gél, základných látok na čapíky, pomocných látok pre tabletky a iných nosičov účinnej látky sa môžu použiť napríklad antioxidanty, dipergátory, emulgátory, odpeňovacie látky, ochucovadlá, konzervačné prostriedky, látky uľahčujúce rozpúšťaníe alebo farbiva.Na orálnu aplikačnú fonnu sa účinné látky zmiešajú s prisadami vhodnými na tento účel, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedídlá, a vhodnými postupmi sa zo ziskanej zmesi vyrobia vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Ako inertne nosiče sa môžu napríklad použiť arabské gumy, epoxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom sa príprava môže uskutočňovať tak na získanie suchého, ako aj vlhkého yanulátu. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo pečeňový rybí tuk.Na subkutánnu alebo íntravenóznu aplikáciu sa účinné látky, prípadne s látkami pre tento prípad obvyklými, ako sú látky uľahčujúce rozpúšťanie, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, prevedú do roztoku, suspenzie alebo emulzíe. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda,fyziologický roztok kamennej soli alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, vedľa toho aj roztoky cukru, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo aj zmes rôznych uvedených rozpúšťadiel.Ako farmaceutické formulácie na podávanie v podobe aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (l) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, ako najmä v etanole alebo vode, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel.Táto formulácia môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj nosný plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii od asi 0,1 do 10, najmä od asi 0,3 do 3 hmotn.Dávkovanie účinnej látky všeobecného vzorca (I), ktorá sa má aplikovať, a počtu podávania závisí od mohutnosti účinku a od času jeho trvania okrem toho aj od dmhu a intenzity ochorenia, ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reakcie liečeného cicavca. Priememe je dermá dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) u asi 75 kg ťažkého pacienta aspoň 0,001 mg/kg, výhodne 0,0 l mg/kg, až najviac 10 mg/kg, výhodne l mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, napríklad bezprostredne po srdcovom infarkte, môžu byť potrebné aj ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napriklad až 4 jednotkové dávky denne. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napriklad pri pacientovi s infarktom na stanici intenzívnej starostlivosti,môžu dávky dosahovať až 200 mg denne.Všeobecné predpisy na prípravu guanidídov alkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) Variant l A Z alkenylkarboxylových kyselín (ll, kde L1,0 ekvivalent derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (II) sa rozpustí prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydroliiráne (5 ml/mmol) a pridá sa 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, následne sa k nej pridá 5 ekvivalentov guanidínu. Potom sa zmes mieša cez noc, ďalej sa v rotačnej odparovačke oddestiluje pri zníženom tlaku tetrahydrofurán, pridá sa voda, pH zmesi sa upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu v rozmedzí od 6 do 7 a vzniknutý guanidid (vzorca (1 sa odliltruje. Takto získané guanididy karboxylových kyselín sa môžu pôsobením vodného, metanolového alebo éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo iných farmakologicky vhodných kyselín previesť na príslušné soli.1,0 ekvivalent alkylesteru kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (II), ako aj 5,0 ekvivalentov guanidínu v podobe voľnej zásady sa rozpustí v izopropanole alebo tetrahydrofuráne a vzniknutý roztok sa zohrieva do varu pod spätným chladičom až do úplného uskutočnenia reakcie,zisteného kontrolnou anrüýzou na tenkej vrstve (typická reakčný čas 2 až 5 hodín). Rozpúšťadlo sa potom odparí v rotačnej odparovačke pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie etylacctátom a trikrát premyje roztokom NaHCOg. Po vysušení siranom sodným sa chromatografuje na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu s metylalkoholom 5 l.Príprava solí je opísaná vo variante A.Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(3-iluórfenyl)akry lovejTáto zlúčenina sa pripraví z kyseliny m-fluórškoricovej postupom podľa variantu l A. Teplota topenia 148 °C MS 208 (M 1).Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,5-difluórfenyl)akrylovejTáto zlúčením sa pripraví z kyseliny LS-difluórškoricovej postupom podľa variantu l A. Teplota topenia 230 °CHydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(3,S-ditluórfenyl)akrylovej lTáto zlúčenina sa pripraví z kyseliny 3,5-diiluórškoricovej postupom podľa variantu l A. Teplota topenia 235 °CHydrochlorid guanididu kyseliny E-S-(Z-diíluórfenybaluylovejTáto zlúčenina sa pripraví z kyseliny Z-fluórškoricovej postupom podľa variantu l A. Teplota topenia 243 °C MS 208 (M 1).Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(3,5-diíluórfenyl)-2-metylakrylovejSa) 1 ekvivalent trietylesteru kyseliny 2-fosfonopropiónovej sa pri teplote 0 °C deprotonuje 1 ekvivalentom n-butyllitia v hexáne, následne sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s 1 ekvivalentom 3,S-diiluórbenzaldehydu. Po zreagovaní aldehydu sa pridá voda a reakčná zmes sa trikrát pretrcpe tolućnom. Po vysušení spojených organických fáz síranom horečnatým sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšný produkt sa rozdelí chromatografrcky na silikagćli s použitím zmesi etylalkoholu s n-heptánom ako elučného činidla. Izoluje sa etylester kyseliny E-3-(3,5-difluórfenyl)-2-metylakrylovej.Ester z odseku Sa) sa nechá podľa variantu 1 B reagovať s guanidínom pri vzniku guanididu kyseliny E-(3-3,5-diñuórfenyD-Z-metylakrylovej, ktorý sa potom prevedieHydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2-fluórfenyD-2-metylakrylovejGuanidid kyseliny E-3-(Z-tluórfenyb-Z-metylakrylovej sa pripraví postupom podľa príkladu 5 z Z-íluórbenzaldehydu a ízoluje sa ako hydrochlorid. Teplota topenia 130 °CHydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(4-f 1 uórfenyD-2-metylakrylovejGuanidid kyseliny E-3-(4-fluórfenyl)-2-metylakrylovej sa pripraví postupom podľa príkladu 5 z 4-fluórbenzaldehydu a ízoluje sa ako hydrochlorid. Teplota topenia 111 °CHydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,3,6-triñuórfeny|)-Z-metylakrylovejGuanidid kyseliny E-3-(2,3,ó-trifluórfenyb-Z-metylakrylovej sa pripraví postupom podľa príkladu 5 z 2,3,6-fluórbenzaldehydu a ízoluje sa ako hydrochlorid. Teplota topenia 152 °C MS 258 (M l). r Príklad 9 5Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,3,5,6-telrafluórfenyD-Z-metylakrylovejGuanidid kyseliny E-3-(2,3,5,6-tet 1 aíluórfenyl)-2-metylakrylovej sa pripraví postupom podľa príkladu 5 z 2,3,ió-tetrafluórbenmldehydu a ízoluje sa ako hydrochlorid. Teplota topenia 138 °C MS 276 (M l).Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,3,4,5,6-pentatluórfenyl)-2-metylakrylovejGuanidid kyseliny E-3-(2,3,4,5,6-pentaíluórfenyl)-2-metylakrylovej sa pripraví postupom podľa príkladu 5 z 2,3,4,5,6-pentafluórbenzaldehydu a ízoluje sa ako hydrochlorid. Teplota topenia 140 °C MS 294 (M l).Hydrochlorid guanidídu kyseliny E-3-(2,4,6-tritluórfenyl)-2-metylalcrylovejGuanidid kyseliny E-3-(2,4,6-triÍluórfenyl)-2-metylakrylovej sa pripraví postupom podľa príkladu 5 z 2,4,6-triŕluórbenzaldehydu a ízoluje sa ako hydrochlorid. Teplota topenia 155 °C MS 258 (M ).

MPK / Značky

MPK: C07D 277/08, A61K 31/155, C07D 279/10

Značky: fluórfenylovými, liečivo, obsahuje, použitie, substituovaných, spôsob, kyselin, guanididy, přípravy, alkenylkarboxylových, skupinami

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-281527-guanididy-alkenylkarboxylovych-kyselin-substituovanych-fluorfenylovymi-skupinami-sposob-ich-pripravy-ich-pouzitie-a-liecivo-ktore-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Guanididy alkenylkarboxylových kyselín substituovaných fluórfenylovými skupinami, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje</a>

Podobne patenty