Spôsob prípravy (-)1beta-etyl-1alfa-(hydroxymetyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12balfa-oktahydro-indolo[2, 3-a]chinolizínu a medziprodukty na jeho prípravu

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Pri spôsobe prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa 1-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizín vzorca (II) nechá reagovať s ekvimolárnym množstvom formaldehydu a získaný 1-etyl-1-(hydroxymetyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3- a]chinolizín vzorca (III) sa nechá reagovať so štiepacím činidlom (-)-L-dibenzoyltartárovou kyselinou v množstve menšom ako je ekvimolárne množstvo, takto získaná 1beta-etyl-1alfa-(hydroxymetyl)-1,2,3,4,5,6,7-hexahydro-12H- indolo[2,3,-a]chinolizín-5-iová soľ všeobecného vzorca (IV), v ktorom X- znamená zvyšok opticky aktívnej (-)-L-dibenzoyltartárovej kyseliny sa zredukuje a uvoľní sa z nej voľná báza vzorca (I). Medziproduktmi na prípravu predmetnej zlúčeniny sú 1-etyl-1-(hydroxymetyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3- a)chinolizín vzorca (III) a 1beta-etyl-1alfa-(hydroxymetyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3- a]chinolizín-5-iová soľ všeobecného vzorca (IV), v ktorom X- znamená zvyšok opticky aktívnej (-)-L-dibenzoyltartárovej kyseliny.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu prípravy (JIB-etyl-la-(hydroxymetyl)-l,2,3,4,6,7,12,l 2 boc-oktahydro-indolo 2,3-achinolizínu, ako aj medziproduktov na jeho prípravu.Spomenutá predmetná zlúčenina má perifému vazodilatačnú účinnosť a je dobre známa. Jej príprava a liečebný účinok sú uvedene v anglickom patentovom spisc 2 174 701.Raeemické l-etyl- 1 -(acyloxymetyl)- l ,2,3,4,6,7, 1 2,lZba-oktahydro-indolo 2,3-achinolizínové deriváty,ktoré sa používajú ako východískové látky v postupe podľa uvedeného anglického patentu, sa môžu pripravovať spôsobom podľa anglického patentového spisu 1 499 546. Podľa neho sa nechá reagovať l-etyl-2,3,4,6,7,l 2-hexahydro-indolo 2,3-achinolizín s formaldehydom, ktorý sa používa vo veľkom prebytku. V tomto prípade sa používa racemická forma predmetnej zlúčeniny. Ako je opísanć V anglickom patentovom spise 2 174 701, terapeuticky účinný B-etylderívát predmetnej zlúčeniny sa môže pripraviť acyláciou uvedenej racemickej zlúčeniny, takto získaná acylovaná zlúčenina sa potom rozštepí, potom sa deacetyluje oddelená B-forma v štyroch reakčných stupňoch. Výťažok farmaceutický neúčinného oi-etylderivátu oddeleného v štepiacom stupni je iba asi 25 , vypočítanć vzhľadom na východiskový hexahydro-indolo 2,3-a-chinolizín, ak sa berie do úvahy výťažok opísaný v príkladoch l a 2 anglického patentověho spisu l 499 546 a v príkladoch l a 2 anglického patentového spisu 2 l 74 701.Úlohou tohto vynálezu bolo vypracovať racionálny syntetický postup, podľa ktoreho by sa východiskový 1-etyl-hexahydro-indolo-2,3-achinolizín mohol previesť na zodpovedajúci B-etylderivát jednoduchšim spôsobom a s dobrým výťažkom. Prípadne sa oi-etylderivát, ktorý je odpadným produktom v tomto procese, môže znova recyklovať na začiatok tohto syntetického postupu.Podstata vynálezu Predmetom vynálezu je spôsob prípravy (-)l B-etylPodstata spôsobu prípravy spočíva v tom, že sa l-etyl-hexahydro-índolo-2,3-achinolizín vzorca (II)nechá reagovať s ekvimolámym množstvom formaldehydu alebo s jeho polymémou formou a po ízolácii sa získaný racemický l-etyl- l -(hydroxymetyl)-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2 H-indolo 2,3-achinolizín vzorca (III)nechá reagovať so štiepiacim činidlom v množstve menšom ako je ekvimolárne množstvo, takto získaná l| 3-etylv 1 ot-(hydroxymetyb- l ,2,3 ,4,6,7-hexahydro- l 2 H-indolo 2,3-achinolizín-5-iová soľ všeobecného vzorca (IV)kde X 4 znamená zvyšok opticky aktívnej aminokyseliny, sa zredukuje a uvoľní sa z nej voľná báza vzorca (I).Iné vykonanie spôsobu prípravy predmetnej zlúčeniny je založené na tom, že sa získaný racemický l-etyl-l-(hydroxymetyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indoIo 2,3-achinoizín vzorca (III) nechá reagovať priamo v reakčnom prostredí bez toho, aby sa z neho izoloval, so štiepiacim činidlom.Pri ďalšom vykonaní spôsobu podľa vynálezu sa l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo 2,3-achinolizín vzorca (II) alebo jeho soľ s opticky aktívnou kyselinou nechá reagovať s paraformaldehydom v prítomnosti maximálne 0,1 ekvimolámeho množstva bázy pri teplote miestnosti v protickom alebo dipolámom aprotickom rozpúšťadle alebo V zmesi týchto rozpúšťadiel.Pri spôsobe podľa tohto vynálezu sa redukcia IB-etyl- l ot-(hydroxymetyD-l ,2,3 ,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo 2,3-achinolizín-5-iovej soli všeobecného vzorca(IV) vykonáva chemickým redukčným činidlom, výhodne hydridoboritanom sodným alebo katalytickou hydrogenáciou, prípadne v prítomnosti paládia na uhlí ako katalyzátora.Ako štiepiace činidlo sa pri postupe podľa vynálezu používajú opticky aktívne kyseliny, ktorých použitie na tieto účely je známe, najmä (-)-L-dibenzoyltartárová kyselína.Ďalším predmetom tohto vynálezu je l-etyl-l-(hydroxymetyl)- 1 ,2,3,4,6,7-hexahydro- l 2 H-indolo 2,3 -achinolizín ako medziprodukt na prípravu (-)l B-etyl-loi-(hydroxymetyl)-1 ,2,3,4,6,7, 12, l ZboL-oktahydro-indolo 2,3-achinolizínu vzorca (Ill).uni-CH, Posledným predmetom tohto vynálezu je IB-etyl-la-(hydroxymetyl)- l ,2,3 ,4,6,7-exahydro-l 2 H-indolo 2,3-akhinolizín-S-iová soľ ako medziprodukt na prípravukde X 1 znamená zvyšok opticky aktívnej aminokyselíny.Východisková zlúčenina vzorca (II) sa nechá zreagovať s asi ekvimolámym množstvom, výhodne s 0,9 až l,l mólu formaldehydu alebo s jeho polymémou formou, napr. paraformaldehydom, pri teplote blízkej teplote miestností. Paraformaldehyd sa pridá k roztoku zlúčeniny vzorca (ll) (východisková zlúčenina) v protickom alebodipolárnom aprotickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi.Takto získaná racemická zlúčením vzorca (Ill) sa nechá zreagovať po izolácii, alebo výhodne bez izolácie, so štiepiacim činidlom, ktoré sa použije V množstve menšom ako je ekvimoláme množstvo podľa variantu la),čím sa získa soľ lB-ety 1-la-(hydroxymetyl)-1,2, 3,4,6,7 hexahydro-l 2 H-indolo 2,3-achínolizínu všeobecného vzorca (IV) vytvorená so štiepiacim činidlom, z ktorej sa cieľová zlúčením získa redukciou a potom prípadne uvoľnením voľnej bázy.Uvedená reakcia s formaldehydom a spracovanie so štiepíacim činídlom sa vykonáva pri teplote blízkej teplote n-iiesmostí V dipolárnom aprotíckom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, metyletylketón, metylizopropylketón, acetonitzril, dimetylformarnid, výhodne acetón, alebo V protickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol,etanol, propanol, izopropanol, výhodne izopropanol, alebo V zmesi týchto dvoch typov rozpúšťadiel, výhodne V acetóne obsahujúcom etanol alebo izopropanol.Štiepenie zlúčeniny vzorca (IH) sa vykoná s opticky aktívnou kyselinou, výhodne s (J-L-dibenzoyl-vínnou kyselinou.Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môže vykonávať známym spôsobom chemickým redukčným činidlom, ako je napríklad hydridoboritan sodný, alebo katalytickou hydrogenáciou s použitím katalyzátora,výhodne paládia na uhlí. Ked sa redukcia vykonáva chemickým redukčným činidlom V rozpúšťadle miešateľným s vodou, ako je napríklad etanol alebo metanol,cieľová zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa z reakčnej zmesi vyzráža pridaním vody. Keď sa redukcia vykonáva katalytíckou hydrogenáciou, cieľová zlúčenina sa izoluje po uvoľnení voľnej bázy. Uvoľnenie voľnej bázy sa vykoná známym spôsobom pridaním anorganickej bázy, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu alebo hydroxid amónny.Postupom podľa uvedeného spôsobu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) z východiskovej zlúčeniny vzorca (HI) vo veľmi dobrom výťažku blízko 90 , z ktorej sa cieľová š-etylzlúčenina vzorca (I) získa uvedenou opísanou redukciou. Týmto spôsobom sa môže východisková zlúčenina vzorca (H) previesť na cieľovú zlúčeninu vzorca (I) vo výťažku vyššom ako je 80(vypočítaná napríklad na základe výťažku z príkladu 13 a z príkladu 8). Pri porovnaní počtu reakčných stupňov a výťažkov spôsobu podľa anglického patentového spisu č. 2 174 701 ukazujú tieto výsledky mimoriadne výhody spôsobu podľa tohto vynálezu.Racemicka zlúčenina vzorca (HI) získaná vo východiskovej reakcii sa rozštiepi štiepiacim činidlom použítým v množstve väčšom ako je ekvimoláme množstvo. V tomto prípade sa rozštiepenie vykonáva vo vhodne vybranom štiepiacom systéme, ako je napriklad kyselina D-vinna vo vode alebo L-dibenzoyl-vüina kyselina v aprotíckom dipolámom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón,pri teplote blízkej teplote miestností. Keď sa používa druhý z uvedených systémov, môže sa drahá L-díbenzol-vínna kyselina výhodne nahradiť lacnejšou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, vekvimolárnom množstve asi 0,5.Východisková zlúčenina vzorca (H) sa môže znova získať z 1 oL-etyl-lŽl-(hydroxymetyb-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2 H-indolo 2,3-achinolizín-5-iovej soli všeobecného vzorca (V), ktorá bola získaná pri delení, spracovaníms vhodne vybranou bázou, aj keby sa redukciou tejto soli mohol získať terapeutícky ueefektívny steneoizomér. Bázická reakcia sa môže vykonával s organickou bázou, ako je napríklad trietylannn alebo dialkylanilin, alebo s anorganickou bázou, ako je napríklad amonial( alebo hydroxid alkalického kovu, výhodne V heterogénnom fázovom systéme obsahujúcom vodnú bázu a s vodou nemiešateľné organické rozpúšťadlo, ako je napriklad chlórovaný alifatický alebo aromatický uhľovodík, napríklad dichlórrnetán, chlorofonn, dichlóretán a chlórbenzén, alebo aromatický uhľovodik, napriklad benzćn, toluén a xylén. Ako vodná báza sa výhodne používa roztok hydroxidu sodného. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote neprevyšujúcej 40 °C počas 30 až 60 minút.Keď je to potrebné, získaná zlúčenina vzorca (H) vo forme adičnej soli s kyselinou, ako je napríklad chlorístan, štavelan alebo (-)-L-dibenzo 1 yl-vü 1 an, sa znova použije ako východiskový materiál na prípravu terapeuticky efektívneho B-etyl-derivátu.Význam postupu podľa predloženého vynálezu oproti spôsobu anglického patentového spisu č. 2 174 701 spočíva V skutočnosti, že sa vôbec neprodukuje odpadný terapeuticky neefektívny stereoízomér,pretože zodpovedajúci nevhodný stereoizomér všeobecného vzorca (V) získaný pri syntéze ako vedľajší produkt sa zmení na zlúčeninu vzorca (II), ktorá sa používa ako východisková zlúčenina.Využitie východiskového hexahydro-indolo 2,3-achinolizínu vzorca (H) je teda asi 60 až 70 počítané na konečný produkt.Postupom podľa iného variantu sa východisková zlúčenina vzorca (ll) nechá zreagovať s takmer ekvimolárnym množstvom parafomialdehydu vo vhodne vybranom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel v prítomnosti štiepiaceho činidla používaného V množstve menšom ako je ekvirnoláme množstvo, vypočítané na množstvo východiskovej zlúčeniny vzorca (II), výhodne (-)-L-dibenzoylvínnej kyseliny. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) vykryštalizuje z reakčnej zmesi v jednom reakčnom stupni počas reakčného času niekoľkých hodín vo Veľmi dobrom výťažku, takmer 80 , s optickou čistotou takmer 100 .Podľa predloženého vynálezu sa môže postupovať tiež tak, že sa nechá zreagovať soľ východiskovej zlúčeniny vzorca (II) s opticky aktívnou kyselinou, výhodnej. zlúčenina všeobecného vzorca (Ha), vo vhodne vybranom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel s takmer ekvimolámym množstvom formaldehydu v prítomnosti 0,0 l až 0,10 ekvimolámeho množstva vhodne vybratej bázy, ako je napríklad východisková zlúčenina samotná alebo trietylamín, výhodne zlúčenina vzorca (H). Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v kryštalickej forme po miešaní reakčnej zmesi v čase niekoľkých hodín s výťažkom a s čistotou ako je uvedené.Podľa tohto variantu sa štiepiace činidlo zavádza do reakčnej zmesi vo fonne soli s Východiskovou zlúčeninou vzorca (II).Reakcia so štiepiacim činidlom vedie k asymetrickej transformácii založenej na nasledujúcom keď sa zlúčenina vzorca (LI) nechá zreagovať s ekvimolámym množstvom formaldehydu, vytvorí sa raoemický adukt vzor SK 279484 B 6ca (HI). Tento racemický adukt vzorca (HI) je V dynamickej rovnováhe so zlúčeninou vzorca (11). Keď sa pridá menej ako ekvimoláme množstvo štiepiaceho činidla k tejto rovnovážnej zmesi, vo výhodnom prípade, jedna z diastereoizomémych solí racemického aduktu vzorca(HD vykryštalizuje a druhá stereomérna sol ostávajúca V roztoku bude racemická vďaka opísanćmu dynamickému rovnovážnemu procesu. Táto rovnováha existuje iba V bázickej forme a teda je nutný nepatrný nadbytok bázy Vzhľadom na použitú štiepiacu kyselinu.Zhrnutím výhod podľa tohto vynálezu V porovnaní s postupom., ktorý je opísaný v anglickom patentovom spise č. 2 174 701, sa dá konštatovať, že cieľovú zlúčeninu je možne pripraviť V dvoch reakčných stupňoch namiesto V štyroch a s významne väčšími Výťažkami. Keď sa Vykonáva postup podľa vynálezu lb), získa sa terapeuticky efektívna B-etyl-zlúčenina s veľmi dobrými výťažkami a môže sa používať terapeuticky neefektívny antipód, ktorý bol predtým odpadomVýchodiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (H) a(Ha) sú známe zlúčeniny (Wenkert E. a spol. J. Amer. Chem. Soc. s 7, 1580 (1965).).Tento vynález je podrobnejšie objasnený pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov uskutočnenia.37,8 g (0,15 mólu) l-etyl-2,3,4,6,7,lZ-hexahydro-indo 1 o 2,3-achjno 1 izínu sa rozpustí V 100 m 1 aoetónu. Pridá sa 5 g parafonnaldehydu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. l( zmesi sa potom pridá 50 rnl destilovanej Vody počas 15 minút a v miešain sa pokračuje ďalšiu hodinu pri 0 °C. Získa sa vyzražaná titulná zlúčenina vo forme oranžovo sfarbených kryštalov, ktorá sa odsaje a premyje dvomi dávkami celkom 20 rnl acetónu pri O °C. Hmotnosť 34,13 g (výťažok 80,7 ), teplota topenia lll až 113 °C.8,6 g (0,0573 mólov) (A)-D-vínnej kyseliny sa rozpustí V 160 rnl destílovanej vody. K tomuto roztoku sa pridá 16,1 g (0,057 mólu) ()-l -Etyl-l-(l 1 ydroXyrnetyl)-1,2,3,4,GJ-hexahydro-indolo-(LB-achinolizinu, ktorý sa pripraví ako V príklade l. Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút. Získa sa tak homogénny roztok. Tento roztok sa ñltruje celitom, ak je to nutné, nechá sa stáť dve hodiny. Vyzrážaný kryštalický produkt (titulná zlúčenina) sa odtiltruje, premyje sa V dvoch častiach celkom 10 ml acetonu a zváži (10,2 g). Teplota topenia 103 až 105 °C, výťažok 82,7 ,Vodné materské lúhy, ktoré sa získajú ako je opísaně pod bodom a), sa ochladia na 10 °C a nechajú sa stáť 24 hodin. Vyzrážana zlúčenina, ktorá sa tak získava vo forme kryštálov, sa odfrltruje, premyje sa dvomi dávkami celkom 10 m 1 acetónu a odváži sa. Hmotnosť 7,6 g,teplota topenia 136 až 139 °C, výťažok 58,414,1 g (0,05 mólu) ()-l-etyl-l-(hyd 1 oxynretyl)-1,2,3,4,6,7-hexa.hydro-índolo 2,3-achinolizínu, pripraveného podľa príkladu 1, sa suspenduje v 50 rnl acetónu. Potom sa počas miešania pridá roztok 2 g kyseliny octovej a 8,5 g (0,0226 mólu) monohydrátu (J-L-dibenzoyl-vínnej kyseliny V 30 mlmetanolu. Táto zmes sa mieša tri hodiny, frltruje sa pri teplote 20 °C a potom sa premyje acetónom. Získa sa tak titulná zlúčenina vo forme kryštálov. Hmotnosť 10 g, teplota topenia 172 až 174 °c,(c - dirnetylfonnamid), obsah bázy 59,3 titrácie kyselinou chloristou. Výťažok je 84,1 , počítane na obsah bázy.37,8 g (0,15 mólu) l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo 2,3-achinolizínu sa rozpustí V 100 rnl aoetónu. K tomuto roztoku sa pridá 5,2 g paraformaldehydu a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa k zmesi pridá 50 m 1 acetónu, roztok 6 g kyseliny octovej a 28 g (0,0745 mólu) rnonohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinnej kyseliny v 100 ml rrretanolu. Táto zmes sa mieša 3 hodiny. Vyzrážaný kryštalický produkt sa odñltIuje pri teplote 20 °C a premyje sa acetónom. Hmotnosť 28 g, teplota topenia 171 až 173 °C,(o 1, dirnetyltbnnamid), obsah bázy 59,2 podľa titráoie kyselinou chloristou. Výťažok 78,37 vypočítaná na obsah jeho bázy.Príklad 5 l-Etyl-l,2,3,4,6,7,12-hexahydro-12 H-indolo 2,3-achinolizín-S-ium-chloristan (zlúčenina vzorca (11), soľ) 21,6 g (-)-loL-etyl-lB-(hydroxymetyD-l,2,3,4,6,7-heXahydrn-l 2 H-indolo 2,3-achinolizJĺn-5-ium-()-D-tartarátu pripraveného V príklade Za) sa suspenduje V zmesi 100 ml vody a 100 ml dichlórrnetánu. K tejto zmesi sa za iutenävneho miešania pridá 12 ml koncentrovaného Vodného amoniaku a V miešani sa pokračuje 15 minút. Potom sa pridá 10 rnl 25 vodného roztoku hydroxidu sodného a v intenzívnom miešani sa pokračuje ďalších 15 minút. Organická fáz sa oddelí a vodná täza sa extrahuje 30 ml dichlórrnetànu. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, odñltrujú sa od vysušujúceho činidla a odparia sa. Odpar sa rozpustí V 40 m 1metanolu, okyslí sa na pH l až 2 60 vodným roztokom kyseliny chloristej. Takto vyzrážaná zlúčením vo fonne kryštálov sa odfíltruje pri 0 °C, premyje sa dvomi dávkami celkom 10 ml studeného metanolu a odváži sa. Hmotnosť 14,95 g (výťažok 85). Teplota topenia 178 až 180 °C.Postupnje sa rovnakým spôsobom ako je opísane v príklade 5 s tým rozdielom, že odparok bez rozpúšťadla sa rozpustí v 60 ml aeetónu, k roztoku sa pridá 9,45 g monohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vínnej kyseliny a výsledný roztok sa mieša 15 minút pod spätným chladičom. Titulná zlúčenina, ktorá sa získava vo forme kryštálov, sa odñltruje pri 10 °C a premyje sa dvoma dielmi celkom 10 ml acetónu. Hmotnosť 17,3 g (výťažok 80 ), teplota topenia 128 až 132 °C, Príklad 7Materské lúhy, ktoré obsahujú acetón ametanol, ktore bolí získané v príklade ll, sa odparia vo vákuu. Počas miešania sa k nim pridá 70 ml dichlómietánu a 100 ml vody, ďalej potom 10 ml koncentrovaného vodného amoniaku a 8 ml 25 Vodného roztoku hydroxidu sodného, Po l/2 hodinovom miešaní sa organické. fáza oddelí, vodná fáza sa extrahuje dvomi podielmi celkom 3 D ml dichlórmetánu, spojené extrakty sa odparia, k odparku sa pridá 20 rnl rnetanolu a takto získaný roztok sa okysli pridaním 60 vodného roztoku kyseliny chlorístej na pH 1 až 2. Vyzrážaný titulný produkt sa odfiltruje pri O C a premyje sa v dvoch podieloch celkom 10 ml studeného metanolu. Hmotnosť 12,33 g (výťažok 87 ),teplota topenia 178 až 180 °C.Zo Získanej soli sa zodpovedajúca voľná báza, teda l-etyl-2,3,4,6,7,l 2-hexahydro-indolo 2,3-akzhínolizür, vo forme roztoku, V organickom rozpúšťadle ľahko pripraví roztrepaním medzi fázami s vodou nemiešateľného organického rozpúšťadla, ako je napriklad dichlórmetán alebo chlomform, a vody pomocou silnej bázy, Spôsob, ktorý je opísaný v tomto prípade, je vhodný tiež na spracovanie materských lúhov získaných v prikladoch 2, 3, 4,10 a 12.47,63 g (-)-lŠ-etyl-lcx-(hydroxymetyn-l,2,3,4,6,7,12, IZOL-hexahydro-l 2 H-indolo 2,3 -alchino lizín-5 dum)-(-)-L-díbenzoyltartarátu, ktorý sa pripraví ako V príklade 13, s obsahom bázy 59,2 , sa suspenduje V 800 ml metanolu. Potom sa k tejto suspenzíi za miešania pridá 6,5 g hydridoboritanu sodného po malých dávkach, kým sa roztok neodfarbí. Táto zmes sa zahustí na jednu tretinu svojho pôvodného objemu vo vákuu. Pridá sa k nej 800 ml vody. Vyzrážaná látka sa odfiltruje, premyje sa do neutrálnej reakcie vodou a vysuší sa vo vákuovom exikatori. Hmotnosť 27,8 g (výťažok 98 ), teplota topenia 228 až 230 °C,(-)-1 B-etyl-la-(hydroxymetylyl,2,3,4,6,7,l 2,l 2(x-oktahydm-indolo 2,3-achinolizín (zlúčenina vzorca (1 4,3 g ()-1 ł-etyl-loL-(hydroxyrnetyD-l,2,3,4,6,7,l 2,1 Zot-hexahydro-l 2 H-índo 1 o 2,3-a chino lizín-5 dum-()-D-tartarátu, ktorý sa pripraví ako v príklade 2 b), sa suspenduje v 70 m 1 metanolu. K suspenzií sa pridá celkom 0,7 g hydridoboritanu sodného V malých množstvách pri teplote 20 °C, pričom sa roztok odfarbuje. Potom sa k zmesi pridá 300 ml vody, vyzrážaná látka sa odfltruje a premyje sa do neutrálnej reakcie vodou. Hmotnosť 2,74 g (výťažok 97 ), teplota topenia 228 až 230 °C,(a g» - 103,7 °(-)-lB-etyl-hx-(hydroxyrnetyD-l,2,3,4,6,7,12,l 2 a-oktahydro-indolo 2,3-achinolizín (zlúčenina vzorca (1 10 g (-)-1 B-etyl-la-(hydroxymetyb-l,2,3,4,6,7,l 2,1 Ztx-hexahydro-l ZH-indolo 2,3-achinolízín-5-íuln)g- (-)-L-díbenzoyltartaránr, (obsah bázy 59,3 ) sa suspenduje v zmesi 40 ml dimetylfonnanrídu a 40 m 1 metanolu. Pridá sa l ml ľadovej kyseliny oetovej a 0,5 g 10 paládia na uhlí, táto zmes sa hydrogénuje vodíkom, až kým sa nezastaví pohlcovanie vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa dvakrát premyje celkom 10 mlmetanolu,rnetanol sa odstráni pri atmosférickom tlaku a odparok sa vleje pomaly do zmesi 3 rrrl koncentrovaného vodného amoniaku a 120 ml vody pri intenzívnom rniešaní. Vyzrážaná látka váži 5,75 g (97 výťažku), po odtilüovani a premytí vodou do neutrálnej reakcie. Takto získaný produkt sa dá vykryštalizovať z dimetylformanridu. Jeho teplota topeniaje 228 až 230 °C,(OC f - 108,4 °14,1 g ()-1-Etyl-1-(lrydmxymetyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-ZJ-a)chinolizínu, pripraveného podľa príkladu l, sa suspenduje V 50 m 1 acetónu. K tomuto roztoku sa pridá 8,5 g (0,0226 molu) monohydrátov (-)-L-dibenzoyl-vínnej kyseliny v 20 mlmetanolu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti desať hodín, odñltIuje sa pri 20 °C, vyzrážaná titulná zlúčenina získaná vo forme kryštálov sa premyje dvomi dávkami celkom 20 ml zmesi acetónu s metanolom v pomere 5 2 a vysuší sa. Hmotnosť 18,7 g, teplota topenia 170 až 172 °C,(o 1, dimetylformarnid). Obsah bàzy bol 59,2 podľa titrácie kyselinou chloristou. Výťažok je 78,5 , vypočítaná ako obsah bázy. Materské lúhy sa môžu spracovať postupom, ktorý je opísaný V príklade 7.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/435, C07D 471/14

Značky: 3-a]chinolizínu, medziprodukty, 12balfa-oktahydro-indolo[2, přípravu, přípravy, 1beta-etyl-1alfa-(hydroxymetyl)-1, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-279484-sposob-pripravy-1beta-etyl-1alfa-hydroxymetyl-1-2-3-4-6-7-12-12balfa-oktahydro-indolo2-3-achinolizinu-a-medziprodukty-na-jeho-pripravu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy (-)1beta-etyl-1alfa-(hydroxymetyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12balfa-oktahydro-indolo[2, 3-a]chinolizínu a medziprodukty na jeho prípravu</a>

Podobne patenty