Stabilný hydratovaný suchý práškový cefalosporínový prostriedok, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia

Číslo patentu: 279329

Dátum: 07.10.1998

Autori: Johnson Donald, Wearley Lorraine, Sequeira Joel, Galeos Rebecca

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Prostriedok na orálnu aplikáciu vo forme suspenznej dávky vo vode obsahuje 65 až 150 mg/g hydratovaného ceftibuténu so 7 až 14 hmotn. % vody, 0,30 až 0,50 mg/g polysorbátu 80, 0,60 až 1,0 mg/g simetikónu, 12 až 20 mg/g xantánovej živice, 8 až 12 mg/g oxidu kremičitého, 14 až 22 mg/g oxidu titaničitého, 3 až 19 mg/g konzervačného činidla rozpustného vo vode, 3 až 5 mg/g prípravku na zlepšenie chuti s ovocnou príchuťou a sladidlo alebo sladiaci prostriedok v množstve chýbajúcom do 1 g. Spôsob prípravy tohto prostriedku zahŕňa zmiešanie zložiek prostriedku alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli pri teplote miestnosti a normálnej vlhkosti so suchými farmaceuticky prijateľnými nosičmi a následne premiestnenie získanej zmesi do uzavierateľných skladovacích nádob neprepúšťajúcich dopadajúce svetlo s obsahom nie viac ako 5 % objemových kyslíka. Farmaceutická kompozícia obsahuje antibakteriálne účinné množstvo prostriedku so sterilizovanou vodou, ktoré vytvoria suspenziu stabilnú proti sedimentácii najmenej 3 hodiny, výhodne 24 hodín.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa zaoberá stabilným práškovým prostriedkom, ktorý obsahuje hydratovaný cefalosporín, teda dialebo trihydrát ceftibuténu, ktorý sa dá vhodne použiť ako farmaceutický prostriedok vo forme orálne užívanej suspenzie na liečbu bakteriálnych infekcií.U.S. patent 4,634,697 opisuje ceñibutén ako ()-(6 R,7 R)-7-(Z)-2-(Z-amino-4-tiazolyl)-4-karboxykrotónamido-8-oxo-5 -tia- 1 -azabicyklo 4.2.0-okt-2-én-2-karboxylovú kyselinu, cefalosporínové antímíkrobiálne čínidlo účinné proti širokej škále gram-negatívnych a niektorým gram-pozitivnym baktériam. U.S. patenty 4,933,443 a 4,812,561 ukazujú, že ceñibutćn je stabilný V kryštalickej forme di- alebo tríhydrátu, a že farmaceuticky účinné množstvo di- alebo tríhydrátu môže byť zabudované do špeciálne uzatvorených kapsúl z tvrdej želatíny na orálne podávanie. Pretrváva však požiadavka na suchú práškovú formu cettibuténu vhodnú na orálne podávanie vo forme suspenzie vo vode. To vyžaduje jednoduchý účinný proces prípravy takého stabilného suchého práškového ceftibutćnu, ktorý sa vyznačuje predĺženou skladovateľnosťou pri teplotách rovných alebo nižších ako 25 °C.Predložený vynález sa zaoberá spôsobom prípravy suchého hydratovaného práškového cefalosporínového prostriedku odolného proti oxidácii vzduchom a dehydratácii a vhodného na prípravu vodnej suspenzie, ktorý sa dá použiť ako orálne aplikovatcľný produkt, pričom proces zahŕňa zrniešanie hydratovaného cefalosporínu alebo jeho famiaceuticky bezchybnej soli vo forme suchého prášku za teploty miesmostí a vlhkosti so suchými farmaceutický prijateľnými prísadami, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa neiónove povrchovo aktívne činidlá, suspenzné činidlá, zahusťovadlá, činidlá pôsobiace nepriehľadnosť, konzervačné prostriedky a sladidlá tak, že vznikne suchá zmes, a ďalej prenesenie tejto zmesi do uzavierateľnej skladovacej nádoby neprepúšťąjúcej dopadajúce viditeľné žiarenie a uchovávanie v atmosfére, ktorá neobsahuje viacej ako 5 objemových kyslíka.Predkladaný vynález sa zaoberá suchým hydratovaným práškovým ceftíbuténovým prostriedkom, ktorý je vhodný na to, aby s farmaceutický prijateľným nosičom vytvoril farmaceutický prostriedok vo forme stabilnej suspenzie na orálne podávanie, ktorá zahŕňa(l) antibakteriálne účinné množstvo hydratovaného ceftibutćnu, ktorý obsahuje 7 až 14 hmotnostných vody(2) účinné množstvo neiónového povrchovo aktívneho činidla(4) množstvo zahusťovadla účinne na zahustenie suspenzie v jej fomre vhodnej na orálne podávanie, pričom zahusťovadlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje oxid kremičitý a aspoň jeden kremičitan horečnato-hlinitý,zmes kryštalickej celulózy a karboxymetylcelulózy v(6) vhodné množstvo sladidla alebo sladiaceho prostriedku.Predložený vynález sa ďalej zaoberá stabilným suchým hydratovaným práškovým ceftibutćnovým prostriedkom, ktorý je vhodný na orálne podávanie vo forme suspenzie vo vode, ktorý obsahuje(l) hydratovaný cettibutén obsahujúci 7 až 14,5 hmotnostných vody 65 až 150(8) prípravok na zlepšenie chuti s ovocnou príchuťou 3 až 5(9) sladidlo alebo sladiaci prostriedok množstvo do l gV prednostné používanom prevedení sa predložený vynález taktiež zaoberá stabilným suchým hydratovaným práškovým ceñibuténovým prostriedkom, ktorý je vhodný na orálne podávanie vo forme suspenzie vo vode, ktorý obsahuje(7) konzervačný prostriedok rozpustný vo vode 4-8(8) prípravok na zlepšenie chuti(9) sladidlo alebo sladiaci prostriedok množstvo do l gJediný pripojený obrázok znázorňuje v časovom priebehu vplyv zmeny hladiny kyslíka, ktorý je obsiahnutý vo voľnom priestore nad prostriedkom, ktorý obsahuje suchý práškový trihydrát ceftibuténu na stabilitu tohto prostriedku.Hydratovaný ceñibutćn použitý v predloženom vynáleze je vo forme dihydrátu alebo trihydrátu, ktorý obsahuje 7 až 14 hmotnostných, výhodne 8 až 12,5 hmotnostných vody. Ceftinbutén je najstabilnejší ako trihydrát obsahujúci dva moly kryštalickej vody a jeden mol víazanej vody na mol ceftibuténu. Zistilo sa, že dehydratácia urýchľuje rozklad a nerozpustnosť.Zistili sme, že zmiešanie hydratovanáho ceftibuténu,ktorý obsahuje 7 až 14 hmotnostných vody, výhodne trihydrátu ceftibutěnu, v suchom stave s vybranými farmaceuticky prijateľnými zložkami podľa predkladanéhovynálezu má za následok vytvorenie suchého prášku, v ktorom kritický obsah vody trihydrátu ceñibutćnu zostáva v podstate nezmenený. Ceftibutén sa rýchle rozkladá na vzduchu, ktorý obsahuje 20 kyslíka. Suchý práškový prostriedok, ktorý obsahuje trihydrát ceñibuténu podľa predkladaného vynálezu a skladovaný pri 25 °C V normálnej atmosfére má extrapolovanú trvanlivosť 18 mesiacov. Ako je ukázanć na obrázku, exlrapolovaná trvanlivosť prednostne uživaného suchého práškového prostriedku, ktorý obsahuje trihydrát ceñibuténu podľa predkladaného vynálezu pri 25 °C je skoro 35 mesiacov,pokiaľ voľný priestor v skladovacej nádobe nad suchým práškovým prostriedkom, ktorý obsahuje trihydrát ceftibuténu obsahuje 5 objemových kyslíka a viacej ako 45 mesiacov, pokiaľ tento voľný priestor obsahuje 0,5 objemových kyslíka.Suchý práškový prostriedok obsahujúci trihydrát ceñibuténu podľa predkladaného vynálezu je obvykle zmiešaný s vodou ako fannaceuticky prijateľným nosičom, výhodne so sterilizovanou vodou, pričom vzniká suspenzia vhodná na orálne podávanie, ktorá je odolná proti sedimentácii veľmi dlhý čas. Prednostne užívaný suchý práškový prostriedok obsahujúci trihydrát ceftibuténu podľa predkladaného vynálezu môže byť zmiešaný so sterilizovanou vodou tak, že utvorí suspenziu, ktorá je odolná sedimentácii aspoň 3 hodiny, výhodne 24 hodin, a ktorá je odolná proti rozkladu aspoň 2 týždne pokiaľ je vo voľnom priestore nad prostriedkom vzduch obsahujúci 20 objemových kyslíka. Obvykle sa suchý práškový trihydrát ceñibuténu skladuje V nádobách, ktoré neprepúšťajú svetlo, pričom voľný priestor nad práškom tvori dusik, ktorý neobsahuje viacej ako 5 objemových kyslíka a pri teplotách 2 až 25 °C.Neiónové povrchovo aktívne látky použiteľné v predkladanom vynáleze zahŕňajú polyoxyalkylénové zlúčeniny, napriklad monoestery polyetylénglykola s mastnými kyselinami, čiastočné estery masmých kyselín a polyhydrických alkoholov alebo anhyhridy týchto alkoholov esteriñkované polyalkylćnoxidy. Mimoriadne vhodnými látkami sú sorbitan monolaurát-(etylénoxid)20, analogické zlúčeniny obsahujúce kyselinu palmitovú alebo olejovú a propylénglykol monostearát(etylénoxid)25. Odbomíci na fannaceuticke prostriedky vedia o celom rade ďalších farmaceutický prijateľných neiónových povrchovo aktívnych látkach ako aj o ďalších prisadách, ktoré sú vymenovane ďalej v predkladanom vynáleze. Prednostne využívaným neiónovým povrchovo aktívnym prostriedkom je Polysorbát 80 dodávaný firmou ICI Americas pod obchodným názvom Tween 80 a skladajúci sa zo zmesi oleátových esterov sorbitolu a jeho anhydridov a obsahujúci prevažne monoester kondenzovaný s približne 20 molami etylćnoxidu.Zahusťovadlá vhodne na použitie v predkladanom vynáleze zahŕňajú oxid kremičitý a aspoň jednu látku zo skupiny, ktorá obsahuje kremičitan horečnato-hlinitý a zmes mikrokryštalickej celulózy a karboxymetylcelulózy vo váhovom pomere 6 l až 10 1, a ďalej xantánovú živicu. Vhodné je použiť 2 až 4 hmotnostných zmesi oxidu kremičitého a xantánovej živice vo váhovom pomere l 1,3 až l 2, pričom prednostne sa používa hmotnostný pomer l 1,6 .Konzervačne činidlo rozpustné vo vode a použité v predkladanom vynáleze zahŕňa benzoát sodný, citrátsodný a benzaikónium chlorid ako i ďalšie farmaceuticky prijateľné konzervačné činidlá rozpustné vo vode. Prednostne sa používa ako konzervačně činidlo benzoát sodný.Odpeňovadlá vhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu sú komerčne dostupne činidlá vhodne na podobné ciele, a ktoré zahmujú metylovane lineárné siIoxanové polyméry s koncamí blokovanými trimetylsiloxylovými skupinami, ako sú dimethikon a simethikon,ako i zmesi dimethikonu s priememou dĺžkou reťaze 200 až 250 dimetylsiloxanových jednotiek so silikagélom.Činidlá, ktore spôsobujú nepriehľadnosť a sú použiteľné podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú farmaceuticky prijateľné oxidy kovov, predovšetkým oxid titaničitý.Sladidlá vhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu zahmujú cukry ako je fruktóza, glukóza, maltóza alebo laktóza ako aj nekalorické sladidlá ako je aspartám, ktorý môže byť použitý sám alebo v kombináciách s iným nekalorickým alebo nizkokalorickým sladidlom, o ktorom je známe, že jeho sladiace účinky sú synergistické s aspartámom, ako je sacharín, acesulfám,taumatin, chalkón, cyklarnát, stevoisid a podobne. Tieto sladiace prostriedky sú lacnejšie a dodajú potravinám uspokojivú sladkosť bez prichute. Tieto sladiace prostriedky obvykle obsahujú 50 hmotnostných každého sladidla. Pretože sladiace prostriedky sú sladšie ako sám aspartám, sú potrebné v menších množstvách ako aspartám samotný pri použití mrazcných diétnych dezertov podľa predkladaného vynálezu.Plnidlá používané v aspartámových zložených sladiacich prostriedkoch podľa predkladanćho vynálezu sú látky cukru, ktoré nie sú metabolizované a neprispievajú k chuti, pričom cukrová látka je polydextróza, ktorá v kvapalnom či tuhom stave dodáva l kalóriu na gram. Môže byt použitá sama alebo v kombinácii s malým množstvom alkoholov cukrov ako je manitol, xylitol a podobne. Tieto alkoholy cukrov prispievajú k sladkosti a sú obvykle metabolizované. Sorbitol môže byť použitý v kombinácii s polydextrózou podľa predkladaného vynálezu, pokiaľ je sladiacim prostriedkom kombinácia aspartámu a činidiel, ktoré pôsobia ako vymenovane synergistické sladidlá. Malé množstvá cukrov ako je kukuričný sirup, fruktóza, dextróza alebo glukóza prispievajú taktiež k sladkosti a môžu byť taktiež zastúpené.Funkciou plnidiel je vytvoriť v ústach štruktúru a senzorické pocity obvykle vyvolané sacharózou, fruktózou, sorbitolom, alebo v prípade nemliečnych múčnikov rastlinným alebo živočíšnym tukom alebo medom.Iné materiály, ktoré môžu byť použité ako plnidlá alebo plnidlové prostriedky sú karboxymetylcelulóza(CMC) alebo karboacyetylcelulóza (CEC), ktoré sú dodávané ako mikrokryštalická celulóza Avicel (obchodný názov) firmou FMC Corporation, Philadelphia, Pa.I keď uvedené plnidlá sú prednostne používané v kombinácii s polydextrózou, môže byť použitá samá alebo vo zmesiach, V suchých práškových prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu. Sladidlo a plnidlo môže byť pridané k prostriedku vo forme, V akej je práve k dispozícii vo forme kryštalických častíc alebo môže byť vo forme kaspúl tak, aby sa vytvoril sypký prášok.Ovocné prípravky na zlepšenie chuti používané podľa predkladaného vynálezu sú vo forme milcrokapsúl chuťových ovocných látok, ktoré chránia prípravok nazlepšenie chuti pred rozkladom a/alebo oxídáciou a pred interakciou s ďalšími zložkami suchých práškových prostriedkov podľa predkladaného vynálezu. Prednostne sú používané prípravky na zlepšenie chuti s ovocnou príchuťou vo forme mikrokapsúl s maltodextrínom. Prednostne sa používa prostriedok, ktorý obsahuje suchý práškový trihydrát ceftíbuténu ako je uvedenéSuché práškové prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť plnené do 60-ml ilaštičiek v množstvách 5, 7,5 alebo l 5 g, alebo do 120-ml Ílaštičiek po 25 alebo 35 g. Po pridaní určeného množstva prednostné používaného farmaceutického nosiča, teda steriizlovanej vody, dá výsledný farmaceutický prostriedok 18 mg/ml alebo 36 mg/ml trihydrátu ceitibuténu.Množstvo hydratovaného ceftibuténu V navážke sa mení podľa jeho obsahu vody a podľa účinnosti výrobnej šarže ceftibuténu, pričom jeho nastavenie sa robí nastavením množstva sladidla, napriklad sacharózy. Nadštandardná dávka hydratovaného ceftibuténu môže robiť 8 .Antibakteriálne účinne množstvo prednostné užívaného trihydrátu ceftibutćnu je obvykle 4,0 až 13,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne 9 mg/kg telesnej hmotnosti. Presné dávkovanie je samozrejme ponechané na lekárovi, ktorý ošetruje a závisí od telesnej hmotnosti,veku, pohlavia a telesného stavu pacienta a od závažnosti bakteriálnej infekcie. Prednostne užívaný farmaceutický prostriedok vo forme orálne uživanej suspenzie vo vode sa výhodne podáva jedenkrát alebo dvakrát denne.Liečivá látka trihydrát eeftibuténu je pomeme stála v kombinácii s prednostné užívaným sladidlom, teda sacharózou, napríklad cukrárskou sacharózou 6 x bez škrobu, hlavnou zložkou suchého práškového prostriedku podľa predkladaného vynálezu. Pretože trihydrát ceitibuténu je nestabilný v kombinácií s čerešňovou príchuťou, používa sa na finálny výrobok forma čerešňovej príchute v mikrokapsulách s maltodextrinom.Počas vývoja prostriedku sa vyskúšalo niekoľko suspenzných činidiel, ktoré zahrňovali veegum, polyvinylpyrolidón. (PVP), mikrokryštalickú celu 1 ózu(Avicel RC 591) a xantánovú živicu. Tabuľka l ukazuje, že xantánová živica bola jasne najlepšia počas testovania prostriedku. Xantânová živica, prednostné používané zahusťovadlo, uľahčuje tvorbu suspenzie s minimálnym miešanim potom, čo bola k prostriedku pridaná voda, zabraňuje rýchlej sedimentácii a spekaniu častíc suspenzie. Tabuľka l Vplyv suspenzného činidla na suspenziu trihydrátu ceñibuténuSulptnuil exniain pozorovuiy vplyv n Iunpcnzíu 1 i hra-uctu horućmtomoney uspnkojivs jumper-rain J š krclnićitnn horoćnltvmmm» pruh mne unpaid 5 | krnteitnn box-neustahlinitý. 0,05 ł CIC príliš hustá suspelizíi0,7 i nixrolnryiullckl column. oddeľuje nmacunpondnvanh m ą am n po prudknli enpani 0,5 i untámvł livlcnPrednostne používaný spôsob výroby je miešanie zložiek za sucha. Požiadavky na vlhkosť suchého práškového prostriedku, ktorý obsahuje trihydrát ceñibuténu s obsahom 7 až l 4 hmotnostných vody sú rovnako dôležitým aspektom, pretože dehydratovaný ceftibuténový prostriedok má nižšiu stabilitu v porovnaní s prednostné používaným di- alebo trihydrátom. Zmiešanie zložiek za sucha prináša menšiu možnosť dehydratácie trihydrátu ceftibuténu ako granulácia, ktorá by zahrñovala sušenie ako jeden z krokov. Zmiešanie zložiek za sucha bolo preto vybrané ako spôsob výroby.Nasledujúci spôsob výroby môže byť použitý pre prednostné užívané dávky 18 mg/ml (72 mg/g) a 36 mg/ml (144 mg/g) suchého práškového prostriedku,ktorý obsahuje trihydrát ceñibuténu podľa predkladaného vynálezu1. Sacharóza bola namletá na vhodný rozmer častíc na vhodnom mlyne (Turbo Síeve nebo Fitzmill) a prenesená do vhodného homogenizátora (planétový alebo dvojbritový mixér)2. Do oddeleného vhodného homogenizátora bola pridaná xantánová živica a za miešania bol pomaly pridávaný polysorbfit 80 a simethikon. Bola rovnako pridaná časť sacharózy a zmes bola homogenizovaná 5 min3. Oxid kremičitý, benzoát sodný a oxid titaničitý boli pretlačené sitom s hustotou 30 mesh (alebo ekvivalentná) a zmiešané s ďalším dielom mletého cukru.4. Materiál získaný v kroku 3 sa pridal k zmesi, ktorá bola získaná v kroku 2 a všetko sa homogenizovalo s časťou cukru 10 min.5. Zmes získaná v kroku 4 bola pridaná k cukru z kroku 1. Pridal sa trihydrát ceitíbuténu a zmes sa homogenizovala najmenej 20 min6. Šarža bola presiatá cez Turbo sieve použitím sita č. 2,(alebo ekvivalentného mlecieho sita) a vràtená späť do homogenizátora.7. Bola pripravená zmes s čerešňovou príchuťou, pridaná k zmesi v homogenizátore a homogenízovaná najmenej 20 min8. Zmes bola potom uchovávaná vo vhodných skladovacích kontajneroch až do okamihu balenia9. Potrebné množstvo prášku bolo plnené do vhodných nádob v annosfére s kontrolovaným obsahom kyslíka A 5 objemových.Zvolil sa spôsob balenia, ktorý ochráni výrobok pred extrémnymi hodnotami vlhkosti, dopadajúceho žiarenia viditeľného svetla a pred kyslíkom. Na základe údajov o chemickej a fyzikálnej stabilite zahmovali zložky obalu vybrané pre suché prâškové prostriedky, ktoré obsahujú trihydrát ceftibuténu podľa predkladaného vynálezu llaštičku z hnedého skla, ktorá mala príslušný uzáver. Takéto vhodné uzávery zahrnujú (l) gumové zátky so zalcmovaným plášťom z hlinikovej fólie a (2) uzáver,ktorý sa skladá z dvojzložkového skrutkovacieho klobúčka z plastu s tesnenim z voskovanej zmesi buničiny a polyetylénu, a tlakovo citlivého mútomého tesnenia,ktoré je zložené z vrstiev lepiacej pásky/vinylu/hliníkovej fólie/papiera. V prednostne používaných prevedeniach predkladaného vynálezu sú suché práškove prostriedky, ktoré obsahujú trihydrát ceñibuténu uchovávané v hnedých sklenených nádobách, ktoré majú zodpovadajúce uzávery, pričom je v nich priestor nad prostriedkom naplnený inertnou atmosférou ako je dusík obsahujúci menej ako 5 objemových kyslíka, výhodne 0,5 objemových kyslíka, pričom uzatvorené nádoby neprepúšťajúce dopadajúce žiarenie, napríklad viditeľné svetlo, sú skladované pri teplotách 2 až 25 C v tmavom priestore. Dáva sa prednosť skladovaniu pri teplotách 2 až 8 °C.Nasledujúca veľkoobjemová várka bola vyrobená podľa podrobne opisaného postupu výroby.Tabuľka 2 Zlnlkl Typickn vĺrka lš/JW m) ta Ig/ml s Ing/Iluinyarn cattibutónu 21 ano 4 zoo polysorbát Io plneniu/ua no 120 slnnehiknn us to na nnunovt uvíta N 4 ano 4 son oxid krlllićltý Lian/W a ono 3 aou oxid tamtamy PhJuL/USP s um 5 wo benzoát nudný tuner/ur z mo 1 oo čsrošňmłi prlchut prírodná a umelúav prípadoch, kde sú uvedene dva liekopisy, zložka vyhovuje obidvomkoncentrácia prostriedka po jeho rekonštitucii s potrebným množstvom vodymnožstvo ceftibuténu pridaného do šarže závisí od účinnosti výrobnej šarže. Nastavenie vhodnej koncentrácie sa uskutočňuje zmenou množstva pridávanej sacharózy. Nadštandardné množstvo účinnej látky môže dosiahnúť 8 .Bolo urobené meranie sedimentácie s cieľom stanoviť homogenitu trihydrátu ceñibuténu vo vodnej suspenzii po rekonštituovaní. Flaštička práškového trihydrátu ceftibuténu pre orálne podávanie bola rekonštituovaná prídavkom vody a prudkým pretrepanim S minút alebo menej. V určených intervaloch boli z flaštičky odoberanć 10 g vzorky tak, že boli vylievané bez trepania. V každej vzorke bola stanovená koncentrácia ceñíbuténu. Tabuľka 3 ukazuje, že trihydrát ceftibutánu je rovnomeme rozptýlený v celom objeme suspenzie aj po 180 minútach(3 hodinách) na vzduchu obsahujúcom 20 objemo vých kyslíka. Dokonca po 24 hodinách došlo iba k nepatrnej 2 zmene V koncentrácii trihydrátu ceñibuténu na vzduchu obsahujúcom 20 objemových kyslíka (pozri. tabuľka).Tabuľka 3 Homogeníta/rýchlosť sedimentácie po rekonštitúcii pri 25 °C v priestore, ktorý je naplnený obyčajným vzduchomČnspo Koncąntrich carcmuunu (ny/nl) rnkoniutúeu vzorka vzorka po l 7-nesnćndn na začiatku skladovaní pri quote ua uqmr argument (se mmm o 18,6 32,9 Z 15,7 32,5 18,6 32,7 no len 32,9 20 )8,7 32,2 o 13,5 32,1 so 15,5 32,180 15,5 32,8 24 hodin 19,2 33,1vzorka pripravená bezprostredne pred testomvzorka skladovaná l 7 mesiacov pri teplote miestnostiStrata účinnosti ceftibulénu bola veľmi malá, ak suchý práškový prostriedok podľa predkladaného vynálezu bol skladovaný vo forme vodnej suspenzie v atmosfére,ktorá obsahovala menej ako 5 objemových kyslíka pri teplote 2 až 8 °C počas 2 týždňov. Vplyv každej zložky na chemickú stabilitu rekonštituovanej suspenzie bol stanovený po 2 týždňoch skladovania pri teplote miestnosti použitím Plackettového-Bunnanového štatistického postupu. Tabuľka 4 ukazuje, že za prítomnosti simethikonu a/alebo oxidu titaničitćho V prostriedku boli priememć hodnoty získané v testoch (vyjadrené v mg/g) pre prostriedky, ktoré obsahovali tieto zložky štatisticky preukázateľne vyššie ako hodnoty pre prostriedky neobsahujúce tieto zložky. Okrem toho boli hodnoty pre rozkladné produkty štatisticky preukazne nižšie pre prostriedky, ktoré obsahovali tieto zložky ako pre prostriedky, v ktorých tieto zložky Chýbali.Tabuľka 4 nan Rozdiel medzi. hodnotou v prítomnosti a ncprttonnautx zložky v priemernej v priemernej hladina účinnosti produktov rozpaduObrázok znázorňuje vplyv zmeny hladiny kyslíka v objemových, ktorý sa vyskytuje vo voľnom priestore v hnedých nádobách obsahujúcich prednostne používaný prostriedok, ktorý obsahuje trihydrát ceñibuténu uvedený v tabuľke 2 pri 25 °C. Nádobky boli hnedé, aby chránili ceñibutćn pred možným rozkladom účinku svetla. Na vodorovnej osi x je čas v mesiacoch, ktorý rastie zl va doprava, mtiaľ čo na zvislej osi y je nanesená stabilita ceñibutćnu v percentách východiskového množstva trihydrátu ceftibutćnu pri 25 °C. Nádobky boli čiastočne

MPK / Značky

MPK: A61K 31/545

Značky: suchý, cefalosporínový, přípravy, prostriedok, hydratovaný, spôsob, stabilný, kompozícia, farmaceutická, práškový

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-279329-stabilny-hydratovany-suchy-praskovy-cefalosporinovy-prostriedok-sposob-jeho-pripravy-a-farmaceuticka-kompozicia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilný hydratovaný suchý práškový cefalosporínový prostriedok, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia</a>

Podobne patenty