2-Hydroxyetylaminosubstituované deriváty 5,11-dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izochinolínu, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Protinádorové účinné indenoizochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde n znamená celé číslo 0 až 5, spôsob ich prípravy kondenzáciou indeno[1,2-c]izokumarínu, alebo 1-metoxy-2-(2-metoxykarbonylfenyl)-1-inden-3-onu s N-(2-hydroxyetyl)alkyléndiamínom v prostredí horúceho dimetylformamidu. Ďalšou metódou prípravy týchto látok je kondenzácia 6-(n-chlóralkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izochinolínov s etanolamínom v prostredí dimetylformamidu za prítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Nové deriváty sú využiteľné na prípravu antineoplastických liečivých prípravkov na liečenie malígnych neoplastických ochorení cicavcov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka 2-hydroxyetylaminosubstituovaných derivátov 5,1 1-dioxo-5,6-dihydro-1 1 H-indenol,2-cizochinolínu a ich solí s farmaceutický a farmakologicky akceptovateľnými kyselinami, ktoré maju využiteľnú antineoplastickú aktivitu a môžu byť využité v monoterapíi,alebo V kombinácii s inými protinádorovo účinnými látkami na liečenie vhodných biologických objektov, najmä cicavčieho pôvodu, spôsobu ich výroby a farmaceutického prostriedku s ich obsahom.Súčasná literatúra referuje o niektorých indeno 1,2-chndenoizochinolínových derivátoch ako produktoch degradácie alkaloídu kryptopínu Perkin W. H. J. Chem. Soc. 109, 815 (1916) ibid. 115, 713 (1919) Dyke S. F.,Brown D. W. Tetrahedron 24, 1455 (1968). 11-H-indenoízochinolín a 5-hydroxy-11 H-indeno 1,2-cizo-chinolin-N-oxid boli pripravené reakciou 11 H-inde-nol,2-cizokumarínu s etanolickým amoniakom, resp. hydroxylamínom Chatterjea J. N., Mukherjee H. J. Indian Chem. Soc. 37, 379 (1960).Bola opísaná syntéza 5,1 1-dioxo-5,6-dihydr 0-11 H-indeno-l,2-cizochinolínu, pripraveného reakciou 11-oxo-l lH-indeno-1,2-clizokumarinu s etanolickým amoniakom za zvýšeného tlaku Wawzonek S., Stowell J. K.,Karl R. E. J. Org. Chem. 31, 1004 (1966).Boli rovnako pripravené indenoizochinolínové analógy vysoko toxického nitidinu a fagaronínu Cushman M., Mohan P., Smith E.C.R. J. Med. Chem. 27, S 44 0984) Cushman M., Mohan P. J. Med. Chem. 28, 1031Menovanć indenoizochinolínově zlúčeniny nevykazujú využiteľnú biologickú aktivitu až na indenoizochinolinové analógy fagaronínu a nítídínu 5 nízkou antineoplastickou účinnosťou.Podľa súčasných vedomostí zlúčeniny uvedené v tomto patente, Z-hydroxyetylamínosubstituované deriváty 5,11-dioxo-5,6-dihydro-11 H-indenoĺl,2-cizochinolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom n značí celým číslom 0 až 5 hodnotu počtu uhlíkov v amínoalkylovej skupine,umiestnenej na atóm dusíka v polohe 6 indenoizochínolínovej základnej štruktúry (t.j. báza zlúčenin všeobecného vzorca (1 a ich soli s farmaceutický a farmakologícky akceptovateľnými kyselínamí, predstavujú novú a skôr nepopísanú triedu zlúčenin, ktoré prekvapivo vykazujú výraznú antineoplastíckú aktivitu in vitro a in vivo,ktoré neboli doteraz popísané. Hlavnými prednosťami nových zlúčenin je vysoká účinnosť po orálnom podaní,nízka toxicita a v porovnaní s interkalačnýmí prípravkarniPodstata vynálezu Predmetom vynálezu sú 2-hydroxyety 1 aminosu bstítuovane deriváty 5,1 1-dioxo-5,6-dihydro-1 lH-indeno 1,2-cizochinolínu všeobecného vzorca (I), 10V ktorom n značí celé číslo 0 až 5, a ich soli s anorganickými a organickýmí kyselinamí, spôsoby ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze. Deriváty majú využiteľnú antineoplastickú aktivitu a môžu byt využité v monoterapii alebo v kombinácii s inými protinádorovými prípravkami na liečbu vhodných biologických objektov, najmä cicavčieho pôvodu.Na syntézu índenol,2-cizochinolínov typu I možno použiť tri spôsoby prípravy, z ktorých každý má charakter všeobecného postupu. Ako východiskové látky boli aplikovanéIndeno /LZ-c/izochinolíny všeobecného vzorca (I),kde n 0 až 5, možno teda najvýhodnejšie získať kondenzáciou indenol,2-cizokumarínu vzorca (II), alebo 1-metoxy-Z-(Z-metoxykarbonylfenyí)-1-inden-3-onu vzorca (IV) s N-(Z-hydroxyetynalkyllendiamínom všeobecného vzorca (III) s počtom uhlíkov 0 až 5 v alkylovom reťazci v prostredí horúceho dimetylformamidu(100 ažl 20 °C). Ďalšou všeobecnou metódou prípravy látok všeobecného vzorca (I) je kondenzácia 6-(n-ch 1 óralkyI)-5,1 1 -dioxo-5,6-dihydro-1 1 H-indeno l ,2-cizochinolínov všeobecného vzorca (V), kde n 0 až 5 s etanolamínom vzorca (VI) V prostredí dimetylformamidu zaprítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (100 až 110 °C). IlAntineoplastická aktivita látok podľa vynálezu bola zisťovana hodnotením látok tejto skupiny v pokusoch in vivo na zvieratách experimentálnymi nádorrni, ako je solídna forma Ehrlichovho nádoru (STE) a nádor HK(transplantabilný, pôvodne adenokarcínómy mliečnej žľazy), Krebsov ascitický nádor (KIZ), ascítický sarkóm 37 (S 2137), Németh-Kellerov lymfóm (NK), všetky udržovanć na myšíach H, lymfosarkóm Gardnerov (LsG, lIII 2(cI 12) mpvonudržovaný na myšiach C 3 H), myšia leukémia P 388 a Ll 2 l 0 (udržované na myšiach DBA 2), metastázujúci melanokarcinóm B 16 (udržovaný na myšiach C 57 B 16) a Yoshidov ascitický nádor (Y, udržovaný na krysách Wistar), a to metódou podľa V. Jelínka Neoplasma 12,469 (1965), ibid. 7, 146 (l 960), a rovnako in vitro postupom podľa M. Mika et al. Cancer Res. 39, 4242(1979), Neoplasma 26, 449 (1979), ibid. 16, 161 (1969),modifikovaným podľa J. Mattema Mattern J. Studies on the Drug Sensitivíty of Short Term Cultured Tumour Cell Suespensions v knihe Human Tumours in Short Term Culture (red. Dendy, P.P.), str. 301, Academic Press 1976, V pokusech s rádioaktívnymi prekurzormi biosyntézy nukleových kyselín a bielkovín. Na hodnotenie času prežitia a výpočet optimálnej dávky bol použitý Coxov proporcionálny rizikový model a postup podľa Cartera Carte W. H. et al. Cancer Res. 42, 2963 (1982).Liečením na účely tejto prihlášky sa rozumie inhibícia charakteristických znakov a príznakov ochorení biologických objektov nesúcich nádory, najmä inhibicia rastu nádoru, inhibícia skrátenia času prežívania biologického objektu a lnhibícia zvyšovania počtu a inhibícia rastu nádorových buniek. Nádorový rast môže byť pozorovaný klinicky, alebo v pokusoch in vivo, t.j. na experimentálnych zvieratách, alebo in vitro, napr. na tkanivách a bunkách, pripravených z nádorov. Stanovenie nádorověho rastu môže byť uskutočňované váženim nádorovej hmoty alebo efektívnejšie meraním rádioaktivity po inkorporácii určitých látok prirodzeného pôvodu, ako sú aminokyseliny (napr. valín, leucín, zmes prirodzených aminokyselín), nukleové bázy (napr. adenín), nukleozidy(napr. tymidín, uridín), alebo ich analógov (napr. jóddeoxyuridín), značených rádioaktívnymi atómami, ako je C,3 H atď.Takýto priaznivý terapeutický účinok látok podľa vynálezu na myšie samice kmeňa H bol preukázaný znížením hmotnosti nádoru na zvieratách s ascitickou formou sarkómu 37, adenokarcinómom HK a solídnou formou Ehrlichovho nádoru, a to pri orálnom i parenterálnom podaní látok tejto chemickej skupiny. Bolo dokázané štatisticky významne (p 50,05), resp. vysoko významne(p s 0,0 l) zníženie priemernej hmotnosti nádorov v porovnaní s neliečenou kontrolou (pozri príklady).Látky podľa vynálezu predlžujú tiež prežitie vhodných biologických objektov, napr. myší a krýs s nádoimi S 37, HK, STE, LsG a Y a leukémiami Ll 2 l 0 a P 388, a to najmä pri orálnom podaní pretože tieto použiteľné testovacie systémy majú letálnu povahu, protinádorový účinok látok je dokumentovaný porovnaním prežití liečených zvierat (prežívajú dlhšie) s neliečenými zvieratami kontrolnými. V týchto typických pokusech (viď príklady) bolo po desiatich zvieratách v skupine a liečené skupiny prežlvali štatisticky významne dlhšie než kontrolné skupiny neliečene. Pri intravenóznom podaní hydrochloridu 6-2-(2-hydroxyetyl)aminoetyl-5,1 l-dioxo-5,6-dihydro-lIH-indenol,2-cizochinolínu, typickej látky tejto chemickej skupiny, bolo rovnako dokázané vysoko významné predĺženie prežitia myši DBA 2 s leukemiou P 388.Látky a ich soli javia in vitro priamu cytotoxicitu voči bunkám Yoshidovho, Ehrlichovho a Gardnerovho nádoru a tiež voči bunkám leukémie Ll 2 l 0 ajej línie, vzniknutej z recidívy tohto nádoru po liečbe mitoxantrónom. Zlúčeniny podľa vymálezu sú účinnými inhibítorrni biosyntézy DNA, RNA a proteosyntézy nádorových buniek, ako vyplývaz príkladu. lnhibícia ktoréhokoľvek z týchtozákladných životných pochodov je spájaná s protinádorovým pôsobením cytostatík.Opisované látky môžu byť podané vhodným biologickým objektom, najmä cicavcom, na využitie ich protinadorových účinkov konvenčnými spôsobmi, a to samotné alebo výhodne ako aktívna zložka s akýmkoľvek vyhovujúcím netoxickým farmaceutickým nosičom, rozpustenć alebo suspendované, napr. vo vode, fyziologickom roztoku, roztoku metylcelulózy, polyetylénglykolu,polypropylénglykolu a pod. Vhodné je najmä orálne podanie. Podaná dávka závisí na type nádoru, ktorého liečenie sa požaduje, na type biologického objektu, ktorý je liečený ajeho hmotnosti, resp. telesnom povrchu, na lokalizácii nádoru, jeho morfologickom type, na frekvencii podávania a pod z uskutočnených biologických testov vyplýva, že napr. pri orálnom podaní je vhodná dávka až 400 mg/kg p.o. (l ZOOmg/mz). EDg 5 je 225 mykg p.o.(675 mgjmz) bázy typickej látky u myší DBA 2 s leukćmiou Ll 2 l 0. lntravenózne dávky sú zhruba polovičné,rovnako ako päťkrát opakované orálne denne dávky. Toxicita látok je nízka, LDso u myší možno hľadať okolo 700 mg/kg p.o.Je zrejmé, že využíteľné terapeuticke účinky možno očakávať v dávkach úplne netoxických pre cicavčí organizmus. Z uskutočnených biologických testov možno odhadnúť jednorazovú orálnu dávku pre človeka na 675 m m 1, ktorú možno očakávať ako tolerovateľnú a účinnú u človeka.Prehľad obrázkov na výkreseNa priloženom obrázku je znázomený graf účinnosti krivky (závislosť efektu na dávke) pre typickú zlúčeninu vzorca (l), n 2 (viď priklad 8) u krýs s Yoshidovým nádorom.Na osi xje vynesená dávka zlúčeniny vzorca (I), n 2 v mg/kg. Na osi y je vynesený prirodzený logaritmus indexu relatívneho rizíkového modelu, vypočitaný postupom podľa Cartera (viď skoršie citácie).Krivka č. l znázorňuje účinnostnú krivku po orálnom podaní látky, krivka č. 2 účinnostnú krivku po podaní podkožnom.Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a vybrané výsledky ich biologickćho štúdia sú ilustrované a bližšie objasnené v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, ktoré však rozsah vynálezu nijako neobmedzujú. Teploty topenia boli stanovené na Koflerovom bloku bez korekcie.K suspenzii 5 g l 1-oxo-1 lH-indenol,2-cizo kumarínu (ll, t.t. 258 °C) v 60 ml dimetylformamidu sa pridajú naraz 3 g N-(Z-hydroxyetynetyléndiamínu (III,n 2) a zmes sa za miešania zahreje na 110 °C. Po l hodine zahrievania sa číry červeno sfarbený roztok ochladí na teplotu miestnosti a vylúčený produkt sa po 12 hodinách státia odsaje, premyje 60 ml etanolu a vysuší pri 60 °C. Výťažok 6 g (89 teórie), teplota topenia produktu 184 °C. Čistenie uvedeného indenoizochino SK 278794 B 6línu (I n 2) sa uskutoční kryštalizáciou zo zmesi dimetylformamidu a etanolu. Látka tvorí oranžové ihličky s teplotou topenia 184 °C.Za rovnakých podmienok, ako je uvedené V príklade l, bola uskutočnená kondenzácia 5,9 g 1-metoxy-2-(2-metoxykarbonylfenyD-l-inden-3-onu (IV. t.t. 116-118 °C s 2-(3-arninopropylaminmetanolom v prostredí 60 ml dimetylformamidu 110 °C teplého.Po skončení reakcie bolo ešte k horúcemu roztoku pridané po častiach 70 ml dest. vody. Zmes bola ochladená na 3 až 5 °C, vylúčená tehlovočervená kryštalická látka bola po 20 hod. státia odsatá, premytá vodou (100 ml) a po vysušení pri 60 °C (teplota topenia produktu 151 až 153 °C, výťažok 5,35 g, t.j. 80 teórie) prekryštalizovaná z etanolu. Produkt sa topí pri teplote 155 °C.Zmes 1 g 6-(2-chlóretyl)-5,1 l-dioxo-ió-dihydro-11 H-indeno 1,2-cizochinolínu (V, n 2, t. t. 214 až 215 °C), 1 g suchého 2-amínoetanolu (VI) a 1 g bezvodého uhličitanu draselného v prostredi 30 ml bezvodého dimetylformamídu sa zahreje na 100 až 110 °C a na uvedenej teplote sa udržuje počas 2 hodín. Zmes sa za horúca sñltruje a produkt na tiltri sa premyje 10 ml etanolu. Po 12 hod. státia v chladničke (5 °C) sa vylúčená kryštalická látka odsaje, premyje etanolom a vysuší pri 60 °C. Výťažok 0,7 g (65 t.), teplota topenia produktu 184 °C. Látku možno čistiť spôsobom uvedeným v príklade l.120 ml dest. vody sa zahreje na teplotu 75 až 80 °C,pridá sa 6 g bázy látky I (n 2) a po krátkom premiešaní sa pridá 30 ml koncennovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 5 minútach miešania sa k suspenzíi pridá 300 ml etanolu, zahriateho na teplotu 50 až 60 °C. Po rozpustení suspenzie (miemy reilux 10 minút) sa roztok rýchle stiltruje a ponechá kryštalízovať pri teplote 20 °C 20 hodín. Výťažok 6,1 g (91 t.).Príklad 5 Ilustrácia protinádorovej aktivity 6-2-(2-hydroxyetyl)aminoetyl-5,1 1-dioxo-5,6-dihydro-1 lH-indeno 1,2-clizochinolínu (látka 1 n 2) u myší po orálnom podaní látkyOsemdesiat myšich samíc H, važiacich približne 20 g,bolo rozdelených do štyroch skupín, jednej kontrolnej a troch pokusných skupín po 20 zvieratách. Všetkým zvieratám bola intraperitoneálne natransplantovaná smrteľnà dávka ascitickej tekutíny zo sarkómu Sa 37. Pokusnć skupiny boli liečené látkou vo vodnej suspenzíi. Suspenzia obsahovala látku v takom množstve, že dávka 0,6, resp. 0,4 ml a 0,2 m 1 suspenzie p.o. bola ekvivalentná dávke 240, resp. 160 a 80 mg/kg. Pokusnć zvieratá obdržali túto dávku jedenkrát, a to deň po transplantácii nádoru. Desiaty deň po transplantácii bola polovica zvierat z každej dávkovej skupiny utratená v ćterovej narkóze, ascíty po laparotomii vypustené a z rozdielu hmotnosti pred a povypustení ascítu bola stanovená hmotnosť nádom u každého zvieraťa. Tiež bol v ascítíckej tekutine stanovený objem pripadajúci na nádorové elementy. Zostávajúce zvieratá boli ponechané na sledovanie času hynutia. Bolo pozorované, že liečené zvieratá mali štatisticky vysoko významne (t-test, p S 0,001) nižšiu priememú hodnotu hmotnosti nádoru a hmotnosti prípadajúeej na nádorové bunky (tzv. totálny ascítokrit) v porovnaní s neliečenou kontrolou. Tiež priemerná hodnota doby hynutia bola štatisticky vysoko významne vyššia (p s 0,01) V porovnaní s neliečenou kontrolou. Výsledky zahmuje nasledujúca tabuľka(látka I n 2) u myší so sarkómom S 37Látka Podanie Divh Hmotnosť Preliliz Tolňlny iscllvkrilIlustrácia protinádorovej aktivity 6-2-(2-hydroxyetyl)an 1 inoetyl-5,1 l-dioxo-ió-dihydro-l 1 H-índe-no 1,2-clizochinolínu (latka I n 2) a 6-2-(2-hydroxyetyl)aminopropyl-5,l l-díoxo-5,6-dihydro-1 lH-indeno 1,2-cizochin 0 línu (látka I, n 3).V analogickom pokuse na zvieratách s nádorom S 37 bola látka 1 (n 2) podaná opakovane v siedmich dávkach, látlca l (n 3) štyrikrát. Výsledky zahmuje nasledujúca tabuľka(látka 1 n 2) a 6-Z-(Z-hydroxyetylktminopropyl-5,1 l-dioxo-ió-dihydro-l lH-indeno 1,2-cizochinolínu (látka I n 3) u myší so sarkómom S 37Látku Podanie Divkl Hmotnosť Pražitia Tolüny IscilokrilPríklad 7 Ilustrácia protinádorovej aktivity 6-2-(2-hydroxyetyl)aminoetyl-5,l l-dioxo-5,6-dihydro-11 H-indeno 1,2-chzochinolínu (látka I n 2) u myší po orálnom podaníŠcsťdesiat myších samíc H, vážiacich približne 20 g,bolo rozdelených do troch skupín, jednej kontrolnej a dvoch pokusných skupín po 20 zvieratách. Všetkým zvieratám bola podkožne natransplantovaná smrteľné dávka nádorového homogenátu z Ehrlichovho nádoru. Pokusnć skupiny boli liečené látkou vo vodnej suspenzii. Suspenzia obsahovala látku v takom množstve, že dávka 0,4,resp. 0,2 ml suspenzie p.o. bola ekvívalentná dávke 400,resp. 200 mg/kg. Pokusné zvieratá obdržali túto dávku jedenkrát, a to piaty deň po transplantácii nádoru. Štrnásty deň po transplantácii bola polovica zvierat z každej dávkovej skupiny utratená V ćterovej narkóze a nádory vypitvanć. Vážením bola stanovená hmotnosť nádoru u každého zvieraťa. Zostávajúce zvieratá boli ponechané na sledovanie času hynutia. Bolo pozorované, že liečené zvieratá mali štatisticky vysoko významne (t-test, p s s 0,01) nižšiu priememú hodnotu hmotnosti nádoru v porovnaní s neliečenou kontrolou. Tiež priememá hodnota doby hynutia bola štatisticky významne vyššia v porovnaní s neliečenou kontrolou. Výsledky zahrnuje nasledujúca tabuľkaLàtka Podanie Dívka Hmotnost Prežitie in Ik nd ru b) I) l p n. 400 3 l 152Ilustrácia protinádorovej aktivity 6-2-(2-hydroxyetyl)aminoetyl-5,l l-dioxo-ió-dihydro-l lH-indenol,2-cizochinolínu (látka I n 2) na krysách pri orálnom a paranterálnom podaní.Sedemdesiat krysich samíc Wistar s hmotnosťou 63,0-64,8 g, bolo rozdelených do siedmich skupin, jednej kontrolnej a šiestich pokusných skupín po 10 zvieratách. Všetkým zvieratám bola intraperitoneálne natransplantovaná smrteľné dávka nádorovej ascitickej tekutiny z Yoshidovho nádoru. Pokusnć skupiny boli liečené látkou vo vodnej suspenzii. Suspenzia obsahovala látku v takom množstve, že dávka 0,6, resp. 0,4 alebo 0,2 ml suspenzic bola ekvivalentná dávke 200, 100 a 50 mg/kg p.o., resp. 40, 20 a 10 mg/kg s.c. Pokusne zvieratá obdržali túto dávku päťkrát, a to prvý až piaty deň po transplantácii nádoru. Zvieratá boli ponechané na sledovanie času hynutia. Bolo pozorované, že liečené zvieratá mali štatisticky vysoko významne (t-test, p s 0,01) priememú hodnotu času hynutia vyššiu v porovnaní s neliečenou kontrolou. Výsledky zahmuje nasledujúca tabuľka a graf č. l.Lith Podanie Dívka režirie I / b), d) i p.o. 100 219d) 3 prežívajúce zvieratá pri ukončení pokusu utratené e) l prežívajúce zviera pri ukončení pokusu utratencIlustrácia protinádorovej aktivity 6-(2-hydroxyetyl)amino-5,l 1-dioxo-5,6-dihydro-1 lH-indeno 1,2-cizochinolínu (látka I n 0)V pokuse na zvieratách s nádorom S 37 bola látka l(analogicky ako v príklade 6). Bolo pozorované, že liečene zvieratá mali štatisticky vysoko významne (t-test,p s 0,0 l) nižšiu priememú hodnotu hmotnosti nádoru a priememú hodnotu totálneho ascitokritu v porovnaní s neliečenou kontrolou, a to v dávkach 50 mg/kg p.o. (60,resp. 68 ) a 20 mg/kg s.c. (68, resp. 71 ).Ilustrácia protinádorovej aktivity 6-(2-hydroxyetyl)amíno-5,l l-díoxo-ió-dihydro-l lH-indenol ,2-cizochinolinu (látka l n 0)V pokuse na zvieratách s Ehrlichovým solídnym nádorom (viď príklad 7) bola látka l (n 0) podaná jedenkrát V dávke 100 mg/kg p.o. (znížila hodnotu príememej hmotnosti nádoru na 72 štatisticky vysoko významne), alebo osemkrát piaty deň po transplantácii nádoru. V dávke 50 ing/kg p.o. x 8 bolo pozorované štatisticky významne (p s 0,05) zníženie hodnoty priemernej hmotnosti nádoru o 13 a v dávke 25 mg/kg p.o. x S zvýšenie priememej hodnoty času hynutia na l 15Stupeň ovplyvnenia rýchlosti inkorporácie 3 l-ltymidínu a l 4 Curídínu do frakcie buniek Yoshidovho nádoru, nerozpustne v kyseline tríchlóroctovej,slúži ako miera cytotoxicity. Hodnota ICM je koncentrácia cytostatika, ktorá znižuje počiatočnú rýchlosť ínkorporácie značky (3 H, resp. NC) na 50 neovplyvnených kontrolných cells. Experimentálne výsledky zahrnuje nasledujúca tabuľkaÚčinnosť hydrochloridu G-Z-(Z-hydroxyetybaminoetyl-5, l-dioxo-iô-dihydro-l lH-inde-nol,2-cizochinolínu (látka I n 2) na bunky Yoshidovho nádoru

MPK / Značky

MPK: C07D 217/24, A61K 31/47, C07D 221/18

Značky: spôsob, obsahom, farmaceutický, 5,11-dioxo-5,6-dihydro-11h-indeno[1,2-c]izochinolínu, prostriedok, 2-hydroxyetylaminosubstituované, deriváty, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-278794-2-hydroxyetylaminosubstituovane-derivaty-511-dioxo-56-dihydro-11h-indeno12-cizochinolinu-sposob-ich-vyroby-a-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2-Hydroxyetylaminosubstituované deriváty 5,11-dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izochinolínu, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom</a>

Podobne patenty