Tricyklické nenasycené kyseliny a jejich amidy

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález se týká tricyklických nenasycených kyselin a jejich amidů obecného vzorce I OOm, ve kterém X značí skupinu CH 2, atom síry, skupinu síry, skupinu S 0 nebo S 02, R značí atomvodíku nebo metylovou skupinu a R 1 značí skupinu OH, NH nebo N(CHLátky obecného vzorce 1, zvláště volné kyseliny (I, R 1 OH), se vyznačují kombinaciprotizánětlivé a analgetické účinnosti podobného typu, jakou mají nesteroidní antiflošistika,používaná v therapii bolestivých postiženi lokomočnich struktur, zahrnovaných do širokého pünm revmatických neuoci. Z tohoto důvodu přichází pro látky vzorce I v úvahu podobná použitelnost v therapii, z čehož vyplývá technická důležitost těchto látek. Látky vzorce I jsou rovněž meziprodukty synthesy dalších Earmakodynamicky účinných látek, zvláště psychcfarmak s anti depresivnim účinkem a antihistaminik.Při farmakologickém hodnocení látek byla testována orientačné akutní toxicita u myší(samic) při orálnim podání. Látky podle vynálezu jsou velmi málo toxické. Byly proto podány v jednorázové vysoké dávce 500 nebo 1 000 mg/kg a bylo zjištováno, jakou mortalitu tato dávka vyvolává. Dále byly hodnoceny na protizánětlivou účinnost za použití dvou modelových zánětú u krys (samicli jako tyto modely byly použity karrageenanový otok a dále adjuvantní otok (metodika testováni byla popsána v literatuře, viz např. Swingle K.F. v knize Medicinal Chemistry. Vol. 13, část 2. Antiinflammatory Aqents, str. 33. Academic Press, New York 1974). V obou případech byla zkoušená látka podána v jednorázové orálni dávce 100 mg/kg a její efekt je vyjádřen jako procento inhibice zánětu (ve srovnání s kontrolou, ve kterém účinná látka nebyla aplikována).K hodnocení analgetické účinnosti byl použit test operujici s inhibicí nocicepčni reakce u myši (samci), ktrá je vyvolávána intraperitoneálni injekcí 0.7 kyseliny octové. Hodnocené látky jsou podávány V jednorázové orální dávce 200 mg/kg a efekt je uváděn zlomkem, kde V jmenovateli je celkový počet zvířat v pokusu a V čitateli počet zvířat chráněných před nocicepční reakcí. Nyní k jednotlivým látkámKyselina 3-(10,11-dihydro-SH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-ylidenlpropionová (I, X CH 2,R H, R 1 OH). Akutni toxicita dávka 500 mg/kg je netoxická (nevyvolává mortalitu).Protizánětlivá účinnost v testu karrageenanového otoku je statísticky významná 39 .Kyselina 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (I S, H, OH) je netoxická v dávce 1 000 mg/kg. Působí statisticky významné protizánětlivě V obou použitých modelech zánětu karrageenanový otok, 16 adjuvantni otok, 33 . Analgetická účinnost, 2/6.Kyselina 3-(2-metyl-6,11 ~dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (I S, CH 3, OH) je netoxická v dávce 1 000 mg/kg. Půsohí statisticky významné protizánětlivě V testu karrageenanového otoku, 18 , a slaběji v testu adjuvantního otoku, 11 . Analgetická účinnost, 3/6 (tj. ED 50 200 mg/kg).5-oxid kyseliny 3-(6,11-dihydrofibenzo/b,e/thiepin~ 11-yliden)propionové (I S 0.H, OH) je netoxický V dávce 1 g/kg. Působí statisticky významné protizánětlivě v obou použitých testech karraqeenan, Z 6 adjuvantni otok, 32 . Analgetioký účinek je slabší 1/6.S-Oxid kyseliny 3-(2-metyl-E,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propionové (I S 0, CH 3, OH) je v testu karrageenanového otoku protizánětlivě stějně účinný jako předešlá látka, 26 E.S,S-Dioxid kyseliny 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propionové (I S 02, H,OH) je netoxický V dávce 1 000 mg/kg a působí zřetelně analgeticky (2/6).Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné sérií obecných synthetických metod, které jsou pro jednotlivé případy popsány V příkladech. Kyseliny vzorce I (Rl OH),v jejichž molełkulách x cuz Tyto nitrily jsou látky nové a jejich příprava ze známých tricyklických maziproduktú,tj. 5-(2-brometylliden)~l 0,11-dihydro-SH-dibenzo/a,d/cykloheptenu (Hoffsomer R.D. et al.,J.Med.Chem. 1, 392, łggg), dimenzo/b,e/thiepin-11(6 H)-onu (Rajšner M., Protiva M., Česk.Farm. ll, 404, łggg) a 2-metyldibenzo/b,e/thiepin-ll(GH)-onu (Rajšner M. et al., Česk.Farm. ll,451, jgggj, Je popsána v příkladech provedení.nebo S, jsou přístupné alkalickou hydrolysou příslušných nitrilů.Kyseliny dibenzo/b,e/thiepinové řady, v jejichž molekulách je sulfidický atom síry oxidován na sulfoxid nebo až na sulfon, jsou přístupné oxidací sulfid-kyselín (I, X S) peroxidem vodíku za různých podmínek. Při použití jen malého přebytku peroxidu vodíku a při práci V kyselině octové při teplotě místnosti resultují sulfoxidy (I, X S 0). Při použití velkého přebytku peroxidu vodíku a provedení reakce ve vroucí kyselině octové se získají sulfony (I, X S 02). K prevedení kyselin vzorce I (R 1 OH na amidy I(R 1 NH 2 nebo N(CH 3)2v příkladeoh. Z kyselín se reakcí s thionylchloridem získají chloridy kyselín, které) se použije 5 výhodou obecného postupu přes chloridy kyselín, jak je to popsáno reakcí s amoniakem nebo dimetylaminem poskytnou žádané látky.Všechny látky podle vynálezu jsou nové, tj. jejich synthesa zatím nebyla V literatuře popsána. Jejich indentita byla zajištěna jednak analysami, jednak spektrálními metodami. Všechny látky vzorce I, kde X S, S 0 nebo S 02, A a (z)(cis)isomery. vynález zahrnuje obě řady qeometrických isomerů. Při popisovaných synthesáchjsou schopny existence jako (E)(trans)-isomeryvznikají (E)-isomery jako převažující a (Z)-isomery jako minorítní. Z toho důvodu se pouhou krystalizací (nebo chromatografií) relativně snadno daří synthesa čistých (E)-isomerů, zatímco minoritní (Z)-isomery zůstávají v matečných lcuzích a jejich isolace V čistémstavu je nesnadná. Pro přisouzení (E)-konfigurace hlavním produktům se vyslovují souhlasnětři na sobě nezávislé metody (1) IČ spektra, v nichž se hodnotí poloha a intensita absorpčních pásu v oblasti 700-900 cm 1, které odpovídají mimorovinným víbracím aromatických C-H vazeb.(z) 1 signály jediného olefinického protonu. (3) Chemické korelace s látkami podobného typu,u nichž již dříve byla konfigurace bezpečně prokázána.H NMR spektra, v nichž se hodnotí signály protonů CH 2 skupiny V poloze 6 skeletu a dáleDále uvedené příklady jsou ilustrací možností vynálezu, ale nepředstavují omezení těchto možností jen na uvedené případy.Kyselina 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepín-11-yliden)propionová (I S, H, OH u této i dalších látek jsou uváděny obecně vyjadřené fragmenty čí substituenty ve vzorci I v pořadíK suspensi 26,8 g 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)ptopionitrilu v 80 ml etanolu se přidá roztok 28 g hydroxidu draselného ve 28 ml vody a směs se vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 350 ml vody a promyje se benzenem. Vodný roztok se potom okyselí 150 ml 15 kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se krystaluzuje z 95 ml benzenu. Získá se 22,0 q (78 ) směsi(E)- a (Z)-isomeru žádané kyseliny, t.t. 150 až 170 OC. Dvě další krystalisace z benzenu poskytnou 11,5 q (41 ) konstantně tajícího (E)-isomerů, t.t. 174 až 175 °C.odpařením matečných louhů získaný zbytek (8,6 g) se chromatografuje na koloně 250 silikagelu. Eluuje se postupně benzenem, benzenem s 10 chloroformu a směsi benzen-chloroform 11. Ze střední frakce se získá suhstance tající při 137 až 141 °C. Její krystalizací ze směsi benzenu a hexanu se získá konstantně tající produkt, t.t. 139 až 141 °C.Jeho IČ spektrum naznačuje (Z)-konfiguraci, avšak 1 H NMR spektrum identifikuje látku jako 11 směs (Z)- a (E)-isomeru (nelze vyloučit, že jde o molekulátni komplex obou isomerů).Výchozi nitril (látka dosud nepopsaná) se připravi např. dále uvedeným postupem z již popsaného dibenzo/b,e/thiepin-11(SH)-onu (1 it.citována)Hořčik (23,9 g) se převrstvi 30 ml tetrahydrofuranu a aktivuje se zrnkem jedu a 1,5 ml 1,2 ~dibromethanu. Když nastartovaná reakce doznivá, přidá se 10 roztoku 104 g vinylbromidu ve 400 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře apod zpětným chladičem, který je opatřen vymražovaci kapsouunaplněnou etanolem a pevným kysličnikem uhlíčitým. Reakce se rychle uvede do chodu a zbývajici část roztoku vinylbrcmidu se přikape tak rychle.ahy se reakční teplota udržovala při 58 až 62 °C. Přidávání se vyžádâ přibližně 1,5 h a směs se potom vaří 30 minut pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 65 OC. Po ochlazení na 40 °C se chladič s pevným kysličníkem uhličitým nahradí normálnim zpětným chladičem a za michání se během 1 h přikape roztok 113 g dibenzo/b,e/thiepin-11(6 H)-onu ve 400 ml tetrahydrofuranu(teplota 40 až 35 °C). Směs se ponechá stát přes noc při 4 °C a potom se za vnějšího chlazení (led a sůl) rozloži pomalým přidavkem roztoku 100 g chloridu amonněho v 500 ml vody.Přidá se 500 ml benzenu, po promicháni se zfiltruje, vodná fáze filtrátu se extrahuje benzenem a benzenové roztoky se spojí. Vysuši se, odpaří a zbytek se krystalisuje ze směsi 230 ml benzenu a 500 rml petroletheru. získa se 116 g (91 zahrnuje produkt získaný zpracovánim matečného louhu) 11-Vinyl-6,ll-dihydrodibenz 07 b,e/thiepin-11-olu, t.t. 129 až 132 °c. Analytický čistý vzorek se získá rekrystalisaci se změsi benzenu a hexanu, t.t. 130 až 132 OC.K michané suspensi 31,8 g předešlého vinylkarhinolu v 370 ml kyseliny octové se při 15 °C během 30 min přikape 240 ml 15 roztoku bromovodíku v kyselině octové. za mírného chlazení se směs nechá 30 min. odpaři se za sníženého tlaku a zbytek kyseliny octové se odstraní přidavkem 100 ml xylenu a jeho odpařením ve vakuu, což se opakuje ještě jednou. Zbytek se potom krystalisuje ze směsi 30 ml benzenu a 70 ml hexanu. Získa se 37,2 g (94 ) 11-(2-brometyliden)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (do Výtěžku je zahrnut druhý produkt,který se získa zpracovánim matečného louhul, t.t. 109 až lll OC. Analytický vzorek, t.t. 112 až 113 °c.K michanému roztoku 38,2 g předešlé brcmethyliden-sloučeniny ve směsi 110 ml tetrahydrofuranu a B 0 ml etanolu se přikape roztok 11,8 g kyanidu draselného ve 20 ml vody. Teplota směsi vystoupi samovolně na 40 °C a směs se míchá ještě 1,5 h při teplotě místnosti. Odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se zředi 200 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 150 ml benzenu,roztok se zfiltruje přes vrstvu 30 g silikagelu, která se pak promyje 100 ml benzenu.Filtrát se odpaŕi a zbytek se krystalisuje ze směsi 25 ml benzenu a 40 ml hexanu. Získa se 25,4 g (80 5) žádaného 3 ~(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propionitrilu,t.t. 118 až 120 °c. Analytický vzorek, t.t. 120 až 121 °c (benzen~hexan). IČ spektrum 1 átkynaznačuje, že jde převážně o (E)-isomer.Podobně jako je to popsáno V příkladu 1 se provede hydrolysa 30,0 q 3-(2-metyl~ 6,11směsi 100 ml etanolu a 35 ml vody. Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Zpracovánimse ziská 19,5 g (61 ) směsi (E)- a (Z)-isomeru, tst. 167 až 175 °C. opakovanou krystalisaci z toluenu se ziská homogenni převažujícĺ komponenta, které je na základě analogie přisuzovánaVýchozi 3-(2 ~metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propionitril se připravi ze známého 2-metyldibenzo/b,e/thiepinell(SH)-onu podobnými stpni, jak je to popsáno pro nižsí homolog v 1. přikladu.Grignardovo činidlo se připravi reakcí 26,5 g hořčíku se 115 g vinylbromidu v 230 ml tetrahydrofuranu a podrobí se reakci s roztokem 133 g 2-metyldibenzo/h,e/thiepin-11(SH)-onu ve 400 ml tetrahydrofuranu. Ziská se 73,3 g (50 ) 2-metyl-11-Vinyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/Éhiepin-11-olu, t.t. 144 až 146 °C (etanol). Tato látka (30.0 g) V 330 ml kyseliny octové se podrobi působení 220 15 bromovodiku v kyselině octové a ziská se 27,5 g (74 ) 11-(2-brometyliden)-2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu, t.t. 134 až 136 OC (toluenhexan).K míchanému roztoku 27,5 g předešlé brometyliden-sloučeniny v 700 ml dimetylformamidu se při 0 až 5 DC přidá po malých dávkách 14,0 g kyanidu draselného. Směs se míchá 4 h za chlazení (0 až 5 OC) a potom 14 h při teplotě místnosti. Zředí se 500 ml vody a extrahuje se toluenem. Extrakt se vysuši a odpaři, zbytek krystalisací z toluenu poskytne 18,0 gSměs 14,0 g 3-(10,11-dihydro-5 H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionitrilu, 50 ml eümlu, 14,5 g hydroxidu draselného a 17 ml vody se vaří 3 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobné jako V předešlých příkladech. Ziská se 10,2 g (66 ) žádané kyseliny tající při 123 až 127 °c. Analytický vzorek, t.t. 131 až 133 °c łtoluen).Výchozí nitril se připravi ze známého 5-42-brometyliden)-10,11-dihydro-5 H-dibenzo/a,d/cykloheptenu (citováno) taktoK roztoku 33 q 5-(2-brometyliden(-10,11-dihydro-5 H-dibenzo/a,d/cykloheptenu V 700 ml dimetylformamidu se za míchání při 5 až 10 OC během 30 min přidá V malých dávkách 21,5 g kyanidu draselného. Směs se michá 2 h při 5 až 10 OC, ponechá se 24 h při teplotě místností V klidu a nakonec se zahřeje na 60 OC. Po ochlazeni se směs zředi 750 ml vody a extrahuje se toluenem. Zpracováním extraktu a krystalisaci surového produktu z toluenu se získá 20,5 9 (76 ) žádaného 3-(10,11-dihydro-5 H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionitrilu,t.t. 139 až 140 °c. Analytický vzorek, t.t. 144 až 147 °c Itoluen).Kyselina (E)-3-(6,l 1-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propionová (14 g) se rozpustí Ve 150 ml kyseliny octové při 60 DC, roztok se ochladí na 20 °C a přidá se 5,7 g 30 peroxidu Vodĺku. Po 60 min stáni při teplotě mistnosti produkt vykrystalisuje. Ponechá se stát přes noc, produkt se odsaje, promyje se 100 ml etanolu a 400 ml hexanu a vysuši ve vakuu. Ziská se 13 g (B 8 ) žádaného sulfoxidu, t.t. 228 až 229 °C. Analytický vzorek, t.t. 228 až 230 DC (vodný etanol). Kromě analysy a spekter potvrzuje indentitu též průběh polarografické redukce.

MPK / Značky

MPK: C07D 337/12, C07C 103/133, C07C 57/50, C07C 103/58

Značky: nenasycené, jejich, tricyklické, kyseliny, amidy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-254741-tricyklicke-nenasycene-kyseliny-a-jejich-amidy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tricyklické nenasycené kyseliny a jejich amidy</a>

Podobne patenty