Způsob výroby hydrochloridu 11(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu

Číslo patentu: 253664

Dátum: 17.12.1987

Autori: Sulovský Jan, Urban Luděk, Punčochář Ludvík

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález se týká zdokonalení způsobu podle autorského osvědčení č. 207 214, jehož předmětem je výroba hydrochloridu 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinukterý je znám pod obecným názvem prothiaden. Vykazuje antídepresivni účinky a zaujimá významné misto mezi průmyslové vyráběnými psychofarmaky. Jeho příprava se popisuje napříkladPodstata způsobu výroby hydrochloridu 11 ~(3-dimetny 1 aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu vzorce I podle autorského osvědčení č. 207 214 spočívá v tom, že se dehydratace 1 1-Owdimetľxylaminopropyh-ő ,1 1 ndíkąydrodibenzo (b ,e )thiepin-11-olu (dále jen karbinolu) vzorce IIúčínkem vodného roztoku chlorovodiku pmovede v prostředí aro-. matického uhlovodiku vybraného za skupiny zahrnujicí toluen a xylen, a alkoholu, vybraného ze skupin zahrnujici isopropyl 2 253 664alkohol, 1-butanol, isobutylalkohol a cyklohexanol, při teplotě varu použité směsi rozpouštědel, v níž na 5 až 25 objemových dílů aromątického uhlovodíku připadá 1 objemový díl alkoholu. Voda vznikající v průběhu chemického děje a částečně pocházející z použitého vodného roztoku chlorovodíku sez reakčního prostředí spolu s přebytečnýcm chlorovodíkem odstraní azeotropickou destilací.Nevýhody uvedeného postupu jsou několikerého druhu. Spočívají například v tom, že při použití alkoholu mísícího se s vodou, jakým je z výše uvedené skupiny isopropylalkohol,se odstraněná voda ve vydestilované směsi neodděluje jako samostatná vrstva, takže tu není možnost sledovat průběh pochodu. Jinou nevýhodou je vymezený vzájomný poměr aromatického uhlovodíku a alkoholu, který sice zaručuje dosažení kvality, která je požadována pro surový produkt, ale nikoliv nejvyšší, tedy lékopisné kvality.Výsledkem studia podmínek dehydratace karbinolu vzorce II jsou nyní další zjištění, na jejichž základě bylo vypracováno pzdokonalení způsobu výroby hydrochloridu 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu vzorce I podle autorského osvědčení č. 207 214. Podstata tohoto zdokonalení,které tvoří předmět vynálezu, spočíva v tom, že se dehydratace karbinolu vzorce II a příprava produktu vzorce I provede účinkem vodného roztoku chlorovodíku, který je v přebytku, v prostředí aromatického uhlovodíku, vybraného ze skupinyzahrnující toluen a xylen, a alkoholu ncmíeícího se s vodou, vybraného ze skupiny zahrnující 1-butanol, isobutylalkohol,I-pentanol, isopentylalkohol a cyklohexanol, při teplotě varu použité směsi rozpouštědel, v níž na 1 až 20 objemových dílů aromatickáho uhlovodíku připadá 1 objemový díl alkoholu.Var se vede pod zpětným chladičem a použije se přitom náatavce jpro ezeotropickou destilaci. V průběhu této operace se vodaa přebytečný chlorovodík plynule odstraňují z reakční směsi,zatímco směs organických rozpouštědel se vrací do reakční nádoby zpět při zachovaném výchozím objemu a poměru jeho složek ve směsi. Po dokonalém odstranění vody se směs ochladía naočkuje ke krystalizsci. Chemický pochod podle tohoto vynálezu je možno modifikovat také tak, že se část uvedenéhoaromatického uhlovodíku nahradí V objemovém vyjádření maximálnědo 40 stejně velkou částí petroletheru nebo ethylacetátu, což přispěje k výraznému snížení reakční teploty. Jinou variantu podle tohoto vynálezu představuje postup, kdy se dehydratace provede účinkom vodného roztoku chlorovodík v některém z alkoholů nemísících se s vodou z výše uvedené nové skupiny, a aromatický uhlovodík se přidá až po odstranění vody azeotropickou destilací. Podrobnosti postupu vyplynou z připojených praktických příkladů.Při přípravě hýdrochloridu 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu vzorce I dehydratací karbinolu vzorce II podle tohoto wynálezu se postupuje tak, že se zahřeje k varu směs karbinolu, aromatického uhlovodíku vybraného ze skupiny zahrnující toluen a xylen, alkoholu nemísícího se s vodou vybraného ze skupiny zahrnující 1-butanol, isobutylalkohol,1-pentanol, isopentylalkohol a cyklohexanol, a vodného roztoku chlorovodíku, směs se vaří za použití nástavce pro azeotropíckou destilaci pod zpětným chladjčem a z reakčního prostředí se plynule odstraňuje voda, zatímco organické rozpouštědla se vrací zět do nádoby. Vzájemný poměr použitého aromatického uhlovodíku a alkoholu se zvolí tak, aby na 1 až 20 objemových dílů aromatickě~ ho uhlovodíku připadl 1 objemový díl alkoholu. Po dokonalém odstranění vody azeotropickou destilací se směs naočkuje ke krystalizaci a ochladí. Preparativní postup je ukončen odsátím a promytím produktu a jeho usušením. Je možno také postupovat stejně jak bylo uvedeno, ale s tím rozdílem, že se na začátku operace část aromatického uhlovodíku nahradí v objemověm vyjádření maximálně do 40 stejně velkou částí petroletheru nebo ethylacetátu. Chemický pochod podle tohoto vynálezu lze rovněž uspořádat tak, že se zahřeje k varu roztok karbinolu vzorce II V některém z vyjmenovaných alkoholů nemísících se s vodou, k němuž byl přidán vodný roztok chlorovodíku. Směs se vaří pod zpětným chladičem za použití nástavce pro azeotropickou destilaci tak dlouho, až se z reakčního prostředí úplně odstraní voda. Po odvodnění směsi se přidá aromatický uhlovodík v takovém množství, aby byl dodržen poměr 1 až 20 objemových dílů aromatickěho uhlovodíku na 1 objemový díl alkoholu. Směs se naočkuje ke krystalizaci, ochladí, a produkt se odseparuje od matečných louhů. Ve všech případech resultuje substance v lékopisněZpůsob podle vynálezu je pracovné jednoduchý, aparaturně a energeticky nenáročný, a kromě toho i neobyčejně rychlý. Další jeho předností je, že pri malé surovinové náročnosti poskytuje produkt, který bez jakékoliv další úpravy dosahuje parametrů lékopisné substance.Následující příklady ilustrují, ale nikterak neomezují způsoby, kterými je možno podle tohoto vynálezu postupovat.140 ml 1-butanolu a směs se míchá za mírného přihřátí do teploty 60 °C až do rozpuštění. K roztoku se přidá 5 g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a filtr propláchne 150 ml toluenu. K filtrátu se odměří 44 ml konoentrované kyseliny solné a reakční směs se zahřeje k varu. Refluxováním pod zpět~ ným chladičem za použití nástavce pro azeotropickou destilaci se z reakčního prostředí odstraní veškerá voda a přebytečný chlorovodík. Po této operací, která trvá přibližně 1 h, se-naočkováním ŕyvolá krystalizace, směs se ochladí na 20 °C epo jednohodinovém míchání při uvedené teplotě se produkt odsaje§ Promyje se pěti dávkami toluenu po 30 hl a nakonecvysuěí do konstantní hmotnosti. Výtěžek 140,8 g 5 0,424 molu to odpovídá 88,5 teorie. Kvalita produktu «ČsL 3 .150,0 g karbinolu (0,479 molu) se spojí s 380 ml toluenu a 180 ml isobutylelkoholu s pokračuje se dále jako u příkladu 1. Výtěžek 138,6 g 0,418 molu to odpovídá 87,3 teorie. Kvalita produktu ČsL É .150,0 g karbinolu (O,479 molu) se spojí s 380 ml toluenu a 180 ml 1-pentanolu a pokračuje se dále jako u příkladu 1. Výtěžek 140,8 g 0,424 molu to odpovídá 88,5 teorie. Kvalita produktu ČSL 3 .

MPK / Značky

MPK: C07D 337/12

Značky: výroby, hydrochloridu, 11(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-253664-zpusob-vyroby-hydrochloridu-113-dimethylaminopropyliden-611-dihydrodibenzobethiepinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby hydrochloridu 11(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu</a>

Podobne patenty