Způsob výroby N-alkylsubstituovaných amidů kyseliny skořicové

Číslo patentu: 245758

Dátum: 16.12.1985

Autor: Kúnovský Jozef

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

nebo trifluormethylbwou skupinu, a R znamená rozvětvenou alkyloinou skupinu s 4 až 8 xatomy uhlíku, přičemž ako vhodné mzvětvené alkylové skupiny je možné menovat ÍSlUĎUÍYlOVIOM, seklbutyloyou a tembutylnvou skupinu a obdobne skupiny odvozelné od hlormollogických skupin pentylových,hexylových heptylowvých a oktylových.Další plodskuplnu slxoučenin obecnehlo vzorce I tvoří látky, kde X znamena awm fluoru, chloru, brolmu nebo jodu ne-blo- tri~ flwormethylovou skupinu a R znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 aüomy uhlíku,s výhodou se 3 až 6 uhlilnovými atomy. Zvláště pak je třeba jmenovat slowučeniny,knde R znamená cykllopropylovou skupinu.Do skupiny látek obecného vzorce I patří novněž ploclskupina sloučenin, kde R znamená cykloalkylowou skupinu vymezemou Výše.Z látek obecného vzorce I je třeba jmenovat tyto slowučeninySloučeniny obecného vzorce I je možno připravit některým způsobem známým pr) syntézu látek ze skupiny amidů kyseliny skořicové obdobných struktur. Pvoydle tohoto vynálezu se vychází z odpovidajícíh-o alkoholu obecného vzorce III nebo aldehydu obecného vzorce IVX má význam uvedený u obecného vzorce I.Na uvedené látky se působí »aminem o becného vzorce VR má výše uvedený význam,za přítnomnosti peroxidu niklu při teplotě mezi -85 a -10 °C v inertnim kapalném prostředí, jako je ether, benzen, tetrahydrofuran nebo směs uhlsovwodíků získaných zpraoováním z ropy.Alkoholy obecného vzorce III a aldehydy obecného vzorce IV se připravují klasickými způsoby organické syntézy.Sloučeniny »obecného vzorce I se IIIOhtÍJM použít k léčení nebo proiylaxi křečovvitých stavů u savců, jako jsou myší, psi a kočky,a co je zvláště důležité, také v případě lidi. Zvláště pak se mohou použít při léčbě velkých í malých epileptických záchvatů, psychomotloírické epilepsie a fokálních zánětů. S ohledem na protikřečovité vlastnosti jeSlmmučeniny o-becného vzorce I, a zvláště pak N-cyklopropylamid kyseliny B-flulorskořicové, se mohou použít také ke snížení svalového tonu. Tak například se mohou použít k in-dukování relaxace skeletálního svalstva při léčení nebo profylaxi spestických, hypertIoníckých nebo hyperkinetických stavů ve spojitosti s rozruše-ním v důsledku zvýšeného skeletálního svalového tonu. Sloučeníny podle vynálezu lze s výhodou použít při léčení a symptomatizckém ulehčení stavů, jako je parktnsonismus,chorea, arthritida, athetóza, epileptický stav a tetanus, obzvláště při úlevě svalových křečí ze stavů, jako je mysitis, spondylitis,cerebrální sochrnutí a roztnoušená skleróza.Při léčení nebb profylaxi křečovitých przocesů, nebo při snižování svalového tionu se mohou sloučeniny »obecného vzorce I použít v dávkach od 2 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Optimální dávka se piochopitelně mění v závislosti na povaze sloučeniny, n.a stavu pacienta a na cestě podávání, ale výhodná dávka leží V rozmezí od 20 až do 60 Ing, účelne od 30 do 5 D mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Denní dávka se podává s výhodou ve třech rozdělených dávkach. Vhodnou formou podávání jsou například tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeni-ny obecného vzorce I.Při používání v lékařství se mohou sloučeniny obecného vzorce l p-odávat jako čisté chemické sloučeniny, ale obvykle se kombinují s vhodným nos-ičem do formy farmaceutického INYIIJSÍŤBÓKU. Nosič musi být přijatelný, tedy kompatibilní s dalšími složkami, které však nesmějí být škodlivé se zřetelem na konzumenta pnostředku. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo může být tvtořen směsi pevných či kapalných látek, a s výhodou se upravuje za přidání sloučeniny obecného vzorce l do formy pro středku pro. jednroxtkovou dávku, jak-o jsou například tablety, kapsle nebo sáčky pro orální podání, nebo jako jsou čípky pro rektální podání. V prostředku tohoto vynálezu mohou být obsaženy i další farmaceutický účinné slo-učeniny, přičemž prostředek se může tvarovat jakýmkoli ze známých postupů farmaceutické technologie, zakládajících se v podstatě na mícháni složek. Phostře-dky pro jednotkovlou dávku při orálním, rektálním nebo parenterálním podávání viz dále obsahují obvykle slloučeninu obecného vzorce 1 v množství 100 až 500 mg.Při orálním po-dání mohou jemné prášky nebol granule sloučenín obsahovat ředidla a disperzní či povrchové aktivní látky a mohou být obsaženy v nálevu ve vodě nebo v sirupu dále mohou být ve formě kapslí nebo sáčků v suchém stavu, nebo ve zodné či nevovdné suspenzi, kdy se rovněž může přidávat suspenzni prostředek. Prostředky mohioiu mít také ílormu tablet, s výhodou vyrobených z granuií účinné složky za přítoinniosti ředidla lisováním s poijivy a mazivy, nebo může jít o suspenzi ve vodě, sirupu nebo oleji nebo o emulzi vody V oleji,přičemž se mohou přidávat příchutě, klülllzervační, suspenzní prostředky, zahušťo vadla nebo emulgátoiry. Granule nebo tablety se mohou opatřit krycí vrstvou a na. tabletě mohou být zářezy.Při parenterálním podávání intramuskulárními nebo íntraperitoneálnímí injekcemi se mohou sloučeniny používat V množství pro jedínłou dávku, nebo mohou být v zásobnících pro větší počet dávek ve vodných nebo neuoudných injekčních roztiocích, které mohou obsahovat antiioxirlační činidla, pufry, bakteriostatika a iozpuštěné látky, které upravují tlak rozpuštěné složky na isotonický s krví. Může také jít o vodné či nevodné suspenze, obsahující suspenzní prostředky nebo zhušťovadla. Ze sterilních prášku, granulí nebo tablet se mohou také přlpravovat roztoky či suspenze pro případné injekce, přičemž uvedené pevné prostředky mohiou rovněž obsahovat ředidla disperzní a povrchové aktivní látky, pojiva a maziva.Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a vhodný farmaceutický nioslč se tedy podávají savcům včetně lidi v protikřečovitě učinnem a netnxickém množství.Další příklady popisují postup podle tohoto vynález-u, aniž jakkoli omezují jeho rozsah. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.P ř í k 1 a C 1 1 Čípek se vyrobí z těchto složek N-cyklohexylamid kyselinyKapsle z měkké želatiny se plní těmito složkamitrans~B-trifluormethyiskiořicové 300 Ing laktóza 75 mg kukuříčný škrob 20 mg tavený kysličník křemičitý 2 mg hvořečnatá sůl kyseliny stearové 3 mg P ř í k 1 a d 3Sirupovitá suspenze se připraví z těchno dále uvedených složeksirup ze sacharózy q. s. na 5 ml Přiklad 4Lisovaná tableta se vyrobí z těchto složektrans-3-trifluormethylshořicové 300 mg kukuřičný škrob 50 mg mikrokrystalícká celulóza 50 mg kyselina stearová 4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 mg tavený kysličník křemičitý 1 mgKapsle z měkké želatiny se plní těmito dalšími složkamitrans-trifluorsknořlcové 300 mg laktóza 75 mg kukuřičný škrob 20 mg tavený kysličník křemičítý 2 mghořečnatá sůl kyseliny křemičité 3 mg P ř í k l a d 6Sirupovitá suspenze se přlpraví z těchto dále uvedených složektrans-3-br-omsk 4 ořioové 300 mg sołdná sůl karboxymethylcelulózy 20 mg mikriokrystalická celulóza 100 mg glycerol 500 mg polysorbate 80 10 m 1 příchuť q. s. kiomzervační činidlo 0,1 °/oSirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složektrans-S-flułorskořicové 300 mg sodná sůl karboxymethylcelulózy 20 mg miknokrystalická celulóza 100 mg glycerol 500 mg piolysorbate B 0 10 ml příchuť q. s. loonzervační činidlo 0,1Lisované tableta se vyrobí z těchto složektrans-S-bnomskořloové 300 mg kukuřičný škrob 50 mg mi-knokrystalická celulóza 50 mg kyselina stearová 4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearove 1 mg tavený kysličník křemičitý 1 mgLisované tableta se pripraví z dále uvedených složektrans-B-fluorskořicové 300 mg kukuřičný škłľüb 50 mg mikrokrystalická celulóza 50 mg kyselina steanová 4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 mg tavený kysličnik křemičitý 1 mgPři testu maximálním elektrošokem, jak zde již o tom byla řeč, se vyhodnotí ED 5 o pro tu kterou sloučeninu za intraperitoneálního podávání myšímÚčinnost na uvolnění svalstvaÚčinek N-cyklopnopylamidu kyseliny trans-B-fluorskonřicové na uvolnění centrálně působiciho svalstva se vyhodnotí postupem, který pvopsali F. M. Berger a W. Bradley, Brit. I. Pharmac. Chemtherap. 1, 265(1946) a D. P. Crankshawa C. Paper, Brit. I. Pharmac. 38, 148 (1970). Za orální dávky 100 až 150 mg/kg potlačuje uvedená sloučenina u koček polysynaptické reflexni kontrakce bez ovlivnění monosynaptického reflexu kolena.Podává-li se N-cyklopropylamid kyseliny trans-S-triflulormethylskořicové krysárn pri testu maximálním elektrošokem, zjistí se dávka ED 50 20 i 6 mg/ko při orálním a inj i 3 Ing/kg při Ílľllĺlľlčhpxełľĺĺłůlíleállľlĺm plnldáZe suspenze 9,5 g hydridu hliniiloillthného V 100 ml suchého etheru se vypudi vzduch zavedením suchého dusiku. Potom se za chlazení pod 10 °C přikapává za míchání během 90 minut ro~ztok 23,4 g chloridu kyseliny S-triiluorinethylskoricové v 200 ml suchého etheru, a po skončení přidávání se reakčni směs míchá 3 až 4 biodiny za teploty 10 až 15 minut. Nadbytek redukčniho činiclla se rozruší opwatrným přidáním 5 ml ethanolu a 5 D ml nasyceného vodného roztoku vinanu sodno-draselněho. Bílá pevná látka, jež se vylouči, se odfiltruje a prvomyje etherem psodíly z pnomýváni etherem se spojí s vrstvou etheru z reakční směsi, vodný podíl se protřepe s etherein,a spojené roztoky V etheru se vysuší bezvodým siranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla za sníženéhlo tlaku se získá v olejnovité formě y-B-triiluormethylfenyn-pínopenol K roztoku 5,1 g právě uvedené látky a 25 g cyklopropylaminu v 400 ml suchého etheru se pridáva v malých dávkách za chlazení na -20 až -25 °C čerstvě připraveny pena-Kid niklu, viz Nakagawa a spol., l. Org. Chem. 27, 1597 1962, a to za míchání po dobu asi jedné hodiny. Reakční směs se míchá další 4 hodiny za chlazení na 20 °C až -25 °C, nadbytek penoxidu niklu se odfiltruje a promyje se methanolern, podíl z prornývání methanolem se sptojí s roztookern v etheru, a zahuštěním získaneho roztoku v organických ruozpouštědlech za sniženěhxo tlaku se izoluje olejow vitý zbytek, ktetrý se pečlivě promyje pentanem a potom se -rozpustí V ethanolu (20 mililitrů). K roztoku v ethanolu se přidá asi 75 ml pentanu, tím se vybouči pevný produkt, který se překrystaluje ze směsi ethannolu a vody, a ziská se tim N-cyklopropylamid kyseliny B-trifluormethylsloořicové o t. t. 73 °C.

MPK / Značky

MPK: C07C 103/58

Značky: skořicové, způsob, n-alkylsubstituovaných, amidů, kyseliny, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-245758-zpusob-vyroby-n-alkylsubstituovanych-amidu-kyseliny-skoricove.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby N-alkylsubstituovaných amidů kyseliny skořicové</a>

Podobne patenty