Způsob výroby 1-(3-benzyloxyfenyl)-1, 1-dimethylheptanu

Číslo patentu: 241129

Dátum: 15.12.1987

Autor: Majereák Pavol

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález se týká nového účinného způsobu výroby 1-/3-benzyloxyfenyl/-1,1-dimethylheptanu,který je cenným meziproduktem pro syntézy 5-/1.1-dimethylheptyl/fenolů Šubstituovaných v poloze cyklickými a acykliokými zbytky, užitečných jako analgetická činidla, jak je popsáno v amerických patentnich spisech č. 4 285 867 a 4 284 829.Ronkrétněji řečeno spočíva způsob výroby podle vynálezu v methylaci 1-/3-benzy 1 oxyfeny 1/-1-chlor-1-methylheptanu působením trimethylalanu. výše zmíněný výchozí chlorheptan se připravuje chloraci 1-/3 ~benzy 1 oxyfeny 1/-i~methy 1 heptan-1-olu chlorovodíkem.Používaný 1-/3-benzy 1 oxyfenyl/-1-methylheptan-1-01 se získává reakcí n-hexy 1 magnesiumbromidu 5 3-benzyloxyfenylacetofenonem, který se opět připravuje benzylací 3-hydroxyaceto fenonu.Reakoi trialkylalanů s chlorovanymi uhlovodíky popisuje Miller V J. Org. Chem. âł,908 až 912 /1966/ a Kennedy V J. Org.Uhem. âá, 532 /1970/, a dále je uvedena v odkazech citovaných~v těchto pracích.Miller poznamenává, že z reakci halogenovaných uhlovodíků s alkylalany je z hlediska syntézy nejslibnější příprava alkylbenzenů alkylací /alfa- a beta-halogenalkyl/benzenů.Až dosudxbyl,1-/3-benzýlofyfenyl/-1,1-dimethylheptan pŕipravován z methyl~ 34 hydroxybenzoátu postupempopsanýmv americkém patentním spisu č. 4 285 867. Celý reakční postup spočíva v benzylaciĚeno 1 ickě skupiny za vzniku methyl-3-benzyloxybenzoátu následované reakcí tohoto etherifikovaného esteru s methylmagnesiumjodidem za vzniku 3-benzyloxybenzen-2-propanolu.Takto vzniklý derivát propanolu poskytne reakcí s kyselinou chlorovodíkovou 2-/3-benzylw oxyfenyl/-2-chlorpropan. který se pak podrobí reakci s n-hexylmagnesiumbromidem za vzniku 1-/3-benzyloxyfenyl/-1,1-dimethylheptanu.Nyní bylo zjištěno. že 1-/3-benzyloxyfenyl/-l,1-dimethylheptan lze snadno pžipravit v mnohem vyšších výtěžcích než jaké bylo možno dosáhnout při práci známým způsobem. Celý postup je vícestupňový a zahrnuje benzylaci 3-hydroxyacetofenonu následovanou reakcĺ vzniklé ho benzyletheru s n-hexylmagnesiumbromidem za vzniku 1-/3 ~benzy 1 oxyfenyl/-1-methy 1 heptan-1Tento alkohol poskytne působením chlorovodĺku odpovídající chlorderivát, který se pak reakcí s trimethylalanem methyluje za vzniku 1 ~/3-benzyloxyfenyl/-1,1-dimethylheptanu. Takto získaný produkt se mnohem snadněji čistí než produkt vyrobený známým způsobem.Celý zde popsaný a příklady doložený způsob výroby 1-/3-benzyloxyfenyl/-1,1-dimethylheptanu zahrnuje jako první reakční stupeň benzylaoi 3-hydroxyacetofenonu. Tato reakce se provádí tak, že se 3-hydroxyacetofenon nechá reagovat s benzylchloridem nebo benzylbromidem v inertnim rozpouštědle při teplotě zhruba od 50 CC do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, v přítomnosti akceptoru kyseliny.obecně se 3-hydroxyacetofenon a benzylchlorid či benzylbromid uváději do reakce v ekvimolárníoh nebo zhruba ekvimolárních množstvích, tj. V poměru od 1 1 do 0,9 1. Z ekonomických důvodů se používá mírný nadbytek benzylchloridu nebo benzylhromidu, aby se zajistilo větší využití dražšího 3-hydroxyacetofenonu.Akceptor kyseiny se používá v ekvimolárním množství, vztaženo na množství použitého bepzylchloridu nebo benzylbromidu. vhodnými akceptory kyseliny jsou uhličitany alkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin a anexy, jako anexy tvořené polystyrenovými perličkami, přičemž na polymer jsou navázány skupiny -N/C 2 H 5/2.vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran,benzen, toluen a dioxan.Benzylether se z reakční směsi izoluje standardním postupom a vyčistí se vakuovou destilací.Benzylová skupina má za úkol chránit fenolickou hydroxyskupinu. Vhodné jsou ty chránicí skupiny, které nejsou na závadu následujícím reakcím připraveného 3-hydroxyacetofenonu s vhodně chráněnou hydroxyskupinou, a která lze snadno odštěpit za regenerace volné hydroxyskupiny.Kromě benzylové skupiny je možno jako příklady dalších vhodných chránicíoh skupin uvést skupinu methylovou, skupinu ethylovou a substituované benzylové skupiny, v nichž substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, acom halogenu /chloru, bromu, fluoru a jodu/ nebo alkoxyskupina s l až 4 atoy uhlíku.Přesná chemická struktura chránicí skupiny nemá v daném případě rozhodující význam - důležitá je pouze schopnost příslušné chránicí skupiny splňovat výše zmíněně požadavky.Výběr a identifikace vhodných chránicích skupin nebudou odborníkům ěinit potíží. Vhodnost a úěelnost určité skupiny jako chránicí skupiny hydroxylové funkce je dana použitelností takového skupiny ve shora uvedeném sledu reakcí.Musí se tedy jednat o skupinu, která se snadno odštěpuje za regenerace hydroxyskupiny. Benzylová skupina, která je výhodnou chránicí skupinou, se odstraňuje katalytickou hydrogeno~Následující reakční stupeň shora popsaného způsobu spočívá v prodloužení acetylovéhopostranního řetězce na žádanou délku a v současné koversi ketoskupiny v tomto postranním řetězci na hydroxyskupinu. fToto se účelně provádí Grignardovou reakcí 3 1-n-hexylmagnesiumbromidem v inertním rozpouštědle při teplotě zhruba od -10 °C do 50 °C. vhodnými rozpouštědly jsou tetrahydrofuran,dioxan nebo diethylether. K zajištění úplnějšího využití výchozího n-hexylbromidu se používá nadbytku hoŕčíku, obecně nadbytku do 5 8.Grignardovo činidlo a acetofenonový derivát sepodrobují reakci zhruba v ekvimolárních množstvích, tj. zhruba v poměru od 1,0 1,0 do 1,10 1,0 ĺěakční směs se pak k vzniku alkoholu hydrolýzuje působením vody.Takto vzniklý 1-/3-benzy 1 oxyfenyl/-1-methy 1 heptan-1-ol se pak reakcíis nadbytkem vodného chlorovodíku pŕevede na odpovídající 1-/3-benzyloxyfenyl/~ 1 «ch 1 or-1-methylheptan. Terciární alkoholická skupina se snadno nahradí atomem chloru při pouhém míchání výchozího alkoholu s nadbytkem vodné kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti.Kyselina chlorovodíková se používá s výhodou v množství do 10 mol na každý mol hydroxyderivátu. Je možno používat 1 vyšší množství kyseliny chlorovodíkově, nepřináší to však žádné výhody. Je možno pracovat při teplotách-pod nebo nad teplotou místnosti, je však snaha vyhnout se tàkovémuto provádění reakce, aby nebylo nutno reakční směs zahřívat nebo chladit.Alternatívne je možno hydroxyskupinu nahradit bromem neho jodem, a to použitím bromovodíku nebo jodovodíku namísto chlorovodíku. Pro jednoduchost a z ekonomických důvodů se ovšem dává přednost vodné kyselině chlorovodíkové před použitím jiných halogenačních činidel. Vzniklý chlorderivát se izoluje extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou.Tento dhlorderivát se pak methyluje reakcí s trimethylalanem v inertním rozpouštědle. Jako příklady vhodných rozpouštědel pro tuto reakci se uvádějí dichlormethan, hexan, xylen,toluen, diethylether, cyklopentan a methylohlorid.Reakce se provádí při teplotě zhruba od -50 OC do 10 °C, po dobu pohybující se zhrubaod 15 do 25 hodin. Chlorderivát a trimethylalan se podrobují vzájemné rsakci v molárním poměru od 1 1 do 1 z 3. Methylovaný produkt se izoluje opatrnou hydrolýzou reakční směsi, například vyl 1 tIm.reakční íhěsi na led za současného pridávaní koncentrované kyseliny chlorovodikové. Produkt se získa separací organické fáze ze směsi po hydrolýze a odparením organického rozpouštědla.Takto připravený 1-/3-benzyloxyfenyl/-1,1-dimethylheptan je cenným mezíproduktem, zejména pro syntézu analgetik. Tato sloučenina as bromaoí brcmem, pomocí známé technologie, převádí na 1-/3-benzyloxy-4-bromienyl/-1,1-dimethylheptan, rovněž známý jako 2-henzyloxy-1-brom-4-/1,1-dimethylheptyl/benzen.Směs 1 kg /7,35 mol/ 3-hydroxyacetofenonu, 1,035 kg /7,5 mol/ bezvodého uhličitanu draselnáho a 0,945 kg /7,5 mol/ benzylchloridu ve 4 litrech acetonu se za míchání mechanickým míchadlam 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ni přidá 0.1 Q 35 kg/0,75 mol/ uhličitanu draselného a 0,0 945 kg/0,75 mol/ benzylchloridu a ve varu pod zpětným chladičem ae pokračuje.Toto přidávání se opakuje po 72 hodinách varu pod zpětným ohladičem a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje 96 hodin. Reakční směa se ochladí, zfiltruje se a filtrát se zahusti na rotační odparce.K zahuštěněmu filtrátu se přidá 0,202 kg /2,0 mol/ triethylaminu, směs se přes noc míchá. pak se zředí 1 litrem etheru a zfiltruje se. Flltrát se odpaří a zbytek se destiluje. získa se 1,429 kg /86 8/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.Produkt vře při 160 UC/40 Pa.K suspenzi 186 9 /7,65 mol/ hořčíku ve 3,5 litru tetrahydrofuranu se během 2 hodin přidá 1,023 Íitru /7,29 mol/ 1-bromhexanu. výsledný roztok Grignardova činidla se nechá zchladnout na 25 °c a během 3 hodin se k němu přidá roztok 1,058 kg /4,86 mol/ 3-benzyloxyacetofanonu v 1 litru tetrahydrofuranu. přičemž se reakční teplota chlazením v ledu udržuje na 12 až 15 °c.Po skončeném přidávání se reakčni směs přes noc míchá při teplotě 25 °c, pak sek ní přidá během 15 minut roztok 61,5 9 /3,42 mal/ vody ve 120 ml tetrahydrofuranu, směs se 20 minut míchá, načež se k ni přidá 0,440 litru /1,1 mol/ 2,5 M hexylmagnesiumbromidu v etheru.Reakční směs se míchá ještě 20 hodin a pak se pomalu vylije do směsi 6 litrů vody s ledem á 350 g /14,2 mol/ chloridu amonného. Organický extrakt se oddělí a vodný extrakt se extrahuje 1 litrem etheru.ąpojené organické extrakty se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší še síranem hořečnatým a odpaří se. Ziská se 1,424 kg /94 / sloučeniny uvedené v názvu,ve formě oleje.Směs 660 g /2,11 mel/ l-/3-benzy 1 oxyfeny 1/-1-methy 1 heptan-1-olu a 1,70 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 40 minut intenzivně míchá, pak se zředí 600 ml hexanu a vrstvy se oddělí.Organický extrakt se promyje S 00 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml nasyceného roztoku chlordu sodněho, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 664 g /2,0 mol/ intermediárního 1-/3-benzyloxyfeny 1/-1 ~ch 1 or-1-methylheptanu.Roztok shora uvedeného chlorderivátu v 660 ml dichlormethanu se přidá k roztoku 947 ml 25 trlmethylalanu /3,28 mel/ v hexanu, rozpuštěnému v 1,9 litru dichlormethanu. Přidáváni je ukončeno během 1,5 hodiny, přičemž reakční teplota se udržuje na -18 až ~ 2 O OC.Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -15 °C a pak přes noc při teplotě v 3 OC,načež se pomalu vylije do 2 litrů ledu za současného pomalého přidávání 540 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 500 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek. Surový produktpposkytne destilací 525 g /B 0 / sloučeniny uvedene v názvu, ve formě oleje.Produkt vře při 168 až 176 °c/4 o Pa.K roztoku 42,6 g /0,134 mol/ 1-benzyloxy-3-/1,1-dimethylheptyl/hànzenu a 12,2 9 /0,200 mal/ terc.buty 1 am 1 nu ve 300 ml dichlormethanu, ochlazenému na -78 DC, se přidá roztok 27,2 gReakční směs se nechá ohřát na 25 OC a vnese se do směsi 500 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného a 500 ml etheru. Organický extrakt se promyje dvakrát vždy 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým siranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek.Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci 500 g silikagelu, který se vymýví 10 etherem v hexanu. získá se 41,9 g /80 / sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

MPK / Značky

MPK: C07C 43/205, C07C 41/01

Značky: způsob, 1-dimethylheptanu, výroby, 1-(3-benzyloxyfenyl)-1

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-241129-zpusob-vyroby-1-3-benzyloxyfenyl-1-1-dimethylheptanu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby 1-(3-benzyloxyfenyl)-1, 1-dimethylheptanu</a>

Podobne patenty