Způsob výroby 3,4-bis-substituovaných 1,2,5-oxadiazol-2-oxidů

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Způsob výroby 3,4-bis-substituovaných 1,2,5-oxadiazol-2-oxidů obecného vzorce I v němž R znamená skupinu vzorce -NHRl, -NR2R3, -NHR4OR2, -NHR5COR6, přičemž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, R2 a R3 znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 znamená alkylenovou skupinu vzorce -CnH2n-, přičemž n znamená 2, 3 nebo 4, R5 znamená alkylenovou skupinu vzorce -CmH2m-, přičemž m znamená číslo 1, 2 nebo 3, R6 znamená skupinu vzorce -OR2, -NHR1, -NH2, -NR2R3, přičemž R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, X znamená skupinu vzorce -(CH2)p-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, přičemž R2 má shora uvedený význam a p znamená číslo 4, 5 nebo 6, a jejich farmakologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydroxamoylchlorid obecného vzorce II v němž R má shora uvedený význam, přidává do rozpouštědla nebo dispergačního prostředku při teplotách od 0 do 50 °C, čímž se za odštěpení chlorovodíku a dimerizace tvoří sloučenina vzorce I, která se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.

Text

Pozerať všetko

-cnHgn-ą přičemž n znamená 2, 3 nebo 4, R 5 znamená alkylenovou skupinu vzorce-CmHgm-ą přičemž m znamená číslo 1, 2 nebo 3, R znamená skupinu vzorce -ORŽ, .-NHR 1, -NH 2, -NR 2 R 5, přičemž R 1, R a R 5 mají shora uvedené výzxnamy, X znamená skupinu vzorce -CH 2 p-,-CH 22-0 ~CH 22-, R 2- CHZJLz-N- CH 2 z-, přičemž R má shora uvedený význam a p znamená číslo 4, 5 nebo S, a jejich fanmakologlcky použitelných edičních solí s kyselinami.Alkylové zbytky ve významu symbolů R 1,R a R 5, jakož i alkylenové zbytky ve významu symbolu R 4 mohou mit řetězec přímý nebo rozvětvený. Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, ve kterých je ve zbytcích R obsaženo seskupení -NH-. Výhodné z-namená symbol R 4 skupinu-CH 2)2 ~ nebo -(CH 23- a R 5 znamená výhodné skupinu -CH 2- nebo -CH 22. Symbol R znamená výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu.Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí z hydroxamoylchloridů obecného vzorce II odštěpením chlorovodíku a následující dimerizací podle reakčniho schématuTato reakce se provádí ve vhodném rozpouštěwdle nebo ve vhodném dispergačním prostředí, jako například v dimethylformaInldu, dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolldonu, v nižším alkoholu, jako methanolu,ethanolu, výhodně však ve vodě. Použí-vat se mohou také směsi různých rozpouštědel nebo díspergačnich prostředků, zejména homogenní avšak také heterogenni směsi s vodou, jako například směs vody a methanolu nebo srměs vody a diethyletheru. Reakce se provádí obecně při teplotách 0 až-|- 50 °~C, výhodné při teplotách 10 až 25 °C.Po přidání sloučeniny vzorce II clo rozpouštědla nebo dlspergačního prostředku probíhá tato reakce většinou již samovolně. Reakce se však může značne urychlít přidánílm báze, která váže odštěpující se chlorovodík. jako ÍEKOVĚÍO báze se mohou používat například sekundární nebo terciárníorganické amíny, jako například dismethylamin, trimelthylamin, diethylamin, triethylamin, pyridin, hydroxidy alkalický-ch kovů,jako například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhllčitany alkalických kovů, jako například uhličitan draselný, uhličltan sodný a hydrogenuhličitan sodný, octany alkalických kovů, jako například octan sodný. Výhodné jsou uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Tyto báze lze přidávat také ve fonmě roztoku například ve formě vodného roztoku jako v případě nižších organických aminů nebo ve formě díspecrze k roztoku nebo k disperzi sloučeniny vzorce II. Vzhledem k nastupujici reakcí je účelne pozvolné přldáväní báze, popřípa-dě přídávání báze po částech, jakož i míchání reakční směsi. Báze se přidává výhodné v molárním množství na 2 mol sloučeniny vzorce II 2 mol bázel, popřípadě s až 20 nadbyrtkem. Po ukončení reakce se vznikla sloučenina vzorce I oddělí a popřípadě se převede na adiční sloučeninu s kyselinou.Hydroxamoylchloridy obecného vzorce II,které jsou potřebné jako výchozí látky se mohou vyrábět různými o sobě známými postupy, například tím, že se nechá reagovat nejprve -diketen vzorce III s eminem obecného vzorce IV za vzniku amidu acetooct-ové kyseliny obecného vzorce V srov. například americký pat. spis 2174 239Reakce sloučenín vz-orců III a IV se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako například ve vodě, nebo v alkoholu, obvykle při teplotách od 10 do 50 C, výhodné při teplotě místnosti.Amid acetoctové kyseliny obecného vzorce V se oximuje kyselinou dusitou, vyrobenou in situ, ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě, v ledové kyselině -octové nebo V alkoholu, přičemž vzniká oxím obecného vzorce VITato reakce se provádí například »při hodnotě pH ne menší než 4,0 va při teplotách 10 až 50 °C, výfuhodně při teplotě mísmosti.Kyselina dusita se vyrábí .nejjednoduššĺm způsobem z dusitanu sodného a kyseliny chlorovodikové.Oxim obecného vzorce VI se nyní ve vhodnem rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkoholu, například při teplotách od 10 do 70 °C, výhodně při teplotách 30 až 5 D °C,chloruje, přičemž vzniká hydroxamoylchlorid obecného vzorce II.Hydroxamoylchlorid obecného vzorce II lze vyrábět z awmidu acetoct-ové kyseliny obecného vzorce V take tím, že se z-amění pořadí oximace a chlorace. Při chloraci vzniká pak -nejprve z amidu acetoctové kyseliny obecného vzorce V chlorderivát obec ného vzorce VIIR má shora uvedený význam,který se potom reakcí s kyselinou dusitou převede na sloučeninu vzorce Il.Převádění amidů acetoctové kyseliny obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce Il .podle shora uvedených možnostíje POPSĚJHO například V DAS 1 963 061.Z-a použití diketonu vzorce Ill a avrninu o becného vzorce IV mohou se sloučeniny po dle vynálezu vyrábět podle shora uvedených stupňů syntézy bez izolace meziproduktů v jediné reakč-ní nádobě. Výtěžky po přepočtení na všechny stupně činí obecně 20 až 70 teorie.Hydroxamoylchloridy obecného vzorce II se mohou vyrábět také reakcí oximu esteru glyoxylové kyseliny obecného vzorce VII s eminem obecného vzorce IV, přičemž vzniká nejprve oximderivát obecného vzorce VIII a to podle následující rovniceNOH ~HR 7 NOH vn IV vmSymbol R 7 znamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.Sloučeiíina obecného vzorce VIII se potom chlorací převede na sloučeninu obecného vzorce II.Sloučeniny obecného vzorce I, které mají jeden bazický postranní řetězec, tvoří s anorganickými nebo s organickými kyselinami solí. Takovými kyselinaimi jsou například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, tosforečná kyselina, sírová kyselina, šťavelová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, salicylova kyselina, benzoová kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina, adipová kyselina a nafltalendisulfonová kyselina.Adičtní soli s kyselinami se získávají známým způsobem smisením složek ve vhodném rozpouštědle nebo ve vhodném dispergatoru.Sloučeniny vzorce I a jejich tarmakologioky použitelná adiční soli s -kyselinamimaji cenné farmakologické vlastnosti. Zvláště vývrazný je jejich účinek na srdeční oběhový systém. Tyto látky snižují v nízke dávce krevní tlak, snižují periferní odpor a vedou přes pokles tlaku v plicní tepně při jen málo ovlivněné srdeční frekvenci ke snížení srdeční práce.Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použiteľné adiční soli s kyselilnatni se mohou tudíž používat jako léčiva v humánní medicíně, a to samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípraviků, které dovolují enterální nebo parenterální aplikaci a které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeininy vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, vedle obvyklých farmaceuticky použitelných nosných látek a přísad.Tato léčiva se mohou aplikovat -orálně,například ve fonmě pilulek, tablet, lak-ovaných tablet, draže, tvrdých želatinových kapslí a měkkých želatinových kapslí, roztloků, sirupů, emulzí nebo suspenzí nebo aerosolových směsi. Aplikace se může však provádět také rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků, nebo perkutánně,například ve formě mastí nebo tinktur.Pro výrobu Íarmaceutických přípravků se používají farmaceutický inertní anorganické neho organické nosné látky. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se používá například laktózy,kwkuřičného škr-obu nebo jejich derivátů,mastku, stearové kyseliny nebo solí stearové kyseliny atd. Nosnýimi látkami .pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polopevné a kapalné polyoly,přírodní nebo ztužené oleje atd. ako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda, sacharóza, invertni cukr,glukóza, polyoly atd. janko nosné látky pro výrobu injekčních roztoků se hodí například vodxa, alikoholy, glycerin, polyoly, rostlinné oleje atd.Farmaceutické přípravky mohou vedle účinných látek a nosných látek obsahovat ještě přísady, jako například plnidla, látky umožňující rozpad, pojidla, lubrikáątory,smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační prostředky, sladidla, barviva, chutové přísady nebo aromatizující přísady, zahušťovadla, zřeďovací prostředky, pufry, dále rozpouštěldla nebo pomocna rozpouštědla nebo prostředky k dosažení depotnĺho účinku, jarkož i soli tke změně osmotického tlaku, povl-arkové prostředky neho antioxidační prostředky. Tyto přípravky mohou obsahovat také dvě nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami a ještě další terapeuticky účinné látky.Tazkovými dalšími terapeuticky účinnými látkami jsou například blokátory ý-receptorů, jako například propanolol, Pindolol,Metoprolol vasodilatační prostředky, jakonapříklad Carbochromy uklidňující prostředky, jako narpříklad deriváty barbiturové kyseliny, Lil-benzodiazepiny a Meprobamat diuretika, jako například Chlorothiazid prostředky tonizující srdeční sval, jak-o například digítalové přípravky prostředky snižující krevní tlak, jako například Hydralazln, Dľhydralazín, Prazosin, Clonidin, alkaloidy z rauwolfie prostředky, které snižujĺ hladinu mastných kyselín v krvi, jakoSloučeniny vzorce I, jejich farmakologicky použitelná adiční soli s kyselinami a farmaceutické připravky, které obsahují jako účinné látky sloučeniny vzorce I nebo jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami, se mohou používat u lidí při potírání, popřípadě za účelem předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému,na-příklad jako antihyvpertensivní léčiva u různých forem vysokého krevního tlaku,při potírání, popřípadě za účelem profylaxe Anginy pectoris atd. Dávka se může měnirt v ramci štrokých mezi a je nutno ji přizpůsobit v každém jednotlívém případě individuálnívm okolnostem. Obecně je při oralní aplikaci pro lidské lndĺvlduum zapotřebí denní davky od asi 0,2 do 150 mg, výhodně od 1 do 30 mg. Také u dalších aplikačníc-h forem se denní dávka s ohledem na dobrou resorpci účinných látek pohybuje v podobném rozsahu, tj. obecně rovněž pro jednoho člověka představuje 0,2 až 150 mg. Denní davka se obvykle rozděluje do několika,například do 2 nebo 3 dílčích dávek.Farmaceutické přípravky obsahují účin né látky vzorce I nebo jejich farmakologlcky použitelné a-diční soli s -kyselinami obecně v množství 0,1 až 50 mg, výhodné 0,5 až 10 mg na 1 dávku.Pokutsy ilustrující antianginosní a antlhypertensí-vní účínek sloučenln vzorce I se prová-dějí na nečistokrevných psech obojího pohlaví V pentobarbitalové narkóze 30 až 40 mg/kg i. v.) nebo v urethan-chloralosové narkóze 3 ml/kg směsi urethanu a chloralosy i. v. 20 mg/kg chlarolosy a 250 mg/kg urethanu. Dýchání zvířat se zajlšťuje respirátorem Bird-Mark-7. Konečný vydechovaný obsah oxidu uhličitého měřetno pomocí Urasu činí mezi 4,5 a 5 objemovými 0/0. Po celou dobu pokusu dostávala zvířata spolu s pentobarbitalovou narkózou trvalou inflúzi pentobarbitalu i. v. mg/kg/S ml/h, aby se zajistila konstantní hloubka narközy. zvířata s urethan-chloralosovou narközou nedostavala žádnou trvalou infúzi. lnfívze byla zaváděna do Vena cephalitra. Po přípravě pokusného zvířete bylo nnutno vyčlkat asi 1 hodinu, až se upraví všechny haemodynamické parametry steady stúate. Potom se začne s vlastnim pokusom.Systolický a diastolícký krevní tlak se měří periferně v Arteria femoralis Stathamovým snímačem tlaku. Signál pro LVEDP tlak V levé komoře na konci diastoly a srdeční frekvenci byl přenašen Millarovým katetrewm zasunutým krční tepnou do levé srcleční komory. Druhým katetrem zasunutým hrdelní žllou byl snímän střední krevní tlak v pulmonální tepně Arteria pulmonalisj. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulceO O II l| R- C c~ R L i N R dávka LVEDP PAP BDm HF ľ/ min mg/kg A Pa A Pa A Pa A b/mln9 16 R dáívlkä LVEDP PAP BD-m HF t/min mg/kg A Pa A Pa A Pa A b/Inin CH 2 CH 3LVEDP tlak V levé komore na konci diastolyPAP střední tlak v Ipulmonální tespně BDm střední Jeriferní krevní tlakNásledující príklad slouží -k bližšímu objasnění vynälezu. Příkla-d12,5 g me-thylawminu se rozpustí ve 400 ml vody. Při teplote mistností 20 °C se pomalu přikape 34 g diketenu, přičemž se udržuje hodnota pH na konstantní hodnotě 7. V získaném roztoku se potom rozpustí 28 g dusitanu sodneho. Potom se přikape kon Tabulkacentrovaná chlorovodíková kyselina 40 g tak, aby hodnota pH roztoku nespoklesla pod 4. Nyní se reakční směws dále míchá 30 minut a potom se při teplote 20 až 40 °C zavede 30 g chloru. Po ochlazenĺ se roztok dále oohladí na -10 C a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se suspenduje ve 100 m 1 vody a při teplotě 20 °C se opatrně po -částech přidá celkem 34 g hydrogenuuhličitanu sodného. Získaný roztok má hodnotu pH 7,5 až 8. Nyní se roztok ochladí ~na 0 °C a vyloučená pevná látka se odsaje a překrystaluje se z isopropanolu. Bezbarvé krystaly tají při 164 až 165 °C.Analogickým způsobem se mohou vyrobit sloučeniny uvedené v následující tabulce a to při uvedených reakčních teplotách,v uvedených rozpouštědlech a za použití uvedených bázi.struktury syntetizovaných sloučenin se mohou potvrdit elementární analýzou a IČ a NMR spektry.amld 1,2,5-oxadia- teplota tání reakční rozpouštědlo báze zol-z-oxid-BA-di- °C teplota karboxylové kyseliny ve °C bís-dimethylamid 127 a-ž 129 30 voda hydrogenuhličitan sodný bis-diethylamid olej 35 voda hydrogenuhličitan sodný bis-morfolid 127 až 139 30 voda hydrogenuhličitan sodný bis-butylamid 91 až 92 25 směs vody a hydrogenuhllčitan diethyletheru sodný bis-pyrrolidid 106 až 108 30 CH-52 SO uhličitan sodný bis-ethylamid 116 až 117 0 dimethylformamid hydrogenuhličitan draselný bis-ísopropylamitl 128 až 131 20 voda diisopropylamin bis- Z-.methoxyethynamld 94 až 95 10 ethanol octan sodný bis-piperídid 115 až 116 25 voda octan draseLný bis-terobutylamind 166 až 167 50 methanol trimethylamin bis-cykl-ohexylalmid 137 až 139 45 směs vody a hydroxid sodný diethyletheru bis-isobutylamid 83,5 až 87 10 N-methylpyrrolid-on uhličitan draselný bis-sekbutylamicl olej 10 N-methyl-pyrrolid-on hydrogenuhličitan

MPK / Značky

Značky: výroby, způsob, 1,2,5-oxadiazol-2-oxidů, 3,4-bis-substituovaných

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/7-219863-zpusob-vyroby-34-bis-substituovanych-125-oxadiazol-2-oxidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby 3,4-bis-substituovaných 1,2,5-oxadiazol-2-oxidů</a>

Podobne patenty