Triamid-substituované indoly, benzofurány a benzotiofény ako inhibítory mikrozómového proteínu prenášajúceho triglyceridu (MTP) a/alebo sekrécie apolipoproteínu B (Apo B)

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo farmaceuticky prijateľná soľ, alebo stereoizomér tejto zlúčeniny, v ktorej R1 znamená substituent na polohe 5 alebo 6 zlúčeniny všeobecného vzorca (1), pričom znamená zvyšok všeobecného vzorca (D), a je chirálny uhlík, m je číslo 0, n je číslo 0, p je číslo 0 alebo 1, L znamená skupinu -C(O)N(R9)-, X znamená skupinu C(RC), Z1 je skupina -(CRaRb)v-, v ktorej v je nezávislé číslo od 1 do 6
a ostatné symboly majú rad významov definovaných v opise. Výhodnou zlúčeninou je (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-oxo-1-fenyletyl}-1-metyl-5-[4'- (trifluórmetyl)[1,1'-bifenyl]-2-karboxamido]-1H-indol-2-karboxamid. Do rozsahu riešenia podľa vynálezu patrí farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo tejto zlúčeniny a farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie obezity u zvierat.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka triamíd-substítuovaných heterobicyklických zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú inhíbítormi mikrozómového proteínu prenášajúceho triglyceridy (MTP) a/alebo selcrécie apolipoproteinu B (Apo B), a teda sú použiteľné na liečbu obezity, aterosklerózy, na zníženie hladiny sérových lipidov a príbuzných chorôb a/alebo chorobných stavov podávaním týchto zlúčenín, či už samostatných, alebo v kombinácii s ďalšími liekmi vrátane látok znižujúcich hladinu lipidov. Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej tieto zlúčeniny a jej použitia na liečenie obezity u zvierat. Vynález sa ďalej týka určitých postupov a s nimi súvisiacich medziproduktov, ktoré sú vhodne použiteľné na prípravu zlúčením podľa predloženého vynálezu.Mikrozómový protein prenášajúci triglyceridy (MTP) katalyzuje transport triglyceridov, cholesterylesteru a fosfolipidov, a pokladá sa za predpokladaný mediátor zostavenia lipoproteinov obsahujúcich Apo B, biomolekúl, ktoré prispievajú k tvorbe aterosklerotiokých lézii. Konkrétne možno uviest, že subcelulárna (lúmen mikrozómová frakcia) a tkanivová distribúcia (pečeň a črevo) MTP viedli k úvahe, že hrá úlohu v zostavení plazmatických lipoproteínov, pretože tieto miesta sú práve miestami zostavenia plazrnatických lipoproteínov. Schopnosť MTP katalyzovať transport triglyceridu medzi membránami je v súlade s týmto predpokladom a vedie k dornnienke, že MTP môže katalyzovat transport triglycericlu z miesta jeho syntézy v membráne endoplazmatického retikula k nascentnej (vznikajúcej) lipoproteínovej častici v lúmene endoplazmatického retikula.V súlade s tým zlúčeniny, ktoré inhibujú MTP a/alebo inhibujú sekréciu Apo B, sú užitočné v liečbe aterosklerózy a ďalších príbuzných stavov. Takéto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečení ďalších chorôb alebo chorobných stavov, V ktorých sa môžu redukovať sérové hladiny cholesterolu a hladiny triglyceridu s tým, že sa inhibuje MTP a/alebo Apo B sckrécia. K takýmto chorobným stavom patrí napríldad hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, pankreatitída a obezita a hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia a hyperlipidémia asociované s pankreatitídou, obezitou a diabetes. Kvôli detailnej diskusii pozri napríklad publikácie Wetterau a kol., Science, 258, 999 - 1001, 1992, Wetterau a kol., Biochem. Biophys. Acta, 875, 610 - 617,1986, publikované európske patentové prihlášky č. O 584 446 A 2 a O 643 057 Al, pričom druhá z uvedených patentových prihlášok sa týka určitých zlúčením, ktoré sú užitočné ako inhibitory MTP. Ďalšie príklady inhibítorov MTP možno nájsť napríklad V patentoch Spojených štátov amerických č. 5 712 279, 5 741 804, 5 968 950, 6 066 653 a 6 121 283, v publikovaných PCT medzinárodných patentových prihláškach W 0 96/40640,W 0 97/43257, W 0 98/27979, WO 99/33800 a W 0 00/05201 a európskych patentových prihláškach EP 584 446 a EP 643 057.Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (l)alebo farmaceutický prijateľných soli tejto zlúčeniny alebo stereoizomérov tejto zlúčeniny, v ktorých R znamená substituent na polohe 5 alebo 6 zlúčeniny všeobecného vzorca (l), pričom znamená zvyšok všeobecného vzorcaa je chirálny uhlík m je číslo O, n je číslo 0, 10p je číslo 0 alebo l, L znamená skupinu -C(O)N(R 9)-, X znamená skupinu C(R°), R je halogén, kyanoskupínu, nitroskupinu, azidovú skupinu, amínovú skupinu, hydroxyskupínu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, metoxyskupinu, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka V alkylovej častí a 1 až 6 atómov uhlíka V alkoxy-časti, mono-, di- alebo trí-halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti,perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka V alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu, triíluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti, mono-, dí- alebo trí-halogěnalkoxyskupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka V alkoxy-časti, trifluórmetylalkoxyskupinu obsahujúcu l až 5 atómov uhlíka V alkoxy-časti, alkyltioskupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti, skupinu cykloalkyl(CRRb)q- obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka V cykloalkylovej častí, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkínyloVú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti, díalkylkarnínovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka V každej alkylovej časti, skupinu aminoalkyl- obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej častí, (crew) NRR, -C(O)NRR, -NR 14 C(0)R 5,-NRMORÉ ~CHNOR 5, -NRC(O)OR 5, -NRs(o),~R 5, -c(o) ls, -C(S)R 15, -C(O)OR 5, -OC(O)R 5,-SO 2 NRR, -s(o),-R 15 alebo -(cRRb)s(o)jR, Rüznamená halogén, hydroxyskupínu, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, metoxyskupinu, alkoxyskupínu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka V alkoxy-časti, mono-, dí- alebo trí-halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu, triíluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu l až 5 atómov uhlíka V alkylovej časti, mono-, di- alebo tri-halogénalkoxyskupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka V alkoxy-časti, trifluórmetylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka V alkoxy-časti,alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka V alkylovej častiR znamená halogén, hydroxyskupínu, arnínovú skupinu kyanoskupínu, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, metoxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka V alkoxy-časti, mono-, dí- alebo tri-halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti, tritluórmetylovú skupinu, tritluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka V alkylovej časti, mono-, di- alebo tri-halogénalkoxyskupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka V alkoxy-časti, triíluórmetylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka V alkoxy-časti, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -c(o)R alebo -NRC(O)R , R a Rh každý jednotlivo navzájom 0 d seba nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, R znamená atóm Vodíka alebo skupinu R, q každé jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamenajú číslo od 0 do 6, j každé jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamená 0, 1 alebo 2, R 3 znamená atóm Vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, R 4 znamená atóm Vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -(CRR)qO-alkyl obsahujúcu V alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, r každé jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamená číslo od 2 do 5, R 5, R 6 a R 9 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamená atóm Vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, skupinu -(CRRb)qO -alkyl obsahujúcu V alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, skupinu -(cR°Rb),RíR 7 znamená skupinu feny 1-Z- alebo skupinu pyridyl-Zĺ, v ktorých sú fenylová alebo pyridylová časť prípadne substituované jedným až piatimi substituentmi nezávisle zvolenýmí z R 12, z znamená skupinu -(CRRb)-, V jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamená číslo od l do 6, R znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripojená na polohu 3 substituentu R 1, pričom je prípadne substituovaná jedným R, R znamená atóm Vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka aR 15 znamená atóm Vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka.Výhodné sú zlúčeniny podľa predmetného Vynálezu, V ktorých L je pripojený na polohu 2 substituenta R 1 a na polohu 5 zlúčeniny všeobecného vzorca (l) ďalej zlúčeniny V ktorých R 7 znamená skupinu fenyl-Zĺ, V ktorej fenylová časť je prípadne substítuovaná jedným až piatimi substituentrní nezávisle zvolenými zo súboru R 12, pričom Z 1 znamená skupinu -(CRRb)V- a kde V je číslo l ďalej zlúčeniny V ktorých Z znamená skupinu -CHZ- a V ktorých R 4 znamená atóm Vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinualebo metoxymetylovú skupinu ďalej zlúčeniny v ktorých uhlíkový atóm označený a vo všeobecnom vzorci (l) je v konfigurácii (8), R 6 znamená metylovú skupinu a R 13 znamená trifluómletylovú skupinu.Výhodnou zlúčeninou podľa predmetného vynálezu je (S)-N-(2-benzyl(metyl)amino-2-oxo-1-fenyletyl) -1-metyl-5-4 -(tritluórrnetyl) 1 , 1 -bifenyl-Z-karboxamido- 1 H-indol-Z-karboxamid.Do rozsahu predmetného vynálezu patri rovnako farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinne množstvo niektorej z definovaných zlúčenín, alebo stereoizomér tejto zlúčeniny, farmaceutický prij ateľnú soľ tejto zlúčeniny v kombinácii s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou alebo riedidlom.Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutické kompozícia na použitie na liečenie obezity u zvierat.Podľa predmetného vynálezu sú výhodné zlúčeniny vybrané zo skupiny, do ktorej patria(4-metyl-benzylkarbamoyl)fenylmetylamid kyseliny 3-chlór-l-metyl-5-(4-trifluormetyl-bifenyl-Z-karbonyl)amino- lH-indol-Z-karboxylovej , alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo stereoizomér týchto zlúčenín.Ďalej sú podľa predmetného vynálezu výhodné zlúčeniny vybrané zo skupiny, do ktorej patriaalebo farmaceuticky prijatelná sol alebo stereoizomćr týchto zlúčenín.Ďalej sú podľa predmetného vynálezu výhodné zlúčeniny vybrané zo skupiny, do ktorej patria(metylkarbamoyl-fenylmetybamid kyseliny 3-chlór-1-metyl-5-(4-trifluórmetyl-bifenyl-2-karbonyl)amino- l H-índol-Z-karboxylovej , alebo farmaceuticky prijateľná soľ alebo stereoizomér týchto zlúčenín.Ďalej sú podľa predmetného vynálezu výhodné zlúčeniny vybrané zo skupiny, do ktorej patria

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4709, C07D 409/12, C07D 401/14, A61K 31/4525, A61P 3/04, A61P 43/00, A61K 31/343, A61K 31/404, C07D 405/12, A61P 9/10, A61P 3/06, A61K 31/397, C07D 209/42, A61K 31/501, C07D 307/85, A61K 31/341, C07D 401/12, A61K 31/4439, C07D 403/12, A61K 31/5377, A61K 31/4045

Značky: mtp, indoly, prenášajúceho, triamid-substituované, mikrozómového, proteínu, triglyceridů, sekrécie, benzotiofény, apolipoproteinu, benzofurány, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/69-287806-triamid-substituovane-indoly-benzofurany-a-benzotiofeny-ako-inhibitory-mikrozomoveho-proteinu-prenasajuceho-triglyceridu-mtp-a-alebo-sekrecie-apolipoproteinu-b-apo-b.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Triamid-substituované indoly, benzofurány a benzotiofény ako inhibítory mikrozómového proteínu prenášajúceho triglyceridu (MTP) a/alebo sekrécie apolipoproteínu B (Apo B)</a>

Podobne patenty