Indoly ako protivírusové činidlá proti respiračnému syncytiálnemu vírusu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka indolov, ktore vykazujú protivírusovú aktivitu, zvlášť inhibičnú aktivitu proti replikácii respiračného syncytíálneho vírusu (RSV). Predložený vynález sa ďalej týka prípravy týchto indolov, kompozícii, obsahujúcich tieto zlúčeniny, a použitia týchtozlúčenín na terapiu infekcie respiračným syncytiálnym vírusom.Ľudský RSV, respiračný syncytiálny vírus, je veľký RNA vírus, ktorý je členom rodiny Paramyxoviridae, podrodíny pneumoviridae, spolu s hovädzím RSV vírusom. Ľudský RSV je zodpovedný za celé spektrum ochorení respiračnćho traktu u ľudí každého veku po celom svete. Je hlavnou príčinou ochorenia dolných ciest dýchacích u nemluvniat a detí. Viac ako polovica všetkých nemluvniat sa stretne s RSV v prvom roku života a takmer všetky v priebehu prvých dvoch rokov. Infekcia u malých detí môže viesť k poškodeniu pľúc, ktoré pretrváva roky, a ktore môže prispievať k chronickému ochoreniu pľúc v neskoršom veku(chronické pískanie, astma). Staršie deti a dospelí v priebehu infekcie RSV často trpia(ťažkým) bežným nachladnutím. Vo vysokom veku citlivosť proti vírusu znova vzrastá a bolo preukázané, že u starých ľudí sa RSV podieľa na mnohých prípadoch zápalu pľúc, sprevádzaných významnou úmrtnosťou.Infekcia vírusom danej podskupiny nechráni v nasledujúcej zimnej sezóne proti ďalšej infekcii RSV izolátom rovnakej podskupiny. Opakovaná infekcia vírusom RSV je teda bežná, aj keď existujú iba dva subtypy, A a B.V súčasnej dobe sú proti RSV schválené iba tri liečivá. Prvým je ribavirin, nukleozídný analóg, ktorý poskytuje aerosólovú terapiu vážnych prípadov infekcie RSV u hospitalizovaných detí. Jeho použitie je obmedzené aerosólovým spôsobom aplikácie, toxicitou (riziko teratogenicity), cenou a veľmi variabilnou účinnosťou. Druhé dve liečivá, RespiGam® (RSVIG) a Synagis® (palivizumab), imunostimulanty polyklonálnych a monoklonálnych protilátok, sú určené na preventívne použitie. Obidve sú veľmi drahé a vyžadujú parenterálnuVšetky ostatné pokusy vyvinúť bezpečnú a účinnú vakcínu proti RSV boli až doteraz neúspešne. Inaktivované vakcíny proti ochoreniam nechránili a V skutočnosti ich v niektorých prípadoch dokonca v priebehu následnej infekcie zhoršovali. Použitie vakcín so živými oslabenými látkami sa stretlo iba s obmedzeným úspechom. Celkom jasne existuje potreba účinného netoxického a ľahko aplikovateľného liečiva proti replikácii RSV. Zvlášť preferované by bolo poskytnutie takých liečiv proti replikácii RSV, ktoré by bolo možnéOdkazom, nazvaným imidazopyridínové a imidazopyrimidínové protivírusové činidlá, je spis W 0 01/95910, ktorý sa v skutočnosti týka benzimidazolových protivírusových činidiel. V ňom opísané zlúčeniny majú protivírusovú aktivitu, hodnoty ECso týchto zlúčenín sú však V širokom rozsahu od 0,001 M až do 50 M (čo normálne neznamená požadovanú bíologickú aktivitu). Iným spisom, týkajúcim sa substituovaných 2-metylbenzimidazolových protivírusových činidiel proti RSV, v rovnakom rozsahu aktivít, je spis W 0 03/053344. Ďalšou príbuznou publikáciou, opisujúcou zlúčeniny s rovnakým rozsahom aktivít, je spis W 0 02/26228, týkajúci sa benzimidazolónových protivírusových činidiel. Vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou inhibície RSV u 5-substituovaných benzimidazolových zlúčenín sa zaoberá X.A. Wang a spolupracovníci (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17Je žiaduce poskytnúť nove liečivá, ktoré majú protivírusovú aktivitu. Zvlášť žiaduce by bolo poskytnúť nové liečivá, ktoré inhibujú replikáciu RSV. Ďalej by bolo žiaduce nájsť štruktúry zlúčenín, ktore by poskytli protivírusové biologické aktivity V ráde, pohybujúcom sa V silnejších oblastiach súčasného stavu techniky (to znamená, v dolnej časti skôr uvedeného rozsahu do 50 M), a výhodne na úrovni približne najaktívnejších, ešte výhodnejšie zlúčeniny s dokonca ešte vyššou aktivitou, ako majú zlúčeniny podľa súčasného stavu techniky. Ďalšímcieľom je nájsť zlúčeniny s orálnou protivírusovou aktivitou.Za účelom splnenia jednej alebo viacerých skôr uvedených požiadaviek, predložený vynález v jednom z aspektov poskytuje protivírusové indolové zlúčeniny, reprezentované vzorcom I,ich N-oxidy, adičné soli, kvartéme amíny, kovové komplexy alebo stereochemicky izomérneR 1 je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí H, halogén, C 1-C 6 alkoxyskupina, CF a OCF 3R 2 je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí H, halogén, C 1-C 6 alkyl, C 3-C 7 cykloalkyl,C 1-Cealkoxyskupína a CO(R 7)R 4 je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí H, C 1-C 1 oalkyl, Cs-Cycykloalkyl, Cz-Cmalkenyl,SOz-Rg, CH 2 CF 3, SO 2 CH 3 alebo 4- až 6-členný nasýtený kruh, obsahujúci atóm kyslíkaR 5 je prítomné, keď X je C, aje zvolené zo skupiny, ktorú tvorí H, C 1-C 5 alkyl,Cs-Cvcykloalkyl, C 1-C 6 alkoxyskupina, C 0(R 7), CF 3 a halogénR 7 je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí OH, O(C 1-Cealkyl), NH 2, NHSO 2 N(C 1-Csalkyl)2,NHSO 2 NHCH 3, NHSO 2(C 1-Caalkyl), NHS 02(C 3-C 7 cykloalkyl) a N(C 1-C 5 alkyl)2,NRsRg, NRgRlonje celé číslo od 2 do 6R 3 a R 9 je každé nezávisle zvolené z H, Ci-Cioalkylu, C 3-C 7 cykl 0 alkylu, alebo R 3 a R 9 spolu tvoria 4- až 6-členný alifatický kruh, ktorý prípadne obsahujejeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny N, S, OR 10 je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí H, C 1-C 5 alkyl, OH, CN, F, CF 2 H, CF 3, C(NOH)NH 2,CONR 3 R 9, COORg, CONRgSO 2 R 9, CON(Rs)SO 2 N(RsR 9), NRsRg, NRsCOOR 9, OCORs,NRsSO 2 R 9, SO 2 NRsR 9, SO 2 Rg alebo 4- až ő-členný nasýtený kruh, ktorý obsahuje atóm kyslíka.V preferovanom uskutočnení je R 7 zvolené zo skupiny, ktorú tvorí OH, O(C 1-Cealkyl), NHz,NHSO 2 N(C 1-Cealkyl)2, NHSO 2 NHCH 3, NHSO 2(C 1-C 5 alky 1), NHSO 2(C 3-C 7 cykloalkyl) a N(C 1-Csalkyl)2Rs a R 9 sú každé nezávisle zvolené z H, Ci-Cioalkylu, Cs-Cvcykloalkylu, alebo Rs a R 9 spoločne tvoria 4- až 6-členný alifatický kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroatóm, zvolený zo súboru N, S, ORio je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí H, Ci-Cgalkyl, OH, CN, F, CF 2 H, CF 3, CONRsR 9,COORs, CONRasOzRg, CON(Rx)SÚ 2 N(RsR 9), NRgRg, NR 3 COOR 9, OCORs, NRgsozRg,SO 2 NRgR 9, SOgRs alebo 4- až 6-členný nasýtený knih, obsahujúci atóm kyslíka.R 4 je výhodne zvolené zo skupiny, ktorú tvorí H, Ci-Cioalkyl, C 3-C 7 cykloalkyl, Cz-Cioalkenyl, SO 2-Rx alebo 4- až 6-členný nasýtený kruh, obsahujúci atóm kyslíka.V inom aspekte sa predložený vynález týka skôr uvedených zlúčenín na použitie v terapii infekcií RSV u teplokrvných živočíchov, zvlášť u človeka. V ešte inom aspekte predložený vynález spočíva V použití zlúčeniny, ako je definovaná skôr, na prípravu liečiva na terapiu infekcií RSV.V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahujezlúčeninu, ako je definovaná skôr, a farmaceutický prijateľný excipient.V ešte ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje metódy prípravy skôr definovanýchNa rozdiel od zlúčenín podľa súčasného stavu techniky majú molekuly zlúčenín vzorca I na jednej strane (ľavá strana vo vzorci, ako je znázornený) substituovaný indolový zvyšok. Predložený vynález v širšom zmysle je založený na rozumnom predpoklade, že tieto substituované indolové zlúčeniny obvykle vykazujú zaujímavú inhibičnú aktivitu proti RSV. Naviac tieto zlúčeniny umožňujú prístup k anti-RSV aktivitám vo vyšších oblastiach (to znamená, na nižšom konci hodnôt ECso) rozsahu, ktorý je k dispozícii v skôr uvedených odkazoch. Zvlášť na báze týchto zlúčenín môžu byť nájdené molekuláme štruktúry, ktorédokonca prekonávajú biologické aktivity súčasných referenčných zlúčenín.Predložený vynález bude ďalej opísaný podľa jednotlivých uskutočnení a s odkazmi na určité príklady, na ktoré však nie je obmedzený, pričom jediným obmedzením sú uvedené nároky.Tam, kde je V tomto opise a v nárokoch použitý výraz zahŕňať, nevylučuje to iné prvky

MPK / Značky

MPK: A61P 31/12, A61K 31/437, C07D 403/06, C07D 471/04

Značky: respiračnému, činidla, protivírusové, indoly, syncytiálnemu, vírusu, proti

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/68-e21017-indoly-ako-protivirusove-cinidla-proti-respiracnemu-syncytialnemu-virusu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Indoly ako protivírusové činidlá proti respiračnému syncytiálnemu vírusu</a>

Podobne patenty