Formulácie obsahujúce amiodarón a sulfoalkylétercyklodextrín

Číslo patentu: E 20859

Dátum: 29.04.2003

Autori: Gayed Atef, Johnson Karen, Mosher Gerold

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týká zlepšených antiarytmických formulácií, a predovšetkým parenterálnej formulácie obsahujúcej amiodarón a sulfoalkylétercyklodextrín a jej použitia V liečbe0002 Antiarytmické liečivá sa bežne rozdeľujú do štyroch tried podľa ich elektrofyziologického módu činnosti (Edvardsson,Current Therapeutic Research, Vol. 28, No. 1 Supplement, strany 1135-118 S (July 1980) Keefe et al, Drugs, Vol. 22, strany 363400 (1981) Vaughn-Williams, Classification of Anti-Arrhythmic Drugs in Symposium of Cardiac Arrhythmias, strany 449-472(Sandoe et al, (eds.) A. B. Astra, Soederlalje, Sweden (1970. Antiarytmické liečivá sa klasifikujú nasledovne Trieda I lokálny anestetický účinok Trieda II ~ blokáda beta-receptora Trieda III - predĺženie potenciálneho trvania činnosti a Trieda IV - vápnikový antagonista.0003 Aj keď sa vo všeobecnosti považuje za Triedu III antiarytmického liečiva, má amiodarón elektrofyziologické charakteristiky všetkých štyroch Vaughn-Williamsových tried blokuje sodíkové kanály pri rýchlych základných frekvenciách(Trieda I) uplatňuje nekompetetívnu antisympatickú činnosť(Trieda II) predlžuje trvanie srdcového akčného potenciálu(Trieda III) a má negatívne chronotropné účinky na nodálne tkanivá. Amiodarón má trvalú účinnosť voči Ventikulárnej a supraventikulárnej tachykardiarytmii. Amiodarón má tiežvazodilatačný účinok, ktorý môže znižovať srdcovú pracovnú záťaža následne znižovať myokardiálnu spotrebu kyslíka, a teda sa môže použiť na liečbu hypertenzie.0004 Amiodarón je schválený na liečbu život ohrozujúcej ventikulárnej tachyarytmie. Amiodarón je tiež užitočný V liečbe menej vážnych ventikulárnych arytmií a mnohých supraventikulárnych arytmií vrátane atriálnej fibrilácie a reentrantnej tachyarytmie zahŕňajúcej príslušné dráhy. Pretože amiodarón má značne interindividuálne odlišnosti V odpovedi, je potrebný podrobný monitoring jedinca, aby sa prispôsobilovznikajúce pri liečbe sú hypotenzia, asystólia/zástava srdca/elektromechanická disociácia (EMD), kardiogénny šok,miestne srdcové zlyhanie, brachykardia, abnormality funkciepečene, VT a AV blok (Wyeth-Ayerstov produktový inzert CORDARONE® intravenózny).0005 Amiodarón údajne poskytuje komplexné dispozičné charakteristiky po intravenóznom podaní jednej terapeutickej dávky. Píkové koncentrácie v sére po jednej 5 mg/kg 15-minútovej intravenóznej infúzii u zdravých jedincov sú v rozsahu medzi 5 a 41 mg/L. Píkové koncentrácie v sére po lO~minútovej infúzii 150 mg CORDARON® I.V. u pacientov s ventikulárnou fibriláciou (VF) alebo hemodynamicky nestabilnou ventikulárnou tachykardiou (VT) je v rozsahu medzi 7 a 26 mg/L. V dôsledku rýchlej distribúcie sérové koncentrácie poklesnú na 10 hodnoty píku v priebehu 30 až 45 minút po konci infúzie.0006 Amiodarón HCl 2-butyl-3-benzofuranyl)4-2-(dietylamino)etoxy-3,5-dijódfenylmetanón hydrochlorid Czühgľdüb-HCl) je biely slabožltý kryštalický prášok a je veľmi nepatrne rozpustný vo vode (0,2 - 0,5 mg/ml). Existuje niekoľko publikovaných hodnôt pKa pre amiodarón 5,6 (Andreasen et al.,1981), 7,4 (Canada et al., 1981) a 6,56 (Bonati et al., 1984). Amiodarón nesie pozitívny náboj pri pH hodnotách pod jehohodnotou pKa. Amiodarón HCl má nasledujúcu chemickú štruktúru0007 Rozpustnosť amiodarón hydrochloridu vo vode je podľa uverejnení veľmi závislá od teploty. Rozpustnosť je V rozsahu od 0,3 do 0,5 mg/ml pri 20 °C až približne 7 mg/ml pri 50 °C. Pri približne 60 °C rastie rozpustnosť na viac než 100 mg/ml. Pri koncentráciách približne 50 mg/ml tvorí amiodarón podľa uverejnení koloidné štruktúry s priemerom približne 100 nm a micely obsahujúce približne 150 monomérnych jednotiek s molekulovou hmotnosťou viac než 100 000.0008 V dôsledku jeho nízkej intrinzickej rozpustnosti vo vode je zložité formulovať parenterálne formulácie na základe vody,ktoré sú dostatočne koncentrované a stabilné a prítomné V médiu s fyziologicky prijateľným pH. Ebrmulácia amiodarónu, ktorá je V súčasnosti na trhu (CORDARONE® Intravenous CORDARONE I.V.®),obsahuje 50 mg/nd amiodarónu HCl, 20,2 mg/mL benzylalkoholu a 100 mg/mL polysorbátu 80 (TWEEN® 80 neiónový surfaktant,emulzifikátor, disperzačné činidlo a/alebo stabilizátor) vo vode. Formulácia CORDARONE I.V.® je balená V zásobníku na jedno použitie.0009 Ako je Však známe, polysorbát 80 a benzylalkohol spôsobujú nežiaduce vedľajšie účinky. Napriklad polysorbát 80,buď samotný alebo V kombinácii s benzylalkoholom podľa uverejnení pôsobí ako potentný srdcový depresant a spôsobuje hypotenziu a rakovinu. Okrem toho, parenterálne podanie benzylalkoholu bolo podľa uverejnení spojené s hemolýzou, smrťou a množstvom iných vedľajších účinkov.0010 Bez ohľadu na nežiaduce vedľajšie účinky, ďalšie problémy sú spojené s parenterálným podaním liečiva vo vehikule nazáklade surfaktantu. Napríklad, keď sa liečivo zriedi V krvnomobehu, nastávajú dve fyzikálne zmeny 1) pH a tonicita formulácie sa priblížia ich hodnotám V krvi a 2) koncentrácie surfaktantu a liečiva navzájom úmerne klesnú. V obidvoch prípadoch originálny prípravok formulácie sa mení a výsledkom môže byť fyzikálne nestabilný roztok. Konkrétne, ak je liečivo v takto zriedenonl prípravku prítomné V koncentrácii, ktorá je Väčšia než jeho rozpustnosť, vytvorí sa supernasýtený roztok s potenciálom na zrážanie (Ward, G.H and S. H. Yalkowsky in J. Parenter Sci. Technol. Vol. 47 4 l 6 l-5 (1993.0011 Počet patentov a vedeckých publikácií uverejňuje parenterálne prípravky amiodarónu, ktoré majú podľa uverejnení redukované vedľajšie účinky v porovnaní s formuláciou, ktorá je V súčasnosti na trhu. U.S. Patent č. 5,234,949 od Ehrenpreis et al. uverejňuje parenterálny roztok amiodarónu (25-75 mg/ml) v octovom tlmivom roztoku bez surfaktantu s pH menším než 4 a výhodnejšie v rámci rozsahu 3,5-3,8. Ehrenpreis et al. uverejňuje, že koncentrácia a výber tlmivého činidla sú pre fyzikálnu stabilitu kritické, aby sa redukovalo zrážanie alebo tvorba gélu. Roztoky obsahujúce amiodarón v koncentráciách 15-50 mg/ml v octovom tlmivom roztoku s pH medzi 3,2 a 3,8 nie je možné zriediť vo vodnej zmesi glukóza-soľ nad 1 mg/ml bez vytvorenia veľmi opalescentných alebo až mliečnych roztokov. 0012 U.S. Patent č. 6,143,778 od Gautier et al. uverejňuje parenterálnu formuláciu obsahujúcu amiodarón, tlmivý roztok a neiónový hydrofilný surfaktant. Hydrofilný surfaktant sa vyžaduje, aby sa predišlo vyššie uvedenému problému spojenému so zriedením tlmivého roztoku obsahujúceho amiodarón hydrochlorid. Roztoky obsahujúce 1,5-8,0 hmot. amiodarónu sa podľa uverejnení pripravili V prítomnosti surfaktantu. Roztoky obsahujúce 30-50 mg amiodarónu/ml roztoku pri pH 2,4-3,8 sa podľa uverejnení pripravili V prítomnosti tlmivých roztokov ako octan (0,1-0,3 M), fosforečnan (0,1-0,15 M) alebo glycín (0,2 M), kde sa dosahuje iónová sila medzi 0,08-0,3 M. Pri vyšších iónovýchsilách sú uverejnené roztoky zakalené. Podľa uverejnení citrát

MPK / Značky

MPK: A61K 47/48, A61K 31/343

Značky: formulácie, amiodarón, obsahujúce, sulfoalkylétercyklodextrín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/68-e20859-formulacie-obsahujuce-amiodaron-a-sulfoalkyletercyklodextrin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Formulácie obsahujúce amiodarón a sulfoalkylétercyklodextrín</a>

Podobne patenty