S-triazolyl alfa-merkaptoacetanilidy ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy

Číslo patentu: E 10958

Dátum: 25.08.2005

Autori: Girardet Jean-luc, Koh Yung-hyo

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Oblasťou vynálezu sú inhibítory enzýmov a použitie inhibítorov enzýmov na liečbuochorenia. Konkrétnejšie sa vynález zaoberá in vitro a in vivo inhibíciou HIV reverznej trans kriptázy ako spôsobu liečby infekcie HIV.0002 V stave techniky sú známe početné spôsoby liečby HIV a okrem iných farmaceutický aktívnych zlúčenín u mnohých pacientov s infekciou HIV poskytujú významný terapeutický účinok inhíbítory reverznej transkriptázy. Napríklad lamivudin (BTC) alebo zidovudin (AZT) sú relatívne dobre tolerovanými antiretrovírusovými liečivami. V poslednom čase sa však objavili početné vírusové kmene, ktoré sa vyznačujú výraznou rezistenciou voči týmto zlúčeninám. S cieľom aspoň do určitej miery prekonať túto rezistenciu sa môžu podávať nové inhibítory nukleozidového typu (samotné alebo v kombinácii s inými inhibítormi nukleozidového typu). Príklady altematívnych liečiv zahŕňajú stavudin (d 4 T), didanosin (ddl), CombivirTM (obchodná značkapre kombináciu lamivudinu a zidovudinu) a TrizívirTM (obchodná značka pre kombináciu 3 TC, AZT a abakaviru).0003 Vývoj rezistencie voči jednému inhibítoru nukleozidového typu je nanešťastie často sprevádzaný vývojom určitého stupňa rezistencie voči ďalšiemu inhibítoru nukleozidového typu,čo často vyžaduje prechod na liečivá inej skupiny. V takýchto prípadoch môže pacient dostávat inhibítor proteázy (napríklad saquinavír, indinavir, nelfinavir, atdĺ), typicky V kombinácii s inými retrovírusovými činidlami. Relatívne zložitý režim podávania takýchto kombinácií však často znamená pre mnohých pacientov organizačnú aj finančnú záťaž a dodržiavanie liečebnéhoplánu (kompliancia) je často menšie než je žiaduce.0004 V poslednom čase sa liečba HIV zamerala na kombinačné terapie, ktoré zahŕňajú podávanie nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy s inhibítormi proteázy a s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, a trojitých kombinácií nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a inhibítorov proteázy. Kombínačné terapie, pri ktorých sa používajú inhibítory proteázy s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, sú nanešťastie často zle tolerovane a veľakrát vedú k predčas nćmu ukončeniu terapie. Najbežnejšie kombinačné terapie preto zahŕňajú kombináciu nukleo zidových inhibítorov reverznej transkriptázy a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkrip tázy.0005 j Inhíbítory nenukleozidového typu (napríklad nevirapin, delavirdin a efavirenz) sú štruktúme nehomogénnou skupinou zlúčenin, o ktorých sa predpokladá, že sa viažu na nenukleozidové vrecko reverzných transkriptáz. Keď sa podávajú súčasne s nukleozidovými inhibítormí,významne zvyšujú antivírusovú účinnosť. Zatiaľ čo sa inhibítory nenukleozidového typu zdajú byt sľubnou novou skupinou antivírusových liečiv, stále zostáva niekoľko nevýhod. Cena doteraz známych inhibítorov nenukleozidového typu je relatívne vysoká a jediná mutácia vo vírusových reverzných transkriptázach môže vyvolať skríženú rezistenciu voči širokej skupine nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy. Preto existuje naliehavá potreba poskytnúť nové nenukleozidove inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré majú silné antivírusové účinky, obzvlášť proti mutantným kmeňom HIV, ktoré sa vyznačujú rezistenciou voči doteraz známym ne nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.0006 Vírus HIV má pomerne vysokú frekvenciu mutácií, čo pri bežnej liečbe často vedie k rezistencii voči liečivám. Uskutočnili sa štúdie s cieľom identifikovať mutačne spektrum v proteínoch RT vírusov izolovaných z pacientov, u ktorých zlyhali terapie zahŕňajúce aspoň jeden NNRTI, a výsledky ukázali, že u pacientov uživajúcich efavirenz prevládal mutant Kl 03 N, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich nevirapin prevládal mutant Y 18 lC. Iné jednoduché mutácie zahŕňali KIOIE, G 190 S/A/E a Y 188 L/C. Niektore z prevládajúcich dvojitých mutácií u pacientov,uktorých zlyhal efavirenz, zahŕňajú K 103 N-P 225 H, Kl 03 N-Vl 08 I, Kl 03 N-Kl 0 lQ, Kl 03 N-Ll 00, Kl 03 N-F 227 L, V 106 I-Y 188 L, K 103 N-Yl 88 L a K 103 N-G 190 A. Existuje teda potrebaposkytnúť nové kompozície a spôsoby na inhibíciu týchto a iných mutantných reverzných trans kriptáz.0007 Predkladaná patentová prihláška sa týka práce, ktorá sa zverejnila už skôr V patentových prihláškach PCT/US 02/26 l 86 (podaná 23. augusta 2002 nepublikovaná) a PCT/US 03/27433(podaná 22. augusta 2003 publikovaná 15. apríla 2004 ako W 0 2004/030611). U. S. patent č. 5,939,462 (Connell et al.) zverejňuje veľký počet substituovaných heterocyklov, ktoré sú použiteľné ako antagonisty receptora NPYS, z ktorých niektore sú S-triazolylmerkaptoacetanilídy so štruktúrou podobnou všeobecnej štruktúre l uvedenej ďalej. Simoneau et al. v medzinárodnom patente W 0 2004/050643 zverejňujú tetrazoly a niekoľko triazolov, ktoré majú podobnú štruktúru ako zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, a ktoré sa vyznačujú inhibičnou aktivitou vo či reverznej transkríptáze.0008 Predkladatelia zistili, že reverzná transkriptáza (RT) vírusu HIV sa môže inhibovať vybranou skupinou S-triazolyl-a-merkaptoacetanilidov reprezentovanou všeobecnou štruktúrou l.Niektoré z týchto zlúčenín boli prekvapivo schopné inhibovať rôzne mutované RT, vrátane0009 R vo vzorci l je halogén, nižší alkyl, nižší alkenyl alebo nižší alkinyl, kde nižšia alkylová, nižšia alkenylová alebo nižšia alkinylová skupina môže byť prípadne substituovaná,výhodne jedným alebo viacerými halogénmi. R 3 je H alebo metyl a substituent R 0 je H, halogén,CF 3, nižšia alkoxyskupina alebo nižšia alkyltioskupina. Q je CO 2 H, SO 3 H, CONRR alebo SO 2 NRR, kde R a R sú nezávisle H, nižší alkyl alebo nižší alkyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami OR, C 02 R, NHR, NR alebo CF 3 , kde R je H alebo nižší alkyl, alebo R a R spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria 4-, 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh. P je aromatický alebo heteroaromatický kruh so substituentmi, ktoré sa podrobnejšie opí sujú ďalej.0010 V súlade s tým predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť ako me dziprodukty na syntézu zlúčenín vzorca l.0011 Výraz alkyl, ako sa používa v tomto dokumente, sa vzťahuje na cyklický, rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový zvyšok, v ktorom všetky väzby uhlík-uhlík sú jednoduché väzby, a výraz nižší alkyl sa vzťahuje na alkylovć skupiny s jedným až desiatimi atómami uhlíka. Výraz cykloalkyl, ako sa používa v tomto dokumente, sa vzťahuje na cyklickú alebo polycyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 15 atómov uhlíka. Cykloalkylová skupina môže zahŕňať viac kondenzovaných kruhov, v ktorých jeden z distálnych kruhov môže byť aromatický00 l 2 Podobne sa výraz alkenyl, ako sa používa v tomto dokumente, vzťahuje na cyklický, rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový zvyšok, v ktorom jedna alebo viacero väzieb uh lík-uhlík je dvojitá väzba, a výraz nižší alkenyl sa vzťahuje na alkenylové skupiny s jedným až desiatimi atómami uhlíka. Výraz cykloalkenyl, ako sa používa v tomto dokumente, sa vzťahuje na cyklickú alebo polycyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 15 atómov uhlíka, v ktorej jedna alebo viacero väzieb uhlík-uhlík je dvojitá väzba. Cykloalkenylová skupina môže zahŕňať viac kondenzovaných kruhov, v ktorých jeden z distálnych kruhov môže byt aromatický (naprí klad inden-2-yl, dihydronaft-l-yl, atdĺ).0013 Takisto výraz alkinyl, ako sa používa v tomto dokumente, sa vzťahuje na alkylovú alebo alkenylovú skupinu, ako sa definujú vyššie, v ktorých aspoň jedna väzba uhlík-uhlík je nahradená trojítou väzbou. Výraz nižší alkinyl teda zahŕňa alkinylové skupiny s jedným až desia timi atómami uhlíka.0014 Výraz alkoxy, ako sa používa v tomto dokumente, sa vzťahuje na skupinu -OR, kde R je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl-nižší alkyl, heteroaryl-nižší alkyl alebo heterocyklo-nižší alkyl. Podobne sa výraz aryloxy vzťahuje na skupinu -OAr, kde Ar je aryl alebo he teroaryl.0015 Výrazy aryl a Ar sa v tomto dokumente používajú zameniteľne a vzťahujú sa na monocyklickú alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu so 6 až 14 atómamí uhlíka, ktorá má aspoň jeden aromatický kruh, cez ktorý sa táto skupina pripája. Polycyklicke arylové skupiny môžu mať izolované kruhy (napríklad bifenyl) alebo kondenzované kruhy, v ktorých aspoň jedenkruh je aromatický (napríklad l,2,3,4-tetrahydronañ-6-yl, naftyl, antryl alebo fenantryl).0016 Výrazy heterocyklus alebo heterocyklický kruh sa v tomto dokumente používajú zameniteľne avzťahujú sa na nasýtenú, čiastočne nenasýtenú alebo aromatickú cykloalkylovú alebo arylovú skupinu, ktoré majú jeden kruh (napríklad morfolinoskupina, pyridyl alebo furyl) alebo viac kondenzovaných kruhov (napríklad naftyridyl, chinoxalínyl, chinolinyl alebo índolizinyl), v ktorej aspoň jeden atóm uhlíka v kruhu je nahradený heteroatómom. Výraz heteroatóm,ako sa používa v tomto dokumente, sa vzťahuje na atóm iný než atóm uhlíka (typicky S, O, P alebo N). Výrazy heteroaryl a heteroaromatický sa vzťahujú na heterocykly, v ktorých aspoňjeden heterocyklický kruh je aromatický.0017 Ešte ďalej výraz prípadne substituovaný, ako sa používa v tomto dokumente, znamená, že jeden alebo viacero atómov vodíka, ktoré sa kovalentne viažu na skupinu alebo substituent definované vyššie, alebo voľný elektrónový pár na atóme dusíka alebo fosforu, sa môžu nahraditkovalentne viazaným substitucntom iným než vodík vybraným zo súboru pozostávajúceho z R,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4196, C07D 249/08, A61P 31/18

Značky: alfa-merkaptoacetanilidy, s-triazolyl, inhibitory, reverznej, transkriptázy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/68-e10958-s-triazolyl-alfa-merkaptoacetanilidy-ako-inhibitory-hiv-reverznej-transkriptazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">S-triazolyl alfa-merkaptoacetanilidy ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy</a>

Podobne patenty