Formulácie obsahujúce amiodarón a sulfoalkylétercyklodextrín

Číslo patentu: E 11295

Dátum: 29.04.2003

Autori: Mosher Gerold, Johnson Karen, Gayed Atef

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka zlepšených antiarytmických formulácií, a predovšetkým parenterálnej formulácie obsahujúcej amiodarón a sulfoalkylétercyklodextrín a jej použitia v liečbe0002 Antiarytmicke liečivá sa bežne rozdeľujú do štyroch tried podľa ich elektrofyziologického módu činnosti (Edvardsson,Current Therapeutic Research, Vol. 28, No. 1 Supplement, strany 113 S-1188 (July 1980) Keefe et al, Drugs, Vol. 22, strany 363400 (198 l) Vaughn-Williams, Classification of Anti-Arrhythmic Drugs in Symposium of Cardiac Arrhythmias, strany 449-472(Sandoe et al, (eds.) A. B. Astra, Soederlalje, Sweden (1970. Antiarytmické liečivá sa klasifikujú nasledovne Trieda I lokálny anestetický účinok Trieda II - blokáda beta-receptora Trieda III - predĺženie potenciálneho trvania činnosti a Trieda IV - vápnikový antagonista.0003 Aj keď sa vo všeobecnosti považuje za Triedu III antiarytmického liečiva, má amiodarón elektrofyziologické charakteristiky všetkých štyroch Vaughn-Williamsových tried blokuje sodíkové kanály pri rýchlych základných frekvenciách(Trieda I) uplatňuje nekompetetivnu antisympatickú činnosť(Trieda II) predlžuje trvanie srdcového akčného potenciálu(Trieda III) a má negatívne chronotropné účinky na nodálnetkanivá. Amiodarón má trvalú účinnosť voči ventikulárneja supraventikulárnej tachykardiarytmii. Amiodarón má tiež vazodilatačný účinok, ktorý môže znižovať srdcovú pracovnú záťaž a následne znižovať myokardiálnu spotrebu kyslíka, a teda sa môže použiť na liečbu hypertenzie.0004 Amiodarón je schválený na liečbu život ohrozujúcej ventikulárnej tachyarytmie. Amiodarón je tiež užitočný v liečbe menej vážnych ventikulárnych arytmií a mnohých supraventikulárnych arytmií vrátane atriálnej fibrilácie a reentrantnej tachyarytmie zahŕňajúcej príslušné dráhy. Pretože amiodarón má značné interindividuálne odlišnosti V odpovedi, je potrebný podrobný monitoring jedinca, aby sa prispôsobilo množstvo dodávaného liečiva. Najdôležitejšie vedľajšie účinky vznikajúce pri liečbe sú hypotenzia, asystólia/zástava srdca/elektromechanická disociácia (BMD), kardiogénny šok,miestne srdcové zlyhanie, brachykardia, abnormality funkcie pečene, VT a AV blok (Wyeth-Ayerstov produktový inzert CORDARONE® intravenózny).0005 Amiodarón údajne poskytuje komplexné dispozičné charakteristiky po intravenóznom podaní jednej terapeutickej dávky. Píkové koncentrácie V sére po jednej 5 mg/kg 15-minútovej intravenóznej infúzii u zdravých jedincov sú v rozsahu medzi 5 a 41 mg/L. Pikové koncentrácie v sére po 10 ~minútovej infúzii 150 mg CORDARONE® I.V. u pacientov s ventikulárnou fibriláciou (VF) alebo hemodynamicky nestabilnou ventikulárnou tachykardiou (VT) je V rozsahu medzi 7 a 26 mg/L. V dôsledku rýchlej distribúcie sérové koncentrácie poklesnú na 10 hodnoty píku V priebehu 30 až 45 minút po konci infúzie.0006 Amiodarón HCl 2-butyl-3-benzofuranyl)4-2-(dietylamino)etoxy-3,5-dijódfenylmetanón hydrochlorid C 2 ýb 9 I 2 NO 3-HCl) je biely slabožltý kryštalický prášok a je veľmi nepatrne rozpustný vo vode (0,2 - 0,5 mg/ml). Existuje niekoľkopublikovaných hodnôt pKa pre amiodarón 5,6 (Andreasen et al., 1981), 7,4 (Canada et al., 1981) a 6,56 (Bonati et al., 1984). Amiodarón nesie pozitívny náboj pri pH hodnotách pod jehohodnotou pKa. Amiodarón HCl má nasledujúcu chemickú štruktúru0007 Rozpustnosť amiodarón hydrochloridu vo vode je podľa uverejneni veľmi závislá od teploty. Rozpustnosť je V rozsahu od 0,3 do 0,5 mg/ml pri 20 °C až približne 7 mg/ml pri 50 °C. Pri približne 60 °C rastie rozpustnosť na viac než 100 mg/ml. Pri koncentráciách približne 50 mg/ml tvorí, amiodarón podľa uverejneni koloidné štruktúry s priemerom približne 100 nm a micely obsahujúce približne 150 monomérnych jednotiek s molekulovou hmotnosťou viac než 100 000.0008 V dôsledku jeho nízkej intrinzickej rozpustnosti vo vode je zložité formulovať parenterálne formulácie na základe vody,ktoré sú dostatočne koncentrované a stabilné a prítomné v médiu s fyziologicky prijateľným pH. Formulácia amiodarónu, ktorá je V súčasnosti na trhu (CORDARONE® Intravenous CORDARONE I.V.®),obsahuje 50 mg/ml amiodarónu HCl, 20,2 mg/mL benzylalkoholu a 100 mg/mL polysorbátu 80 (TWEEN® 80 neiónový surfaktant,emulzifikátor, disperzačné činidlo a/alebo stabilizátor) vo vode. Formulácia CORDARONE I.V.® je balená v zásobníku na jedno použitie.0009 Ako je však známe, polysorbát 80 a benzylalkohol spôsobujú nežiaduce vedľajšie účinky. Napríklad polysorbát 80, buď samotný alebo v kombinácii s benzylalkoholom podľa uverejneni pôsobí akopotentný Srdcový depresant a spôsobuje hypotenziu a rakovinu.Okrem toho, parenterálne podanie benzylalkoholu bolo podľa uverejnení spojené s hemolýzou, smrťou a množstvom iných vedľajších účinkov.0010 Bez ohľadu na nežiaduce vedľajšie účinky, ďalšie problémy sú spojené s parenterálným podaním liečiva vo vehikule na základe surfaktantu. Napríklad, keď sa liečivo zriedi V krvnom obehu,nastávajú dve fyzikálne zmeny 1) pH a tonicita formulácie sa priblížia ich hodnotám V krvi a 2) koncentrácie surfaktantu a liečiva navzájom úmerne klesnú. V obidvoch prípadoch originálny prípravok formulácie sa mení a výsledkom môže byť fyzikálne nestabilný roztok. Konkrétne, ak je liečivo V takto zriedenom prípravku prítomné v koncentrácii, ktorá je väčšia než jeho rozpustnosť, vytvorí sa supernasýtený roztok s potenciálom na zrážanie (Ward, G.H and S. H. Yalkowsky in J. Parenter Sci. Technol. Vol. 47 42161-5 (1993.0011 Počet patentov a vedeckých publikácií uverejňuje parenterálne prípravky amiodarónu, ktoré majú podľa uverejnení redukované vedľajšie účinky V porovnaní s formuláciou, ktorá je v súčasnosti na trhu. U.S. Patent č. 5,234,949 od Ehrenpreis et al. uverejňuje parenterálny roztok amiodarónu (25-75 mg/ml) v octovom tlmivom roztoku bez surfaktantu s pH menším než 4 a výhodnejšie V rámci rozsahu 3,5-3,8. Ehrenpreis et al. uverejňuje, že koncentrácia a výber tlmivého činidla sú pre fyzikálnu stabilitu kritické, aby sa redukovalo zrážanie alebo tvorba gélu. Roztoky obsahujúce amiodarón v koncentráciách 15-50 mg/ml v octovom tlmivom roztoku s pH medzi 3,2 a 3,8 nie je možné zriediť vo vodnej zmesi glukóza-soľ nad 1 mg/ml bez vytvorenia veľmi opalescentných alebo až mliečnych roztokov.0012 U.S. Patent č. 6,143,778 od Gautier et al. uverejňuje parenterálnu formuláciu obsahujúcu amiodarón, tlmivý roztok a neiónový hydrofilný surfaktant. Hydrofilný surfaktant savyžaduje, aby sa predišlo vyššie uvedenému problému spojenému so

MPK / Značky

MPK: A61K 31/343, A61K 31/724, A61K 49/00

Značky: obsahujúce, sulfoalkylétercyklodextrín, formulácie, amiodarón

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/67-e11295-formulacie-obsahujuce-amiodaron-a-sulfoalkyletercyklodextrin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Formulácie obsahujúce amiodarón a sulfoalkylétercyklodextrín</a>

Podobne patenty