Terapeutické použitie TGF-beta 2 antisense oligonukleotidov

Číslo patentu: E 5218

Dátum: 04.05.2006

Autori: Schlingensiepen Reimar, Schlingensiepen Karl-hermann

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka prípravy farmaceutickej kompozícíe pre profylaxiu a/alebo liečbu ochorení, ktore sú modulované TGF-beta 2.0002 Obecnou vlastnosťou farmaceutických látok je to, že sa zvyšuje ich účinnost pri zvýšení podávaného množstva. Konkrétne látky používané pri nádorovej terapii vykazujú silnú koreláciu medzi celkove podávaným množstvom a inhibíciou0003 Ďalším Iimitujúcim faktorom účinnosti in vivo podávania oligonukleotidov,ked sú zvyčajne podávané vysoke koncentrácie a vysoké množstvá oligonukleotidov, aby sa inhibovala produkcia príslušného proteínu, je príjem bunkami.0004 Napokon klinický úspech týchto látok je obmedzený, pretože zvýšenie koncentrácie a celkového množstva týchto substancii, ktoré môžu byt podávané cicavcovi trpíacemu nádorovými metastázami, nervovým ochorením a imunosupresiou, je doprevádzaný silným nárastom závažných vedľajších účinkov0005 Doposiaľ nie sú pre liečbu rakoviny, metastáz, ochorenia nervového systému a imunosupresie žiadne výsledky klinických hodnotení poskytujúcich dôkazyo množstve oligonukleotidov, ktoré je úspešné v nádorovej terapií.0006 EP 1008649 a EP 0695354 opisujú, že oligonukleotidy hybrídizujúce s mRNA TGF-beta 1 a/alebo TGF-beta 2 môžu byť použité pre prípravu farmaceutických kompozícii. EP 1089764 ďalej opisuje, že inhibítory látok negatívne pôsobiacich na imunitný systém v kombinácii s oligonukleotídami hybridizujúcimi s mRNA TGF-beta,VEGF, interleukínu 10 a prostaglandínu E 2 a ich príslušnými receptormi, môžu byttiež použité pre pripravu farmaceutickej kompozicie. Ale tieto patenty ponúkajú širokýrozsah koncentrácii, v ktorých môžu byt oligonukleotidy podávané.0007 Výsledky toxikologických štúdií u cicavcov ukázali, že je možne podávať vysoke množstvo oligonukleotidov, aby sa inhibovala produkcia príslušných cieľov bez toxikologických vedľajších účinkov (viď. príklady 1, 2, 3 a Schlingensiepen, R. el al, 2005). Preto by bolo samozrejme podávať vysoké koncentrácie a vysoke množstvo oligonukleotidov, aby sa inhibovali ciele zapojené do liečby rakoviny, metastáz, ochorenia nervového systemu a imunosupresie.0008 Pôvodcovia behom klinických hodnotení prekvapivo zistili, že farmaceutické kompozicie obsahujúce aspoň jeden oligonukleotid vnižšej koncentrácii a/alebo podávaný vnižšom dennom množstve, inhibujú rast nádoru rýchlejšie a smenej symptómami behom progresie ochorenia než vyššie koncentrácie a/alebo vyššie0009 Ďalej boli tieto koncentrácie alebo denné množstvo 10 až 50 krát nižšie než maximálna koncentrácia testovaná vtoxikologických štúdiách bez závažných0010 Predmetom prihlášky je predmet podľa nároku 1 a kompozicie podľa nároku 1.Obrázok 1 ukazuje niekoľko pacientov s anaplastickým astrocytómom so symptómami spôsobenými progresiou ochorenia po liečbe 10 M a 80 M roztokmi(0,9 chlorid sodný) oligonukleotidu hybridizujúceho smRNA TGF-beta 2,identifikovaného vzozname sekvencii ako sekv. id. č. 5, podávaného do nádora konvekciou zosilnenou aplikáciou CED prietokovou rýchlosťou 4 I/min. Na obrázku č. 1 je možne vidiet, že počet pacientov s anaplastickým astrocytómom sosymptómami spôsobenými progresiou nádoru a tiež stupeň a závažnost týchtopríznakov sa po liečbe 10 M roztokom uvedeného oligonukleotidu znížili v porovnani s pacientmi, ktorým bola podávaná infúzia 80 M roztoku uvedeného oligonukleotidu, vid detailnejšie v príklade 3. Stupne boli definované podľa škály NCI CTC Toxicity Scale Version 2.0. SAE ( závažné nežiadúce príhody), boli definované ako ľubovoľná nežiadúca ujma na zdraví v dôsledku tejto dávky, ktorá napr. vedie k životu ohrozujúcim účinkom, vyžaduje hospitalizáciu pacienta alebo predĺženieObrázok 2 ukazuje redukciu veľkosti nádoru behom dvoch mesiacov u štyroch pacientov s anaplastickým astrocytómom liečených 10 M (obrázok 2 A, 2 B, 2 C) a 80 M (obrázok 2 D) roztokom (0,9 chlorid sodný, DAB 7) antisense oligonukleotidu proti mRNA TGF-beta 2, identifikovanom v zozname sekvencií ako sekv. id. č, 5,podávanom do nádora konvekciou zosilnenou aplikáciou. Viď detailnejši priklad 10. U troch pacientov liečených 10 M roztokom (obrázok 2 A, 2 B, 2 C) bola pozorovaná redukcia veľkosti nádoru po dobu približne 2 až 5 mesiacov v rozsahu od 30 do 66 , zatial čo pacient Iiečený 80 M vykazoval zvýšenie rastu nádoru (obrázok 2 D). Vid detailnejší príklad 10.Obrázok 4 ukazuje kvalitatívne účinnosť a toxicitu oligonukleotidov korelovanú s koncentráciou. Vertikálna osa kvalitatívne ukazuje toxicitu a účinnost a horizontálna osa ukazuje koncentráciu oligonukleotidu. Na obrázku je možné vidieť, že vrchol účinnosti je dosiahnutý vomnoho nižšej koncentrácii než koncentrácie vykazujúceObrázok 5 predstavuje inhibíciu TGF-beta 2 sekrécie A-172 bunkami ošetrenými 5 M, 10 M a 80 M oligonukleotidu identifikovaného sekv. id. č. 5 po dobu 7 dni,ukázané s percentom neošetrených kontrol (stĺpec 1). lnkubácia A-172 buniek s tromi rôznymi koncentráciami tohto oligonukleotidu viedla k strednej hodnote inhibície 61,1 (5 M, stĺpec 2), 68,1 (10 M, stĺpec 3) a 56,2 (so M, stĺpec4). Bolo presvedčivo zistené, že 10 M oligonukleotid identifikovaný sekv. id. č. 5 je najlepší inhibitor TGF-beta 2 expresie v porovnani s 5 a 80 M tohto oligonukleotidu. Secernovaný TGF-beta 2 bol kvantifikovaný testom ELISA. Výsledky sú prevzaté zoštyroch nezávislých experimentov. Vid detailnejšie príklad 12.Obrázok 6 ukazuje pomer pacientov, ktori prežili, oproti času pre tri liečebné skupiny. V jednej skupine bola sekv. id. č. 5 podávané v koncentrácii 10 M (plná čiara) a 80 M (prerušovaná čiara). Na druhej strane, pacienti z kontrolnej Skupiny(bodkovaná čiara) dostávali štandardnú chemoterapiu. Vid detailnejšie príklad 11. Pacienti, ktorí boli stále nažive v okamžiku hodnotenia, sú ukázani ako cenzurované hodnoty s ich príslušným časom prežitia vyhodnotenia (body v krivkách). Tento druh prezentácie je známy ako KapIan-Meierová krivka prežitia. Dáta ukazujú, že pacienti liečení 10 M sekv. id. č. 5 majú lepšiu nádej na prežitienež pacienti liečení 80 M a pacienti z kontrolnej skupiny.0012 Výraz približne v kontexte tohto vynálezu zahrnuje odchýlky od absolútnej hodnoty uvedenej v texte od 0 do i 00 , výhodnejšie od 1 do 80 , ešte výhodnejšie od 2 do 60 , výhodnejšie od 3 do 40 , výhodnejšie od 4 do 20a ešte výhodnejšie od 5 do 10 príslušnej hodnoty.0013 Nežiadúcou príhodou v kontexte tohto vynálezu sa rozumie akákoľvek nežiadúca ujma na zdraví pacienta alebo účastníka klinického hodnotenia po podávaní farmaceutického prípravku, ktorá nemá kauzálny vzťah k liečbe príslušným farmaceutickým prípravkom. Nežiadúcou príhodou teda môže byt akýkoľvek nepríjemný a nezamýšľaný príznak (vrátane abnormálneho Iaboratórneho nálezu),symptóm alebo ochorenie napr. spôsobené progresiou ochorenia. Iný výraz prenežiadúcu príhodu je symptóm.0014 Mozgový nádor používaný synonymne s nádorom mozgu podľa tohto vynálezu je ľubovoľný nádor mozgu vrátane metastáz, metastáz pochádzajúcich z iných častí mozgu alebo pochádzajúcich z akéhokoľvek iného nádoru v organizmea metastáz miechy. Mozgový nádor ďalej zahrnuje primárny mozgový nádor,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/7125, A61P 37/00, A61P 35/00, A61P 25/00

Značky: terapeutické, oligonukleotidov, tgf-beta, antisense, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/66-e5218-terapeuticke-pouzitie-tgf-beta-2-antisense-oligonukleotidov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Terapeutické použitie TGF-beta 2 antisense oligonukleotidov</a>

Podobne patenty