Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Prihláška sa týka nových substituovaných S-ñuór-lH-pyrazolopyridínov, spôsobov ich výroby, ich použitia samotných alebo v kombínáciách na liečenie a/alebo prevenciu ochorení,ako aj ich použitia pri výrobe liečív na liečenie a/alebo prevenciu ochorení, najmä na liečenieJedným z najdôležitejších bunkových systémov prenosu signálu v cicavčích bunkách je cyklický guanozinmonofosfát (cGMP). Spoločne s oxidom dusnatým (NO), ktorý sa uvoľňuje z endotelu a prenáša hormonálne a mechanické signály, vytvára systém NO/cGMP. Biosyntézu cGMP z guanozíntrifosfátu (GTP) katalyzujú guanylátcyklázy. Doteraz známych zástupcov tejto skupiny látok je možné rozdeliť ako podľa štruktúmych znakov, tak rovnako podľa typu ligandov do dvoch skupín guanylátcyklázy vo forme častíc, stimulovanej natriuretickými peptidmi, a rozpustnej guanylátcyklázy stimulovanej NO. Rozpustne guanylátcyklázy sú tvorené dvoma podjednotkami a obsahujú s najvyššou pravdepodobnosťou jeden hem v každom heterodiméri, ktorý je súčasťou regulačného centra a má zásadný význam pre mechanizmus aktivácie. Na atóm železa v heme sa môže viazať NO a výrazne tým zvyšovať aktivitu enzýmu. Naproti tomu preparáty neobsahujúce hem nie je možne stimulovať pomocou NO. Na centrálny atóm železa V heme sa môže viazať rovnako oxid uhoľnatý (CO), pričom stimulácia prostredníctvom CO je však výrazne nižšia akoProstredníctvom vytvárania cGMP a tým spôsobovanej regulácie fosfodiesteráz, iónových kanálov a proteínkináz hrá guanylátcykláza rozhodujúcu úlohu V rôznych fyziologických procesoch, najmä pri relaxácii a proliferácii buniek hladkých svalov, pri agregácii a adhézii krvných doštičiek a pri prenášaní nervových sígnálov, ako aj pri ochoreniach, ktorých základom je narušenie vyššie uvedených procesov. Za patofyziologických podmienok môže byť systém NO/cGMP potlačený, čo môže viesť napríklad k vysokému krvnému tlaku,aktivácii krvných doštičiek, zvýšenej proliferácii buniek, endoteliálnej dysfunkcii,arterioskleróze, angine pectoris, srdcovému zlyhaniu, infarktu myokardu, trombózam, mŕtvicia sexuálnej dysfunkcii. Vďaka očakávanej vysokej účinnosti a nízkym vedľajším účinkom je možnosť liečenia týchto ochorení, ktore je zacielené na ovplyvňovanie signálnej dráhy cGMP v organizmoch aje nezávislá od NO, sľubným prístupom.Dosiaľ sa na terapeutickú stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy používali výlučne zlúčeniny ako organické nitráty, ktorých účinnosť je založená na NO. Táto zlúčenina sa vytvára prostredníctvom biologickej konverzie a aktivuje rozpustnú guanylátcyklázu pomocou navíazania na centrálny atóm železa v heme. Okrem vedľajších účinkov patrí medzirozhodujúce nevýhody tohto spôsobu liečenia vznik tolerancie.V posledných rokoch boli opísané určité zlúčeniny, ktoré priamo, teda bez predchádzajúceho uvoľňovania NO, stimulujú rozpustnú guanylátcyklázu, ako napríklad 3-(5-hydroxymetyl-2 furyl)-1-benzylindazol YC-1 Wu a ďalší, Blood 84 (1994), 4226 Mülsch a ďalší, Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681, mastné kyseliny Goldberg a ďalší, J. Biol. Chem. 252 (1977),1279, difenyljodonium-hexafluórfosfát Pettibone a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 116 (1985),307, izoliquiritigenin Yu a ďalší, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587, ako aj rôzne substituované deriváty pyrazolu (W 0 98/ 16223).Ako stimulátory rozpustnej guanylátcyklázy sú v dokumente W 0 00/06569 opísané anelované deriváty pyrazolu a V dokumente W 0 03/095451 karbamátom substituovanéCieľom vynálezu bolo nájsť nové látky, ktoré pôsobia ako stimulátory rozpustnej guanylátcyklázy a vykazujú V porovnaní so zlúčeninami známymi z doterajšieho stavu techniky rovnaký alebo lepší terapeutický profil, ako napríklad pokial ide o ich vlastnosti in vivo, ako je napríklad ich farmakokinetické a farmakodynamické správanie a/alebo závislosťúčinkov od dávky, akú tieto látky vykazujú.Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca IR 1 predstavuje vodü( alebo (C 1-C 4)-alkyl, pričom tento (C 1-C 4)-alkyl môže byť substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle od seba, vybranými zo skupiny zahŕňajúcej fluór a trifluórmetyl, ako aj ich N-oxidy, soli, solváty, soli týchto N-oxidov a solváty týchto N-oxídov a solí.Zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich N- oxidy, soli, solváty a solváty týchto N-oxidov a solí, zlúčeniny, ktoré spadajú do rozsahu všeobecného vzorca I a majú nižšie uvedene vzorce, a ich N-oxidy, soli, solváty a solváty týchto N-oxidov a solí, ako aj zlúčeniny, ktoré spadajú do rozsahu všeobecného vzorca I a sú uvedené nižšie ako prüdady uskutočnení uvedených zlúčenín, a ich N-oxidy, soli, solváty a solváty týchto N-oxidov a solí, pokiaľ už samy zlúčeniny, ktoré spadajú do rozsahu všeobecného vzorca I a sú uvedenénižšie, nie sú N-oxidmi, soľami, so lvátmi či so lvátmi týchto N-oxidov a solí.Soľami sú V rámci vynálezu výhodne fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu. Vynález zahŕňa rovnako soli, ktoré samy nie sú pre farmaceutické použitie vhodné, je možnéich však použiť napríklad na izoláciu alebo čistenie zlúčenín podľa vynálezu.Medzi fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu patria adičné soli s kyselinami na báze minerálnych kyselín, karboxylových kyselín a sulfónových kyselín, napríklad soli s kyselinou chlorovodüçovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou jablčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou a kyselinou benzoovou.Medzi fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu patria rovnako soli s vhodnými bázami, ako naprüclad a výhodne soli s alkalickými kovmi (napríklad soli so sodíkom a draslíkom), soli s kovmi alkalických zemín (napríklad soli s vápnikom a horčíkom) a amóniové soli odvodené od amoniaku alebo organických amínov s l až 16 atómami uhlíka,ako napríklad a Výhodne od etylamínu, dietylamínu, trietylamínu, etyldiizopropylamínu,monoetanolamínu, dietanolamínu, trietanolamínu, dicyklohexylamínu, dimetylaminoetanolu,prokaínu, dibenzylamínu, N-metylmorfolínu, arginínu, lyzínu, etyléndiamínu a N-metylpipe ridínu.Ako solváty sa v rámci vynálezu označujú take formy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré vpevnom alebo kvapalnom skupenstve vytvárajú komplex prostredníctvom koordinácie smolekulami rozpúšťadla. Zvláštnou formou solvátov sú hydráty, v ktorých dochádza kukoordinácii s vodou. Solvátmi sú v rámci vynálezu výhodne hydráty.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu V závislosti od svojej štruktúry vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách, to znamená vo forme konfiguračných izomérov alebo prípadne rovnako ako konformačné izoméry (enantioméry a/alebo diastereoméry, vrátane takých izomérov, ktoré sa vyskytujú v prípade atropoizomérie). Vynález teda zahŕňa tieto enantioméry a diastereoméry a ich zodpovedajúce zmesi. Z takýchto zmesí enantiomérov a/alebo diastereomérov je možne známym spôsobom izolovať ich stereoizoméme rovnorode zložky výhodne sa na tento účel používajú chromatograñcké postupy, najmä HPLC-chroma tografia na achirálnej prípadne chirálnej fáze.Pokiaľ sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu vyskytovať V tautomérnych formách, zahŕňavynález všetky tautomérne formy.Vynález zahŕňa rovnako všetky vhodné izotopové varianty zlúčenín podľa vynálezu. Pod pojmom izotopový variant zlúčeniny podľa vynálezu sa pritom rozumie taká zlúčenina, V ktorej je aspoň jeden atóm v tejto zlúčenine podľa vynálezu nahradený iným atómom, ktorý má rovnake atómové číslo, ale inú atómovú hmotnosť, akou je je atómová hmotnosť obvykle alebo prevažne sa vyskytujúca v prírode. Medzi príklady izotopov, ktoré je možne zabudovať do zlúčeniny podľa vynálezu, patria izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, síry,fluóru, chlóru, brómu a jódu, ako je ZH (deutérium), 3 H (trítium), 13 C, C, HN, O, 130, ĽF,33 P, 338, 348, 358, 358, mF, 36 Cl, 8281, 1231, 1241, 1291 a 1311. Určite izotopové varianty zlúčeniny podľa vynálezu, ako najmä tie, do ktorých je zabudovaný jeden alebo viac rádioaktívnych izotopov, môžu byť využité napríklad pri výskume mechanizmu pôsobenia alebo distribúcie účinnej látky v tele zvlášť vhodné sú pritom zlúčeniny značené izotopmi 3 H alebo MC v dôsledku toho, že je ich možné relatívne ľahko vyrobit a detegovať. Okrem toho môže zabudovanie izotopov, ako napríklad deutéria, viesť k dosiahnutiu určitých terapeutických výhod, ktoré sú dôsledkom vyššej metabolickej stability danej zlúčeniny, ako je napríklad predĺženie polčasu V tele alebo zníženie účinnej dávky, ktorá je potrebná takéto modifikácie zlúčenín podľa vynálezu môžu teda prípadne predstavovať rovnako výhodné uskutočnenia vynálezu. Izotopové varianty zlúčenín podľa vynálezu je možné vyrobiť pomocou postupov,ktoré sú odbomíkovi známe, ako napríklad pomocou nižšie opísaných spôsobov alebo pomocou postupov prípravy uvedených nižšie V príkladoch uskutočnenia vynálezu, pričom sa použijú zodpovedajúce izotopové modifikácie príslušných reakčných činidiel a/alebo

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, A61K 31/437, A61P 15/00, A61P 9/00

Značky: 5-fluór-1h-pyrazolopyridíny, substituované, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/66-e20680-substituovane-5-fluor-1h-pyrazolopyridiny-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované 5-fluór-1H-pyrazolopyridíny a ich použitie</a>

Podobne patenty