Morfinanové zlúčeniny

Číslo patentu: E 17228

Dátum: 30.04.2008

Autor: Tung Robert

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento opis sa týka nových morfinanových zlúčenín a ich derivátov, farmaceutický prijateľných solí, ich solvátov a hydrátov. Tento opis opisuje prostriedky obsahujúce zlúčeninu tohto opisu a použitie týchto prostriedkov pri spôsoboch liečenia chorôb a stavov, ktoré sa úspešne liečia podávaním agonistov receptora 01, ktorý má tiež NMDA antagonistický účinok. 0002 Dextrometorfan je v súčasnej dobe jednou z najrozšírenejšie používaných látok s antitusickým účinkom. Dextrometorfan je tiež známy pod chemickým názvom ()-3-metoxy 17-metyl-(9 d,l 3 d,l 4 d)-morfinan a je predávaný ako Zenvia® a Neurodex® vo forme produktu obsahujúceho dextrometorfanhydrobromid a chinidín-sulfát.0003 Navyše, k fyziologickej aktivite uvedenej vyššie je dextrometorfan tiež agonistom receptora O 2, antagonistom NLmetyl~ D-aspartátu (NDMA) a antagonistom nikotínového receptora a 3 B 4. Dextrometorfan inhibuje neurotransmitéry ako glutamát, aby neaktivovali receptory V mozgu. Inhibované je i vychytávanie dopamínu a sérotonínu.0004 Dextrometorfan je schválený na použitie v produktoch potlačajúcich kašeľ. V súčasnej dobe je vo fáze I klinickýchpokusov na liečenie subjektov s hlasovými spazmami a fáze IIIklinických štúdií na liečenie Rettovho syndrómu(http//www.clinicaltrials.gov). Dextrometorfan sa študuje s ďalšími liečivami vo fáze II klinických pokusovcharakterizujúcich mechanizmy spracovania bolesti u subjektov so syndrómom dráždivého čreva (http//www.clinicaltrials.gov/). Dextrometorfan je tiež vo fáze I klinických pokusov na liečenie hyperalgezie u subjektov na metadone0005 Navyše, kombinácia dextrometorfan-hydrobromidu a chinidín-sulfátu je súčasne vo fáze III klinických pokusov na liečenie diabetickej neuropatickej bolesti.(http//www.clinicaltrials.gov). Táto kombinácia liečiv je tiež vo fáze III klinických pokusov na liečenie vôľou neovládateľnej poruchy vyjadrovania emócií (IEED), tiež známej ako pseudobulbárny afekt, a to pri subjektoch trpiacich Alzheimerovou chorobou, mŕtvicou, Parkinsonovou chorobou a traumatickým poranením mozgu (http//www.clinicaltrials.gov).0006 Dextrometorfan sa metabolizuje V pečení. Degradácia začína O- a Ařdemetyláciou počas vzniku primárnych metabolitov dextrorfanu a 3-metoxymorfinanu, pričom obidva sa ďalej N- a CF demetylujú v uvedenom poradí na 3-hydroxymorfinan. O týchto troch metabolitoch sa predpokladá, že sú terapeuticky aktívne.Hlavným metabolickým katalyzátorom je enzým cytochróm P 450 2 D 6(CPYZD 6), ktorý je zodpovedný za O~demetylačné reakcie dextrometorfanu a 3-metoxymorfinanu. Nědemetylácia dextrometorfanu a dextrorfanu je katalyzovaná enzýmamiz pribuznej rodiny CPY 3 A. Konjugáty dextrorfanu a 3-hydroxymorfinanu možno detegovať V ľudskej plazme a moči v priebehu hodín po užití liečiva.0007 Zneužitie dextrometorfanu je spájané s jeho aktívnym metabolitom dextrorfanom. Účinky podobné PCP, pripisované dextrometorfanu sú spoľahlivejšie produkované dextrorfanom, a tak potenciál na zneužitie u ľudí môže byť pripisovaný metabolizmu dextrometorfanu na dextrorfan. (Miller S.C. et al.,Addict Biol. 2005, lO(4), 325 až 327, Nicholson K.L. et al.,Psychopharmacology (Berl.) l. september 1999, 146(1), 49 až 59,Fender E.S. et al., Pediatr. Emerg. Care 1991, 7, 163 až 167). Jedna Štúdia psychotrópnych efektov dextrometorfanu zistila, že ľudia s dobrým metabolizmom (EMs) mali väčší potenciál na zneužitie V porovnaní s ľudmi so zlým metabolizmom (PMs), čím sa získal dôkaz, že dextrorfan prispieva k potenciálu zneužitia dextrometorfanu (Zawertailo L.A. et al., J. Clin.0008 Významná časť populácie má funkčný deficit enzýmu CYPZD 6. A tak, pretože hlavná metabolická cesta pre dextrometorfan vyžaduje CYPZD 6, znížená aktivita vedie k dlhšiemu trvaniu účinku a väčším účinkom lieku u subjektov s deficientným CYP 2 D 6.Navyše, na vnútornú funkčnú deficienciu sú určité medikácie, akoantidepresíva, potentné inhibítory enzýmu CYP 2 D 6. S jeho pomalším metabolizmom u niektorých pacientov môže dextrometorfan, a to zvlášť v kombinácii s inou0009 Dlhšie, ako odporučené zotrvanie liečiva V tele môže poskytnúť predĺžené prínosné efekty, ale môže tiež vyvolať alebo predĺžiť nežiaduce vedľajšie účinky. Nežiaduce vedľajšie účinky v odporučených dávkach terapie dextrometorfanom zahŕňajú nauzeu,stratu chuti, hnačku, ospalosť, závrat a impotenciu.0010 Preto je žiaduce poskytnúť zlúčeninu, ktorá má prínosne účinky dextrometorfanu a môže mať tiež ine prínosy, napr. znížené nepriaznivé vedľajšie účinky so zníženou závislosťou na metabolizme, aby sa dalej predĺžil jej farmakologicky efektívny život, prehĺbila kompliancia so subjektom a potenciálne sa znížila farmakokinetická variabilita a/alebo znížil sa jej potenciál pre nebezpečné interakcie liečivo-liečivo alebo znížila pravdepodobnosť zneužitia dextrometorfanu na tvorbu0011 Obrázok 1 znázorňuje časovú stálosť rôznych zlúčenín tohto opisu V mikrozómoch pečene opice Cynomolgus.0012 Obrázok 2 znázorňuje časovú stálosť rôznych zlúčenín tohto opisu v ľudských pečeňových mikrozómoch.0013 Obrázok 3 znázorňuje časovú stálosť rôznych zlúčenín tohto opisu v superzómoch 2 D 6 (RTM).0014 Obrázok 4 znázorňuje plazmatické hladiny zlúčeniny 101,dextrometorfanu, rovnako ako deuterovaných dextrorfanových izotopológov a dextrorfanu, a to V opiciach v neprítomnosti0015 Obrázok 5 znázorňuje plazmatické hladiny zlúčeniny 101,dextrometorfanu, rovnako ako deuterovaných dextrorfanových izotopológov a dextrorfanu, a to V opiciach súbežne dávkovaných s chinidínom.0016 Obrázok 6 znázorňuje hladiny zlúčeniny 101,dextrometorfanu v moči, rovnako ako deuterovaných dextrorfanových izotopológov a dextrorfanu, a to ako funkciukoncentrácie chinidínu V opiciach. Podrobný opis vynálezu Definície0017 Termíny uľahčiť a liečiť sa používajú zameniteľne a zahŕňajú terapeutické a/alebo profylaktické pôsobenie. Obidva termíny znamenajú zníženie, potlačenie, zoslabenie, zmenšenie,zastavenie alebo stabilizovanie rozvoja alebo progresu choroby(napr. tu opísané choroby alebo poruchy).0018 Choroba znamená akýkoľvek stav alebo poruchu, ktorá poškodzuje alebo interferuje s normálnou funkciou bunky, tkaniva alebo orgánu.0019 Je zrejmé, že V syntetizovaných zlúčeninách bude V závislosti na pôvode V syntéze použitých chemických materiálov určitá variácia V prírodnom zastúpení izotopov. Preto príprava dextrometorfanu bude nevyhnutne obsahovať malé množstvo deuterovaných a/alebo HC obsahujúcich izotopológov. Koncentrácia zastúpenia stabilných izotopov Vodíka a uhlíka, a to bez kontradikcie s týmto Variantom je malá a nepodstatná V porovnaní so stupňom stabilnej izotopickej substitúcie zlúčenin tohto opisu. Pozri napríklad Wada E. et al., Seikagaku 1994, 66, 15,Ganes L.Z. et al., Comp. Biochem. Physiol. A Mol Integr. Physiol. 1998, 119, 725. Keď sa V zlúčenine tohto opisu označí určitá poloha za polohu, ktorá nesie deutériový atóm, je zrejmé,že zastúpenie deutéria V tejto polohe je podstatne väčšie, ako je prirodzené zastúpenie deuteria, ktoré je 0,015 . Polohaoznačená tym, že je V nej deutérium, má typicky minimálny faktor

MPK / Značky

MPK: C07D 471/08, A61K 31/439, A61P 11/14, C07B 59/00

Značky: morfínanové, zlúčeniny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/66-e17228-morfinanove-zluceniny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Morfinanové zlúčeniny</a>

Podobne patenty